• -Composition
• -Principe actif: Vortioxétine (sous forme de bromhydrate dans les comprimés pelliculés et de DL-lactate dans les gouttes buvables, solution).
• -Excipients:
• -Comprimés pelliculés:
• -Noyau du comprimé: mannitol (E421), cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, glycolate d'amidon sodique (type A), stéarate de magnésium.
• -Pelliculage du comprimé: hypromellose, macrogol 400, colorant: dioxyde de titane (E171); oxyde de fer rouge (E172) (dans les comprimés à 5 mg, 15 mg et 20 mg), oxyde de fer jaune (E172) (dans les comprimés à 10 mg et 15 mg).
• -Gouttes buvables, solution:
• -Hydroxypropylbétadex, éthanol (96%), eau purifiée.
• -Les gouttes contiennent 10.1% vol. d'alcool.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimé pelliculé:
• -Comprimés pelliculés à 5 mg de vortioxétine (sous forme de bromhydrate).
• -Comprimés pelliculés à 10 mg de vortioxétine (sous forme de bromhydrate).
• -Comprimés pelliculés à 15 mg de vortioxétine (sous forme de bromhydrate).
• -Comprimés pelliculés à 20 mg de vortioxétine (sous forme de bromhydrate).
• -Aspect des comprimés pelliculés:
• -5 mg: comprimé pelliculé rose, en forme d'amande mesurant 5× 8.4 mm, gravé «TL» sur une face et «5» sur l'autre face.
• -10 mg: comprimé pelliculé jaune, en forme d'amande mesurant 5× 8.4 mm, gravé «TL» sur une face et «10» sur l'autre face.
• -15 mg: comprimé pelliculé orange, en forme d'amande mesurant 5× 8.4 mm, gravé «TL» sur une face et «15» sur l'autre face.
• -20 mg: comprimé pelliculé rouge, en forme d'amande mesurant 5× 8.4 mm, gravé «TL» sur une face et «20» sur l'autre face.
• -Gouttes buvables, solution (20 mg/ml):
• -1 ml de solution contient 20 mg de vortioxétine (sous forme de DL-lactate) et correspond à 20 gouttes.
• -Chaque goutte contient 1 mg de vortioxétine.
• -Aspect des gouttes buvables:
• -Solution limpide, presque incolore à jaunâtre.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Brintellix est indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs chez l'adulte («épisodes dépressifs majeurs»), ainsi que pour le traitement d'entretien ultérieur chez les patients dont les symptômes dépressifs ont bien répondu à Brintellix dans la phase aiguë du traitement.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Posologie
• -La posologie initiale et recommandée des comprimés pelliculés et gouttes buvables de Brintellix chez les adultes âgés de moins de 65 ans est de 10 mg une fois par jour, au cours ou en dehors des repas.
• -En fonction de la réponse individuelle du patient, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg de vortioxétine une fois par jour ou diminuée jusqu'à un minimum de 5 mg de vortioxétine une fois par jour.
• -Après la disparition des symptômes dépressifs, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins 6 mois afin de consolider l'effet antidépresseur.
• -Gouttes buvables:
• -5 mg correspondent à 5 gouttes
• -10 mg correspondent à 10 gouttes
• -15 mg correspondent à 15 gouttes
• -20 mg correspondent à 20 gouttes
• -Arrêt du traitement
• -Il est possible d'arrêter brutalement la prise de Brintellix, sans réduire progressivement la dose (voir «Propriétés/Effets»).
• -Groupes de patients particuliers
• -Patients âgés
• -La posologie minimale efficace de 5 mg une fois par jour doit être choisie comme posologie initiale chez les patients âgés de ≥65 ans. La prudence est recommandée lors de posologies supérieures à 10 mg de vortioxétine par jour chez des patients âgés de ≥65 ans, car les données disponibles sont limitées (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique»).
• -Inhibiteurs du cytochrome P450
• -Selon la réponse individuelle du patient, l'administration d'une dose plus faible de vortioxétine peut être envisagée si un puissant inhibiteur du CYP2D6 (p.ex. bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine) est associé au traitement par Brintellix (voir «Interactions»).
• -Inducteurs du cytochrome P450
• -Selon la réponse individuelle du patient, une adaptation de la dose de vortioxétine peut être envisagée si un inducteur du cytochrome P450 à large spectre (p.ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) est associé au traitement par Brintellix (voir «Interactions»).
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de Brintellix chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Mode d'administration
• -Brintellix doit être administré par voie orale.
• -Les comprimés pelliculés et les gouttes buvables peuvent être pris avec ou sans aliments.
• -Les gouttes peuvent être mélangées avec de l'eau, du jus ou d'autres boissons non alcoolisées.
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».
• -Association avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs ou des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A (voir «Interactions»).
• -Mises en garde et précautions
• -Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
• -Brintellix n'est pas recommandé pour le traitement de la dépression chez les patients de moins de 18 ans, car la sécurité et l'efficacité de la vortioxétine n'ont pas été établies dans ce groupe d'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des études cliniques menées avec d'autres antidépresseurs chez des enfants et adolescents ont montré un comportement suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) ainsi qu'un comportement hostile (en particulier un comportement agressif et d'opposition, ainsi que des accès de colère) plus fréquent que sous placebo.
• -Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique
• -La dépression est associée à une augmentation du risque d'idées suicidaires, de comportement autodestructeur et de suicide (évènements de type suicidaire). Cette augmentation du risque persiste jusqu'à l'apparition d'une atténuation significative des symptômes. Comme l'amélioration peut ne pas apparaître au cours des toutes premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être surveillés étroitement jusqu'à ce qu'une telle amélioration apparaisse. L'expérience clinique disponible jusqu'ici montre que le risque suicidaire peut augmenter lors des phases initiales de l'amélioration. Une tendance à la réduction du risque a été constatée lors de l'utilisation d'antidépresseurs chez les patients de 65 ans et plus.
• -Les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant le traitement présentent un risque notoirement accru de survenue d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide. Ils doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport aux patients sous placebo.
• -Le traitement doit s'accompagner d'une surveillance étroite des patients, surtout de ceux à haut risque suicidaire, en particulier au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et les personnes qui s'occupent d'eux) doivent être avertis de la nécessité de surveiller la survenue de toute aggravation clinique, l'apparition d'un comportement suicidaire ou d'idées suicidaires ou tout changement inhabituel du comportement. Ils devront solliciter immédiatement un avis médical en cas de survenue de tels symptômes.
• -Convulsions
• -La survenue de convulsions est un risque potentiel associé aux antidépresseurs. Par conséquent, Brintellix doit être introduit prudemment chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou les patients présentant une épilepsie instable (voir «Interactions»). Le traitement doit être interrompu en cas d'apparition pour la première fois de crises convulsives ou d'augmentation de la fréquence des crises convulsives chez un patient.
• -Syndrome sérotoninergique ou syndrome malin des neuroleptiques
• -Le traitement par Brintellix peut provoquer un syndrome sérotoninergique (SS) ou un syndrome malin des neuroleptiques (SMN), qui sont des troubles pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Le risque de SS ou de SMN est augmenté lors de l'utilisation concomitante d'autres substances sérotoninergiques (dont les triptans), de substances qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (dont les inhibiteurs de la MAO), d'antipsychotiques et d'autres antagonistes de la dopamine. L'apparition de signes ou de symptômes de SS ou des SMN chez les patients doit être surveillée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -Les symptômes d'un syndrome sérotoninergique sont des modifications de l'état mental (p.ex. agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (p.ex. tachycardie, instabilités de la pression artérielle, hyperthermie), des troubles neuromusculaires (p.ex. hyperréflexie, troubles de la coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée). Si ces symptômes surviennent, le traitement par Brintellix doit être arrêté immédiatement et un traitement symptomatique doit être instauré.
• -Manie/hypomanie
• -Brintellix doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'épisodes maniaques/d'hypomanie et doit être arrêté en cas d'accès maniaque.
• -Hémorragie
• -De rares cas d'anomalies hémorragiques, comme des ecchymoses, un purpura, et d'autres troubles hémorragiques, comme des hémorragies gastro-intestinales ou gynécologiques, ont été rapportés avec les antidépresseurs possédant un effet sérotoninergique (ISRS, IRSN). La prudence est recommandée chez les patients traités par des anticoagulants et/ou des médicaments connus pour altérer la fonction plaquettaire (p.ex. les antipsychotiques atypiques et les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou l'acide acétylsalicylique (AAS)) (voir «Interactions») et chez les patients présentant une tendance ou des troubles hémorragiques connus.
• -Hyponatrémie
• -De rares cas d'hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), ont été rapportés lors de l'utilisation d'antidépresseurs possédant un effet sérotoninergique (ISRS, IRSN). La prudence est de mise chez les patients présentant un risque accru, tels que les patients âgés, les patients présentant une cirrhose hépatique ou les patients prenant simultanément des médicaments provoquant une hyponatrémie.
• -L'arrêt de Brintellix doit être envisagé chez les patients présentant une hyponatrémie symptomatique et une prise en charge médicale adaptée doit être assurée.
• -Patients âgés
• -Les données sur l'utilisation de Brintellix chez les patients âgés souffrant d'épisodes dépressifs majeurs sont limitées. La prudence est donc recommandée chez les patients âgés de ≥65 ans lors de posologies supérieures à 10 mg de vortioxétine une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients souffrant de maladies rénales
• -Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont limitées, la prudence est donc recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients souffrant de maladies hépatiques
• -La vortioxétine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la prudence est donc recommandée lors du traitement de ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
• -Interactions
• -La vortioxétine est largement métabolisée dans le foie, principalement par oxydation puis conjugaison à l'acide glucuronique. In vitro, les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 et CYP2B6 participent au métabolisme de la vortioxétine (voir «Pharmacocinétique»).
• -Influence potentielle d'autres médicaments sur la vortioxétine
• -Inhibiteurs non sélectifs irréversibles de la MAO
• -En raison du risque de syndrome sérotoninergique, toute association de la vortioxétine avec des inhibiteurs non sélectifs irréversibles de la MAO est contre-indiquée. Le traitement par la vortioxétine doit être instauré au plus tôt 14 jours après l'arrêt d'un inhibiteur non sélectif irréversible de la MAO. Inversement, la vortioxétine doit être arrêtée au moins 14 jours avant le début d'un traitement par un inhibiteur non sélectif irréversible de la MAO (voir «Contre-indications»).
• -Inhibiteurs sélectifs réversibles de la MAO-A (moclobémide)
• -L'association de la vortioxétine avec un inhibiteur réversible et sélectif de la MAO-A, comme le moclobémide, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Si l'association s'avère nécessaire, le médicament ajouté doit être administré à la dose minimale et sous étroite surveillance clinique du patient pour détecter la survenue d'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Inhibiteurs non sélectifs réversibles de la MAO (linézolide)
• -L'association de la vortioxétine avec un faible inhibiteur réversible et non sélectif de la MAO, tel que l'antibiotique linézolide, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Si l'association s'avère nécessaire, le médicament ajouté doit être administré à la dose minimale et sous étroite surveillance du patient pour détecter la survenue d'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Inhibiteurs sélectifs irréversibles de la MAO-B (sélégiline, rasagiline)
• -Bien que le risque de syndrome sérotoninergique attendu avec les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B soit plus faible qu'avec les inhibiteurs de la MAO-A, la prudence est de mise en cas d'association de la vortioxétine avec des inhibiteurs irréversibles de la MAO-B, tels que la sélégiline ou la rasagiline. En cas d'association, le patient doit être étroitement surveillé pour détecter la survenue d'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Médicaments sérotoninergiques
• -L'utilisation simultanée de médicaments ayant un effet sérotoninergique (p.ex. tramadol, sumatriptan et autres triptans) peut conduire à un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Millepertuis
• -L'utilisation simultanée d'antidépresseurs à effet sérotoninergique et de phytomédicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation de l'incidence des effets indésirables, y inclus un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Médicaments abaissant le seuil épileptogène
• -Les antidépresseurs à effet sérotoninergique peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence est recommandée lors de l'association à d'autres médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs (tricycliques, ISRS, IRSN), neuroleptiques (phénothiazines, thioxanthènes et butyrophénones), méfloquine, bupropion, tramadol) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Electroconvulsivothérapie (ECT)
• -En l'absence d'expérience clinique sur l'administration de vortioxétine simultanément à une ECT, la prudence est recommandée.
• -Inhibiteurs du cytochrome P450
• -Lorsque la vortioxétine 10 mg/jour a été administrée avec le bupropion 150 mg deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP2D6) pendant 14 jours chez des sujets sains, l'exposition à la vortioxétine mesurée par l'aire sous la courbe (ASC) a été multipliée par 2.3. L'administration combinée a entraîné une survenue plus fréquente d'effets indésirables lorsque le bupropion était ajouté à la vortioxétine comparativement à la situation où la vortioxétine était ajoutée au bupropion. Selon la réponse individuelle du patient, une réduction de la dose de vortioxétine peut être envisagée en cas d'association d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 (p.ex. bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine) à la vortioxétine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lorsque la vortioxétine a été coadministrée après 6 jours de traitement par kétoconazole 400 mg/jour (un inhibiteur du CYP3A4/5 et de la glycoprotéine-P) ou après 6 jours de traitement par fluconazole 200 mg/jour (un inhibiteur des CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5) chez des sujets sains, l'ASC de la vortioxétine a été augmentée d'un facteur 1.3 et 1.5 respectivement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -Une dose unique de 40 mg d'oméprazole (un inhibiteur du CYP2C19) n'a pas entraîné d'effet inhibiteur sur la pharmacocinétique à doses multiples de la vortioxétine chez des sujets sains.
• -L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télitromycine, le nefazodone, le conivaptan et de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH) et du CYP2C9 (comme le fluconazole et l'amiodarone) chez les métaboliseurs lents de CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études spécifiques, mais on s'attend chez ces patients à une exposition plus élevée à la vortioxétine (voir «Pharmacocinétique»).
• -Inducteurs du cytochrome P450
• -Lorsqu'une dose unique de 20 mg de vortioxétine a été coadministrée après 10 jours de rifampicine 600 mg/jour (un inducteur à large spectre des isoenzymes CYP) chez des sujets sains, une baisse de 72% de l'ASC de la vortioxétine a été observée. Selon la réponse individuelle du patient, une adaptation de la dose de vortioxétine peut être envisagée si un inducteur du cytochrome P450 à large spectre (p.ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) est ajouté au traitement par la vortioxétine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Alcool
• -Après coadministration d'une dose unique de vortioxétine de 20 mg et 40 mg avec une dose unique d'éthanol (0.6 g/kg) chez des sujets sains, aucun effet sur la pharmacocinétique de la vortioxétine ou de l'éthanol et aucune altération significative des fonctions cognitives par rapport au placebo n'ont été observés.
• -Acide acétylsalicylique
• -Des doses multiples d'acide acétylsalicylique 150 mg/jour n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique lors de doses multiples de vortioxétine chez des sujets sains.
• -Effets potentiels de la vortioxétine sur d'autres substances
• -Médicaments anticoagulants et antiplaquettaires
• -Après administration concomitante de doses multiples de vortioxétine et de doses stables de warfarine chez des sujets sains, aucun effet significatif n'a été observé par rapport au placebo sur le temps de coagulation (INR) et les taux de prothrombine ou de R-/S-warfarine plasmatique.
• -Lors de l'administration concomitante d'acide acétylsalicylique 150 mg/jour après des doses multiples de vortioxétine chez des sujets sains, aucun effet inhibiteur significatif par rapport au placebo n'a été observé sur l'agrégation plaquettaire ou la pharmacocinétique de l'acide acétylsalicylique ou de l'acide salicylique. Toutefois, comme avec d'autres médicaments sérotoninergiques, la prudence est recommandée lorsque la vortioxétine est associée à des médicaments anticoagulants oraux ou antiplaquettaires, en raison d'une augmentation potentielle du risque hémorragique imputable à une interaction pharmacodynamique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Interactions pharmacocinétiques potentielles
• -Substrats du cytochrome P450
• -In vitro, la vortioxétine n'a pas montré de potentiel notable d'inhibition ou d'induction des isoenzymes du cytochrome P450 (voir «Pharmacocinétique»).
• -Après des doses multiples de vortioxétine chez des sujets sains, aucun effet inhibiteur n'a été observé sur les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C19 (oméprazole, diazépam), CYP3A4/5 (éthinylestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamide, S-warfarine), CYP1A2 (caféine) ou CYP2D6 (dextrométhorphane).
• -Des interactions pharmacodynamiques n'ont pas été observées. Aucune altération significative des fonctions cognitives n'a été observée avec la vortioxétine par rapport au placebo, après l'administration simultanée avec une dose unique de 10 mg de diazépam.
• -Aucun effet significatif n'a été observé par rapport au placebo sur les concentrations d'hormones sexuelles après l'administration simultanée de vortioxétine et d'un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel).
• -Lithium, tryptophane
• -Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé lors d'une exposition au lithium à l'état d'équilibre après administration simultanée de doses multiples de vortioxétine chez des sujets sains. Toutefois, une potentialisation des effets a été rapportée lorsque des antidépresseurs à effet sérotoninergique ont été coadministrés avec le lithium ou le tryptophane; la prudence est donc de mise en cas d'utilisation simultanée de vortioxétine et de ces médicaments.
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse
• -Les données relatives à l'utilisation de la vortioxétine chez la femme enceinte sont limitées. La vortioxétine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
• -Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après la prise par la mère de médicaments sérotoninergiques en fin de grossesse: détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, fluctuations de la température corporelle, troubles alimentaires, vomissements, hypoglycémie, tonus musculaire anormal, hyperréflexie, tremblements, hyperexcitabilité, irritabilité, léthargie, pleurs persistants, somnolence et troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent être des symptômes de sevrage ou des signes d'activité sérotoninergique excessive. Ces complications surviennent dans la majorité des cas dès la naissance ou très rapidement après (<24 heures).
• -Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) persistante du nouveau-né.
• -Bien que le rapport entre l'HTAP persistante du nouveau-né et le traitement par la vortioxétine n'ait pas été étudié, ce risque potentiel ne peut pas être exclu en raison du mécanisme d'action apparenté (augmentation des concentrations de sérotonine).
• -Les expérimentations animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Allaitement
• -Les données obtenues chez l'animal montrent que la vortioxétine/des métabolites de la vortioxétine sont excrétés dans le lait maternel. On suppose que la vortioxétine est excrété dans le lait maternel humain.
• -Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu.
• -La décision doit être prise d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter/de ne pas commencer le traitement par la vortioxétine, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement par la vortioxétine pour la mère.
• -Fertilité
• -Les études de fertilité conduites chez des rats mâles et femelles n'ont pas montré d'effet de la vortioxétine sur la fertilité, la qualité du sperme ou la capacité d'accouplement (voir «Données précliniques»). Des cas rapportés chez l'homme avec des médicaments issus de la classe pharmacologique apparentée des ISRS ont montré un effet sur la qualité du sperme qui est réversible. Aucun effet sur la fertilité humaine n'a été observé à ce jour.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Une batterie de tests neuropsychologiques n'a montré aucune altération significative par rapport au placebo de l'aptitude à la conduite, des fonctions cognitives ou d'autres capacités psychomotrices lors d'une prise unique ou répétée de 10 mg de vortioxétine par jour chez des sujets sains. La prudence est cependant recommandée lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines dangereuses, en particulier lors du démarrage d'un traitement ou lors d'un changement de dose.
• -Effets indésirables
• -Résumé du profil de sécurité
• -Les effets indésirables les plus fréquents étaient des nausées. Les effets indésirables étaient généralement d'intensité légère ou modérée et sont survenus au cours des deux premières semaines de traitement. Les réactions étaient le plus souvent transitoires et n'ont généralement pas nécessité d'arrêt de traitement. Les réactions gastro-intestinales, telles que les nausées, sont survenues plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes.
• -Description d'une sélection d'effets indésirables
• -Patients âgés
• -Pour des posologies supérieures ou égales à 10 mg de vortioxétine une fois par jour, le taux de sorties d'essais était supérieur chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• -Pour des posologies de 20 mg de vortioxétine une fois par jour, l'incidence des nausées et des constipations était plus élevée chez les patients âgés de 65 ans et plus (42% et 15% respectivement) que chez les patients âgés de moins de 65 ans (27% et 4% respectivement) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dysfonction sexuelle
• -Dans les études cliniques, la dysfonction sexuelle a été évaluée avec l'échelle Arizona Sexual Experience Scale (ASEX). Des doses de 5 à 15 mg n'ont pas montré de différence par rapport au placebo. Cependant, la dose de 20 mg de vortioxétine a été associée à une augmentation des dysfonctions sexuelles émergeant au cours du traitement (treatment emergent sexual dysfunction: TESD) (voir «Propriétés/Effets»).
• -Effet de classe
• -Des études épidémiologiques, principalement conduites chez les patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant un médicament des classes pharmacologiques d'antidépresseurs apparentées (ISRS ou tricycliques). Le mécanisme expliquant ce risque n'est pas connu, et on ne sait pas si la vortioxétine est concernée par ce risque.
• -Récapitulatif des effets indésirables
• -Les effets indésirables sont répertoriés ci-après par classes d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Affections psychiatriques:
• -Fréquents: rêves anormaux
• -Affections du système nerveux:
• -Fréquents: vertiges
• -Fréquence indéterminée: syndrome sérotoninergique
• -Affections vasculaires:
• -Occasionnels: bouffées de chaleur
• -Affections gastro-intestinales:
• -Très fréquents: nausées (23%)
• -Fréquents: diarrhée, constipation, vomissements
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• -Fréquents: prurit, y compris prurit généralisé
• -Occasionnels: sueurs nocturnes
• -Surdosage
• -Les expériences concernant les surdosages de vortioxétine sont limitées.
• -La prise de vortioxétine dans l'intervalle posologique de 40 à 75 mg a renforcé les effets indésirables suivants: nausées, vertiges positionnels, diarrhée, troubles abdominaux, prurit généralisé, somnolence et bouffées de chaleur.
• -Les mesures indiquées en cas de surdosage doivent comprendre un traitement des symptômes cliniques et une surveillance appropriée. Un suivi médical dans une structure spécialisée est recommandé.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: N06AX26
• -Groupe pharmacothérapeutique: autres antidépresseurs
• -Mécanisme d'action
• -Le mécanisme d'action de la vortioxétine est lié à sa modulation directe de l'activité des récepteurs sérotoninergiques et à l'inhibition du transporteur de la sérotonine (5-HT). Des données non cliniques montrent que la vortioxétine agit en tant qu'antagoniste des récepteurs 5-HT3, 5-HT7 et 5-HT1D, qu'agoniste partiel des récepteurs 5-HT1B, qu'agoniste des récepteurs 5-HT1A et qu'inhibiteur du transporteur de la 5-HT conduisant à une modulation de la neurotransmission dans plusieurs systèmes, y compris les systèmes de la sérotonine, la norépinéphrine, la dopamine, l'histamine, l'acétylcholine, du GABA et du glutamate. Cette activité multimodale est considérée comme responsable des effets antidépresseurs et anxiolytiques ainsi que de l'amélioration de la fonction cognitive, de l'apprentissage et de la mémoire, observés avec la vortioxétine dans les études chez l'animal. Néanmoins, la contribution précise des différentes cibles au profil pharmacodynamique observé est encore mal connue et la prudence est de rigueur lors de l'extrapolation de données animales directement chez l'homme.
• -Chez l'homme, deux études de tomographie par émission de positrons (TEP) ont été conduites pour quantifier, au moyen de ligands du transporteur de la 5-HT (11C-MADAM ou 11C-DASB), l'occupation du transporteur de la 5-HT dans le cerveau à différentes posologies. L'occupation moyenne du transporteur de la 5-HT était d'environ 50% à 5 mg/jour, 65% à 10 mg/jour et atteignait plus de 80% à 20 mg/jour dans les régions cérébrales d'intérêt. La vortioxétine a montré des effets cliniquement antidépresseurs dès une occupation de 50% du transporteur de la 5-HT.
• -Efficacité et sécurité cliniques
• -L'efficacité et la sécurité de la vortioxétine ont été étudiées dans le cadre d'un programme clinique ayant porté sur plus de 10 900 patients, parmi lesquels plus de 6700 ont été traités par la vortioxétine pour des dépressions (trouble dépressif majeur (TDM)). Quatorze études à dose fixe de 6 ou 8 semaines, menées en double aveugle et contrôlées versus placebo, ont été conduites pour évaluer l'efficacité à court terme de la vortioxétine dans le TDM chez l'adulte ainsi que chez le patient âgé. Dix de ces 14 études ont démontré l'efficacité de la vortioxétine avec au moins 2 points de différence sur les échelles MADRS (Montgomery Ã…sberg Depression Rating Scale) ou HAM-D24 (Hamilton Depression Rating Scale 24 items). La pertinence clinique a été confirmée par les proportions de patients répondeurs et présentant une rémission (proportion de «Responders» et «Remitters»), ainsi que par l'amélioration du score CGI-I (Clinical Global Impression – Global Improvement).
• -L'efficacité de la vortioxétine a augmenté avec la dose. En outre, dans l'intervalle posologique de 5 à 20 mg/jour, la vortioxétine a montré une efficacité sur le large éventail de symptômes dépressifs (mesurée par l'amélioration de tous les scores des items de l'échelle MADRS).
• -Traitement d'entretien
• -Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une étude de prévention des rechutes. Les patients ayant atteint une rémission après une période de traitement de 12 semaines en ouvert par la vortioxétine ont été randomisés pour recevoir la vortioxétine à la dose de 5 ou 10 mg/jour ou un placebo, et l'apparition de rechutes a été surveillée durant une période en double aveugle d'au moins 24 semaines (24 à 64 semaines). La vortioxétine a été supérieure (p = 0.004) au placebo sur le critère principal, le délai de rechute de dépression (TDM). Avec un risque relatif de 2.0, le risque de rechute était deux fois plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe vortioxétine.
• -Personnes âgées
• -Dans l'étude de 8 semaines, à dose fixe, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des patients dépressifs âgés (âgés de ≥65 ans, n = 452, dont 156 patients sous vortioxétine), la vortioxétine 5 mg/jour a été supérieure au placebo, sur l'amélioration des scores totaux MADRS et HAM-D24. Il a été observé une différence de 4.7 points du score total MADRS avec la vortioxétine versus placebo à la semaine 8 (analyse MMRM).
• -Patients souffrant d'une dépression sévère ou d'une dépression avec des symptômes d'anxiété marqués
• -L'efficacité antidépressive a également été démontrée chez des patients souffrant d'une dépression sévère (score total MADRS à l'inclusion ≥30) et chez des patients dépressifs présentant des symptômes d'anxiété marqués (score total HAM-A à l'inclusion ≥20) dans les études à court terme chez l'adulte (la différence moyenne du score total MADRS à la semaine 6/8 versus placebo était de 2.8 à 7.3 points et de 3.6 à 7.3 points, respectivement (analyse MMRM)). Dans l'étude menée dans la population âgée, la vortioxétine a également été efficace chez ces patients. Le maintien de l'efficacité antidépressive a aussi été démontré chez cette population de patients dans l'étude à long terme de prévention des rechutes.
• -Patients présentant une réponse insuffisante au traitement par ISRS/IRSN
• -Dans une étude comparative de 12 semaines, à doses variables, en double aveugle, menée chez des patients présentant une dépression modérée à sévère qui n'avaient pas suffisamment répondu à un traitement par ISRS/IRSN pour l'épisode actuel et avaient donc changé de traitement antidépresseur, la vortioxétine à la dose de 10-20 mg/jour a été statistiquement significativement supérieure à l'agomélatine à la dose de 25-50 mg/jour, sur l'amélioration du score total MADRS (la différence moyenne entre la vortioxétine versus l'agomélatine à la semaine 8 (le critère principal) était de -2.2 (95% CI: -3.5 à -0.8, p = 0.0018, MMRM). La pertinence clinique a été confirmée par le taux de rémission (40.5% avec la vortioxétine versus 29.5% avec l'agomélatine; p 0.01) ainsi qu'une amélioration des scores CGI-I (-0.3, 95% CI: -0.4 à -0.1, p <0.01) et SDS (Sheehan Disability Scale) (-2.2, 95% CI: -3.6 à -0.8, p <0.01).
• -Effets de la vortioxétine sur les scores du «Digit Symbol Substitution Test» (DSST), du «University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment» (UPSA) (mesures objectives), ainsi que du «Perceived Deficits Questionnaire» (PDQ) et du «Cognitive and Physical Functioning Questionnaire» (CPFQ) (mesures subjectives)
• -L'efficacité de la vortioxétine (5-20 mg/jour) chez les patients souffrant de dépression (trouble dépressif majeur (TDM)) a été étudiée dans 2 études de courte durée, contrôlées versus placebo chez l'adulte, et dans 1 étude de courte durée, contrôlée versus placebo chez le patient âgé, dans lesquelles une mesure effective des performances cognitives (notamment des fonctions exécutives, de l'attention, et de la vitesse de traitement) a été entreprise au moyen du «Digit Symbol Substitution Test» (DSST). La vortioxétine était significativement supérieure au placebo sur le DSST, avec une différence allant de 1.75 (p = 0.019) à 4.01 (p <0.0001) dans les 2 études chez l'adulte et une différence de 2.79 (p = 0.023) dans l'étude chez le patient âgé. Dans la méta-analyse (ANCOVA, LOCF) de ces 3 études étudiant la variation moyenne du nombre de symboles corrects pour le DSST par rapport à l'évaluation initiale, la taille d'effet standardisée de la différence entre vortioxétine et placebo était de 0.35 (p <0.05). En ajustant l'analyse sur la variation des scores MADRS, dans la méta-analyse des mêmes études, le score total a montré une différence entre la vortioxétine et le placebo (p <0.05) avec une taille d'effet standardisée de 0.24. Dans les 3 études, la vortioxétine a présenté surtout un effet direct, après prise en compte de l'effet sur les symptômes de la dépression.
• -Dans l'étude qui a analysé l'effet de la vortioxétine sur la capacité fonctionnelle dans les activités de la vie quotidienne à l'aide du test «University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment» (UPSA), la vortioxétine différait du placebo (8.0 points pour la vortioxétine et 5.1 points pour le placebo (p = 0.0003)). Dans cette étude, la vortioxétine était supérieure au placebo sur des mesures subjectives évaluées par le «Perceived Deficits Questionnaire». Les résultats étaient de -15.1 pour la vortioxétine et de -10.8 pour le placebo (p = 0.002, MMRM). Les résultats de la vortioxétine n'étaient pas différents du placebo pour les mesures subjectives évaluées à l'aide du «Cognitive and Physical Functioning Questionnaire». Les résultats étaient de -8.1 pour la vortioxétine et de -6.9 pour le placebo (p = 0.086, MMRM).
• -Tolérance et sécurité
• -La sécurité et la tolérance de la vortioxétine ont été établies dans des études à court et long terme avec des intervalles posologiques allant de 5 à 20 mg/jour. Pour de plus amples informations sur les effets indésirables, voir «Effets indésirables».
• -L'incidence de l'insomnie ou de la somnolence n'a pas été augmentée sous vortioxétine par rapport au placebo.
• -Dans les études cliniques contrôlées versus placebo à court et long terme, le risque de symptômes de sevrage après l'arrêt brutal du traitement par la vortioxétine a été systématiquement évalué. Aucune différence cliniquement pertinente par rapport au placebo n'a été observée en ce qui concerne l'incidence ou la nature des symptômes de sevrage, ni après des traitements à court terme (6 à 12 semaines) ni à long terme (24 à 64 semaines) par la vortioxétine.
• -Dans les études cliniques, la dysfonction sexuelle a été évaluée avec l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale). Les doses de 5 à 15 mg n'ont montré aucune différence par rapport au placebo. La dose de vortioxétine de 20 mg a par contre été associée à une augmentation des dysfonctions sexuelles liées au traitement (TESD).
• -Par rapport au placebo, la vortioxétine n'a pas eu d'effet sur le poids corporel, la fréquence cardiaque ou la pression artérielle dans les études cliniques à court et à long terme.
• -Aucune modification cliniquement significative des fonctions hépatiques ou rénales n'a été constatée dans les études cliniques.
• -La vortioxétine n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur les paramètres ECG, notamment les intervalles QT, QTc, PR et QRS, chez les patients dépressifs. Dans une étude dédiée au QTc chez des sujets sains ayant reçu des doses allant jusqu'à 40 mg par jour, il n'a pas été observé de potentiel d'allongement de l'intervalle QTc.
• -Enfants et adolescents
• -Aucune étude clinique n'a été conduite sur l'utilisation de Brintellix chez l'enfant et l'adolescent. La sécurité et l'efficacité de Brintellix chez les patients pédiatriques ne sont donc pas établies (voir «Posologie/Mode d'emploi»; Enfants et adolescents).
• -Pharmacocinétique
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Vortioxetin (als Hydrobromid in den Filmtabletten und als DL-Laktat in den Tropfen zum Einnehmen, Lösung).
• +Hilfsstoffe:
• +Filmtabletten:
• +Tablettenkern: Mannitol (E421), mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumstärkeglykolat (Typ A), Magnesiumstearat.
• +Tablettenüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Color: Titandioxid (E171); rotes Eisenoxid (E172) (in den 5 mg, 15 mg und 20 mg Tabletten), gelbes Eisenoxid (E172) (in den 10 mg und 15 mg Tabletten).
• +Tropfen zum Einnehmen, Lösung:
• +Hydroxypropyl-Betadex, Ethanol (96%), gereinigtes Wasser.
• +Die Tropfen enthalten 10.1% Vol. Alkohol.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtablette:
• +Filmtablette zu 5 mg Vortioxetin (als Hydrobromid).
• +Filmtablette zu 10 mg Vortioxetin (als Hydrobromid).
• +Filmtablette zu 15 mg Vortioxetin (als Hydrobromid).
• +Filmtablette zu 20 mg Vortioxetin (als Hydrobromid).
• +Aussehen der Filmtabletten:
• +5 mg: Pinkfarbene, mandelförmige Filmtabletten mit den Massen 5× 8.4 mm und der Prägung «TL» auf der einen und «5» auf der anderen Seite.
• +10 mg: Gelbe, mandelförmige Filmtabletten mit den Massen 5× 8.4 mm und der Prägung «TL» auf der einen und «10» auf der anderen Seite.
• +15 mg: Orangefarbene, mandelförmige Filmtabletten mit den Massen 5× 8.4 mm und der Prägung «TL» auf der einen und «15» auf der anderen Seite.
• +20 mg: Rote, mandelförmige Filmtabletten mit den Massen 5× 8.4 mm und der Prägung «TL» auf der einen und «20» auf der anderen Seite.
• +Tropfen zum Einnehmen, Lösung (20 mg/ml):
• +1 ml Lösung enthält 20 mg Vortioxetin (als DL-Laktat) und entspricht 20 Tropfen.
• +Jeder Tropfen enthält 1 mg Vortioxetin.
• +Aussehen der Tropfen zum Einnehmen:
• +Klare, fast farblose bis leicht gelbliche Lösung.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Brintellix ist indiziert zur Behandlung von depressiven Episoden bei Erwachsenen («Major Depressive Episodes») sowie zur anschliessenden Erhaltungstherapie bei den Patienten, deren depressive Symptomatik in der Akutbehandlung gut auf Brintellix angesprochen hat.
• +Dosierung/Anwendung
• +Dosierung
• +Die Anfangsdosis und empfohlene Dosierung von Brintellix Filmtabletten und Tropfen ist bei Erwachsenen unter 65 Jahren einmal täglich 10 mg, unabhängig von Mahlzeiten.
• +In Abhängigkeit des individuellen Ansprechens des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg Vortioxetin einmal täglich erhöht oder auf ein Minimum von 5 mg Vortioxetin einmal täglich gesenkt werden.
• +Nachdem sich die depressiven Symptome zurückgebildet haben, wird zur Konsolidierung der antidepressiven Wirkung eine Behandlung über mindestens 6 Monate empfohlen.
• +Tropfen zum Einnehmen:
• +5 mg entsprechen 5 Tropfen
• +10 mg entsprechen 10 Tropfen
• +15 mg entsprechen 15 Tropfen
• +20 mg entsprechen 20 Tropfen
• +Absetzen der Behandlung
• +Die Einnahme von Brintellix kann abrupt beendet werden. Es ist nicht erforderlich, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Spezielle Patientengruppen
• +Ältere Patienten
• +Als Anfangsdosierung bei Patienten ≥65 Jahren sollte die tiefste wirksame Dosierung von 5 mg einmal täglich gewählt werden. Vorsicht ist geboten bei Dosierungen höher als 10 mg Vortioxetin täglich bei Patienten ≥65 Jahren, da nur begrenzt Daten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Cytochrom P450-Hemmer
• +Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann eine niedrigere Dosis Vortioxetin in Betracht gezogen werden, falls zur Behandlung mit Brintellix ein starker CYP2D6-Hemmer (z.B. Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) dazu gegeben wird (siehe «Interaktionen»).
• +Cytochrom P450-Induktoren
• +Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann eine Dosisanpassung von Vortioxetin in Betracht gezogen werden, falls zur Behandlung mit Brintellix ein breiter Cytochrom P450-Induktor (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) dazu gegeben wird (siehe «Interaktionen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brintellix bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht belegt. Es liegen keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Art der Anwendung
• +Brintellix ist zum Einnehmen bestimmt.
• +Die Filmtabletten und Tropfen zum Einnehmen können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Die Tropfen können mit Wasser, Saft oder anderen nicht-alkoholischen Getränken gemischt werden.
• +Kontraindikationen
• +Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• +Gleichzeitige Anwendung mit nicht-selektiven Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder selektiven MAO-A Hemmern (siehe «Interaktionen»).
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• +Brintellix ist nicht empfohlen zur Behandlung einer Depression bei Patienten unter 18 Jahren, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Vortioxetin in dieser Altersgruppe nicht belegt wurde (siehe «Dosierung/Anwendung»). Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) sowie feindseliges Verhalten (vor allem aggressives und oppositionelles Verhalten sowie Wutanfälle) sind in klinischen Studien mit anderen Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen häufiger beobachtet worden als unter Placebo.
• +Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
• +Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einem signifikanten Abklingen der Symptome kommt. Da eine Besserung nicht unbedingt schon während der ersten oder weiteren Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko in den frühen Phasen der Besserung ansteigen kann. Es wurde eine tendenzielle Abnahme des Risikos beim Einsatz von Antidepressiva bei Patienten ab 65 Jahren festgestellt.
• +Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen bekanntlich erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
• +Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Ãœberwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit Suizidrisiko, einhergehen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Ãœberwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
• +Krampfanfälle
• +Krampfanfälle sind ein potenzielles Risiko von Antidepressiva. Daher soll bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit instabiler Epilepsie eine Behandlung mit Brintellix mit Vorsicht begonnen werden (siehe «Interaktionen»). Treten bei einem Patienten Krampfanfälle erstmals auf oder nimmt die Häufigkeit von Krampfanfällen zu, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +Serotoninsyndrom oder Malignes Neuroleptisches Syndrom
• +Unter Brintellix kann es zu einem Serotoninsyndrom (SS) oder einem Malignen Neuroleptischen Syndrom (MNS) kommen, potenziell lebensbedrohlichen Störungen. Das SS oder MNS Risiko ist erhöht, wenn gleichzeitig andere serotonerge Substanzen (inklusive Triptane), Substanzen, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (inklusive MAO-Hemmer), Antipsychotika und andere Dopamin Antagonisten angewendet werden. Es soll kontrolliert werden, ob Patienten Anzeichen oder Symptome eines SS oder eines MNS entwickeln (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Symptome eines Serotoninsyndroms sind Veränderungen des geistigen Zustands (z.B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), vegetative Instabilität (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z.B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Ãœbelkeit, Erbrechen, Durchfall). Bei Auftreten dieser Symptome sollte die Behandlung mit Brintellix unverzüglich beendet und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• +Manie/Hypomanie
• +Brintellix soll bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Manie/Hypomanie mit Vorsicht eingesetzt und bei Patienten, die in eine manische Phase kommen, abgesetzt werden.
• +Hämorrhagie
• +Unter Behandlung mit Antidepressiva mit serotonerger Wirkung (SSRIs, SNRIs) wurden in seltenen Fällen Blutungsanomalien wie Ekchymosen, Purpura und weitere hämorrhagische Ereignisse wie gastrointestinale oder gynäkologische Blutungen gemeldet. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Antikoagulantien und/oder Arzneimitteln mit bekannter Wirkung auf die Thrombozytenfunktion behandelt werden (z.B. atypische Antipsychotika und Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva (TCAs), nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs) oder Acetylsalicylsäure (ASS)) (siehe «Interaktionen»), sowie bei Patienten mit bekannter Neigung zu Blutungen oder Blutungsstörungen.
• +Hyponatriämie
• +Unter der Anwendung von Antidepressiva mit serotonerger Wirkung (SSRIs, SNRIs) wurde in seltenen Fällen über Hyponatriämie berichtet, die wahrscheinlich auf einer inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) beruht. Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit erhöhtem Risiko, wie älteren Patienten, Patienten mit Leberzirrhose oder Patienten, die gleichzeitig Hyponatriämie auslösende Arzneimittel einnehmen.
• +Bei Patienten mit symptomatischer Hyponatriämie sollte ein Absetzen von Brintellix in Erwägung gezogen sowie eine adäquate medizinische Versorgung sichergestellt werden.
• +Ältere Patienten
• +Die Daten zum Gebrauch von Brintellix bei älteren Patienten mit Major Depressive Episodes sind limitiert. Darum ist Vorsicht geboten bei Patienten ≥65 Jahren mit Dosierungen höher als 10 mg Vortioxetin einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenerkrankungen
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind die Daten limitiert und Vorsicht ist geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Lebererkrankungen
• +Vortioxetin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und Vorsicht ist geboten bei der Behandlung dieser Patienten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Interaktionen
• +Vortioxetin wird in der Leber extensiv metabolisiert, vorwiegend mittels Oxidation und anschliessender Glucuronsäure-Konjugation. In vitro sind die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 und CYP2B6 am Metabolismus von Vortioxetin beteiligt (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Potenzieller Einfluss anderer Arzneimittel auf Vortioxetin
• +Irreversible, nicht-selektive MAO-Hemmer
• +Wegen des Risikos eines Serotoninsyndroms ist jegliche Kombination von Vortioxetin mit irreversiblen, nichtselektiven MAO-Hemmern kontraindiziert. Vortioxetin darf frühestens 14 Tage nach Abschluss einer Behandlung mit einem irreversiblen, nichtselektiven MAO-Hemmer gestartet werden. Umgekehrt muss Vortioxetin mindestens 14 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem irreversiblen, nicht-selektiven MAO-Hemmer abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Reversible, selektive MAO-A-Hemmer (Moclobemid)
• +Die Kombination von Vortioxetin mit einem reversiblen und selektiven MAO-A-Hemmer wie Moclobemid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Sollte eine gleichzeitige Anwendung notwendig sein, muss das neu hinzugefügte Medikament minimal dosiert und der Patient engmaschig auf ein Serotoninsyndrom klinisch überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Reversible, nicht-selektive MAO-Hemmer (Linezolid)
• +Die Kombination von Vortioxetin mit einem schwachen reversiblen und nicht-selektiven MAO-Hemmer, wie dem Antibiotikum Linezolid, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Sollte eine gleichzeitige Anwendung notwendig sein, muss das neu hinzugefügte Medikament minimal dosiert und der Patient engmaschig auf ein Serotoninsyndrom überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Irreversible, selektive MAO-B-Hemmer (Selegilin, Rasagilin)
• +Auch wenn für selektive MAO-B-Hemmer ein kleineres Risiko für ein Serotoninsyndrom erwartet wird als für MAO-A-Hemmer, ist Vorsicht geboten bei einer Kombination von Vortioxetin mit einem irreversiblen MAO-B-Hemmer wie Selegilin oder Rasagilin. Bei gleichzeitiger Anwendung muss der Patient engmaschig auf ein Serotoninsyndrom überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Serotonerge Arzneimittel
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit serotonergem Effekt (z.B. Tramadol, Sumatriptan und andere Triptane) kann zu einem Serotoninsyndrom führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Johanniskraut
• +Die gleichzeitige Anwendung von Antidepressiva mit serotonerger Wirkung und pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, kann zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschliesslich eines Serotoninsyndroms, führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Arzneimittel, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken
• +Antidepressiva mit serotonerger Wirkung können die Krampfschwelle senken. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken können (z.B. Antidepressiva (Trizyklika, SSRIs, SNRIs), Neuroleptika (Phenothiazine, Thioxanthene, Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion, Tramadol) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Elektrokrampftherapie (EKT)
• +Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur gleichzeitigen Anwendung von Vortioxetin und EKT vor. Daher ist Vorsicht geboten.
• +Cytochrom-P450-Hemmer
• +Die Vortioxetin-Exposition gemessen als area under the curve (AUC) bei gesunden Probanden war um den Faktor 2.3 erhöht, wenn Vortioxetin 10 mg/Tag zusammen mit Bupropion 150 mg zweimal täglich (einem starken CYP2D6-Hemmer) über 14 Tage verabreicht wurde. Die kombinierte Verabreichung bewirkte ein häufigeres Auftreten von unerwünschten Reaktionen, wenn Bupropion zu Vortioxetin hinzugefügt wurde, als wenn Vortioxetin zu Bupropion hinzugefügt wurde. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann eine Dosisreduktion von Vortioxetin in Betracht gezogen werden, wenn der Vortioxetin-Behandlung starke CYP2D6-Hemmer (z.B. Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) hinzugefügt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei gesunden Probanden, die nach einer 6-tägigen Behandlung mit Ketoconazol 400 mg/Tag (ein CYP3A4/5- und p-Glykoprotein-Hemmer) oder nach einer 6-tägigen Behandlung mit Fluconazol 200 mg/Tag (ein CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4/5-Hemmer) zusätzlich Vortioxetin erhielten, wurde ein Anstieg der Vortioxetin-AUC um den Faktor 1.3 respektive 1.5 beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Eine Einzeldosis von 40 mg Omeprazol (ein CYP2C19-Hemmer) führte zu keinem hemmenden Effekt auf die Pharmakokinetik mit Mehrfachdosierungen von Vortioxetin bei gesunden Versuchspersonen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4 Hemmern (wie Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telitromycin, Nefazodon, Conivaptan und zahlreicher HIV-Protease-Inhibitoren) und CYP2C9-Hemmern (wie Fluconazol und Amiodaron) bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 wurde nicht speziell untersucht, doch würde man bei diesen Patienten eine erhöhte Vortioxetin Exposition erwarten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Cytochrom-P450-Induktoren
• +Nach gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Vortioxetin 20 mg im Anschluss an eine 10-tägige Administration mit Rifampicin 600 mg/Tag (einem breiten Induktor von CYP-Isoenzymen) bei gesunden Probanden, wurde eine Abnahme der AUC von Vortioxetin um 72% beobachtet. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden, wenn ein breiter Cytochrom-P450-Induktor (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) zur Vortioxetin Behandlung dazu gegeben wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Alkohol
• +Nach Einzeldosen von Vortioxetin 20 mg und 40 mg zusammen mit einer Einzeldosis Ethanol (0.6 g/kg) bei gesunden Probanden wurde kein Effekt auf die Pharmakokinetik von Vortioxetin oder Ethanol und gegenüber Placebo keine signifikante Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen beobachtet.
• +Acetylsalicylsäure
• +Multiple Dosen von Acetylsalicylsäure 150 mg/Tag hatten keinen Effekt auf die Pharmakokinetik mit Mehrfachdosierungen von Vortioxetin in gesunden Versuchspersonen.
• +Potenzielle Effekte von Vortioxetin auf andere Substanzen
• +Antikoagulantien und Thrombozytenfunktionshemmende Arzneimittel
• +Nach gleichzeitiger Gabe von multiplen Dosen von Vortioxetin und stabilen Dosen von Warfarin, wurden in gesunden Versuchspersonen im Vergleich zu Placebo keine signifikanten Effekte auf die Gerinnungszeit (INR) und die Prothrombin oder Plasma R-/S-Warfarin Werte beobachtet.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Acetylsalicylsäure 150 mg/Tag im Anschluss an multiple Dosen von Vortioxetin an gesunde Versuchspersonen, wurde kein signifikanter hemmender Effekt im Vergleich zu Placebo auf die Thrombozytenaggregation oder die Pharmakokinetik von Acetylsalicylsäure oder von Salicylsäure beobachtet. Trotzdem ist wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln aufgrund des potenziell erhöhten Blutungsrisikos durch eine pharmakodynamische Interaktion Vorsicht geboten, wenn Vortioxetin mit oralen Antikoagulantien oder Thrombozytenfunktionshemmern kombiniert wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Potenzielle pharmakokinetische Interaktionen
• +Cytochrom-P450-Substrate
• +Vortioxetin zeigte in vitro kein relevantes Potenzial für eine Hemmung oder Induktion von Cytochrom-P450-Isoenzymen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Nach multiplen Dosen von Vortioxetin bei gesunden Probanden wurde kein hemmender Effekt auf die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19 (Omeprazol, Diazepam), CYP3A4/5 (Ethinylestradiol, Midazolam), CYP2B6 (Bupropion), CYP2C9 (Tolbutamid, S-Warfarin), CYP1A2 (Koffein) oder CYP2D6 (Dextrometorphan) beobachtet.
• +Pharmakodynamischen Interaktionen wurden keine beobachtet. Keine signifikante Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen wurde beobachtet unter Vortioxetin im Vergleich zu Placebo nach gleichzeitiger Verabreichung mit einer einzelnen Dosis von Diazepam 10 mg.
• +Verglichen mit Placebo wurden keine signifikanten Effekte auf die Konzentrationen der Geschlechtshormone beobachtet nach gleichzeitiger Verabreichung von Vortioxetin mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol 30 µg/Levonorgestrel 150 µg).
• +Lithium, Tryptophan
• +Bei gleichzeitiger Gabe von multiplen Dosen von Vortioxetin an gesunde Probanden in einer Steady-State Lithium-Exposition wurden keine klinisch relevanten Effekte beobachtet. Allerdings gibt es Berichte über eine Wirkungsverstärkung bei gleichzeitiger Anwendung von serotonerg wirkenden Antidepressiva mit Lithium oder Tryptophan, so dass Vorsicht geboten ist bei kombinierter Anwendung von Vortioxetin mit diesen Arzneimitteln.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Zum Gebrauch von Vortioxetin bei Schwangeren liegen nur beschränkt Daten vor. Vortioxetin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Wenn die Mutter serotonerge Arzneimittel in den späteren Stadien der Schwangerschaft einnimmt, können beim Neugeborenen folgende Symptome auftreten: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, Schwankungen der Körpertemperatur, Essstörungen, Erbrechen, Hypoglykämie, abnormaler Muskeltonus, Hyperreflexie, Tremor, Ãœberspanntheit, Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Weinen, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptome können Absetzsymptome oder Anzeichen übermässiger serotonerger Aktivität sein. Die Komplikationen treten in den meisten Fällen sofort oder bald (<24 Stunden) nach der Geburt auf.
• +Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRIs in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko einer persistierenden pulmonalen Hypertonie (PPHN) beim Neugeborenen erhöhen kann.
• +Obwohl keine Studien den Zusammenhang von PPHN mit einer Vortioxetin Behandlung untersuchten, kann dieses potenzielle Risiko aufgrund des verwandten Wirkungsmechanismus (Erhöhung der Serotonin Konzentrationen) nicht ausgeschlossen werden.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Stillzeit
• +Die Daten aus Tierstudien zeigen, dass Vortioxetin/Vortioxetin-Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es wird angenommen, dass Vortioxetin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird.
• +Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Es muss entschieden werden, ob entweder abgestillt oder die Behandlung mit Vortioxetin abgebrochen/nicht initiiert wird unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für den Säugling und des Nutzens einer Vortioxetin Behandlung für die Mutter.
• +Fertilität
• +In Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Ratten zeigte Vortioxetin keine Auswirkungen auf Fertilität, Spermienqualität oder Paarungsverhalten (siehe «Präklinische Daten»). Fallberichte beim Menschen mit Arzneimitteln der verwandten pharmakologischen Antidepressiva-Klasse (SSRI), zeigten eine reversible Wirkung auf die Spermaqualität. Eine Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen wurde bislang nicht beobachtet.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +In einer neuropsychologischen Testbatterie wurde im Vergleich zu Placebo keine signifikante Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit, der kognitiven Funktion oder anderer psychomotorischer Fähigkeiten beobachtet bei einmaliger und wiederholter Gabe von Vortioxetin 10 mg/Tag an gesunde Probanden. Allerdings ist Vorsicht geboten beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von gefährlichen Maschinen, besonders am Anfang der Behandlung oder bei einer Änderung der Dosierung.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Die häufigste unerwünschte Wirkung war Nausea. Die unerwünschten Wirkungen waren in der Regel leicht oder mittelschwer ausgeprägt und traten während der ersten beiden Behandlungswochen auf. Die Reaktionen waren meist vorübergehend und führten im Allgemeinen nicht zu einem Behandlungsabbruch. Gastrointestinale Reaktionen, wie Nausea, traten bei Frauen häufiger auf als bei Männern.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Ältere Patienten
• +Für Dosen ≥10 mg Vortioxetin einmal täglich war die Studien-Abbruchrate bei Patienten ≥65 Jahren erhöht.
• +Für Dosen von 20 mg Vortioxetin einmal täglich waren die Inzidenzen für Nausea und Obstipation höher bei Patienten ≥65 Jahren (42% bzw. 15%) als bei Patienten <65 Jahren (27% bzw. 4%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sexuelle Dysfunktion
• +In klinischen Studien wurde die sexuelle Dysfunktion anhand der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) bewertet. Dosen von 5 bis 15 mg zeigten keinen Unterschied gegenüber Placebo. Die 20 mg Dosis Vortioxetin hingegen war mit einem Anstieg der therapiebedingten sexuellen Dysfunktion (TESD) assoziiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Klasseneffekt
• +Epidemiologische Studien, hauptsächlich durchgeführt an Patienten ab einem Alter von 50 Jahren, zeigen ein erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen bei Patienten, die ein Arzneimittel aus verwandten pharmakologischen Klassen von Antidepressiva (SSRIs oder TCAs) erhielten. Der Mechanismus hinter diesem Risiko ist unbekannt und es ist nicht bekannt, ob dieses Risiko auch für Vortioxetin relevant ist.
• +Zusammenstellung der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet dargestellt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• +Häufig: abnormale Träume
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• +Häufig: Schwindel
• +Häufigkeit nicht bekannt: Serotoninsyndrom
• +Gefässerkrankungen:
• +Gelegentlich: Wallungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Sehr häufig: Nausea (23%)
• +Häufig: Durchfall, Obstipation, Erbrechen
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Häufig: Pruritus, inkl. generalisierter Pruritus
• +Gelegentlich: nächtliche Schweissausbrüche
• +Ãœberdosierung
• +Die Erfahrungen mit Vortioxetin Ãœberdosierungen sind begrenzt.
• +Einnahme von Vortioxetin im Dosierungsbereich von 40 bis 75 mg verstärkte folgende unerwünschte Reaktionen: Nausea, positionsabhängiger Schwindel, Durchfall, abdominale Beschwerden, generalisierter Pruritus, Somnolenz und Wallungen.
• +Die Massnahmen bei einer Ãœberdosierung sollten die Behandlung der klinischen Symptome sowie eine geeignete Ãœberwachung umfassen. Es wird eine ärztliche Nachbehandlung in einer Spezialeinrichtung empfohlen.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: N06AX26
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidepressiva
• +Wirkungsmechanismus
• +Der Wirkungsmechanismus von Vortioxetin wird auf seine direkte Modulation der serotonergen Rezeptoraktivität und die Hemmung des Serotonin (5-HT) Transporters zurückgeführt. Nichtklinische Studien zeigen, dass Vortioxetin als Antagonist am 5-HT3-, 5-HT7- und 5-HT1D-Rezeptor, als partieller Agonist am 5-HT1B-Rezeptor, als Agonist am 5-HT1A-Rezeptor und als Hemmer am 5-HT-Transporter wirkt, was zu einer Modulation der Neurotransmission in mehreren Systemen führt, einschliesslich der Serotonin-, Norepinephrin-, Dopamin-, Histamin-, Acetylcholin-, GABA und Glutamat Systeme. Es wird angenommen, dass diese multimodale Aktivität für die antidepressiven und anxiolytischen Effekte, sowie für die Verbesserung der kognitiven Funktion, des Lernens und des Gedächtnisses verantwortlich ist, wie sie unter Vortioxetin in Tierstudien beobachtet wurden. Allerdings bleibt es offen, wie genau die einzelnen Angriffspunkte zum beobachteten pharmakodynamischen Profil beitragen, und Vorsicht ist geboten bei der Extrapolation von Daten aus Tierstudien direkt auf den Menschen.
• +Beim Menschen wurden zwei Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Studien durchgeführt, um mittels 5-HT-Transporter Liganden (11C-MADAM oder 11C-DASB) die Okkupanz des 5-HT-Transporters im Gehirn bei verschiedenen Dosierungen zu quantifizieren. Die durchschnittliche Okkupanz des 5-HT-Transporters betrug circa 50% bei 5 mg/Tag, 65% bei 10 mg/Tag und stieg auf über 80% bei 20 mg/Tag in den interessierenden Gehirnregionen. Vortioxetin zeigte schon bei einer Okkupanz von 50% des 5-HT-Transporters klinisch antidepressive Wirkungen.
• +Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vortioxetin wurden in einem klinischen Programm mit über 10'900 Patienten, von denen über 6'700 mit Vortioxetin behandelt wurden, bei Depressionen («Major Depressive Disorder» (MDD)) untersucht. Vierzehn doppelblinde, Placebokontrollierte, 6- oder 8-Wochen Studien mit fixer Dosierung bei MDD untersuchten die Kurzzeit-Wirkung von Vortioxetin sowohl bei Erwachsenen als auch bei älteren Patienten. Zehn dieser 14 Studien belegten die Wirksamkeit von Vortioxetin und zeigten einen Unterschied von mindestens 2 Punkten auf der «Montgomery Ã…sberg Depression Rating Scale» (MADRS) oder der «Hamilton Depression Rating Scale 24-Item» (HAM-D24). Die klinische Relevanz wurde bestätigt durch die Ansprech- und Remissionsrate (Anteil «Responders» und «Remitters»), sowie der Verbesserung des «Clinical Global Impression – Global Improvement» (CGI-I) Wertes.
• +Die Wirksamkeit von Vortioxetin erhöhte sich mit steigender Dosierung. Ausserdem zeigte Vortioxetin im Dosisbereich von 5-20 mg/Tag Wirksamkeit auf das breite Spektrum depressiver Symptome (gemessen als Verbesserung aller MADRS-Einzel-Item-Scores).
• +Erhaltungstherapie
• +Der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit wurde in einer Studie zur Rückfallprävention belegt. Patienten, die nach einer 12wöchigen offenen Behandlung mit Vortioxetin eine Remission erreichten, wurden auf Vortioxetin 5 oder 10 mg/Tag oder Placebo randomisiert und während einer doppelblinden Phase von minimal 24 Wochen (24 bis 64 Wochen) auf einen Rückfall beobachtet. Auf dem primären Endpunkt, der Zeit bis zu einem depressiven Rückfall (MDD), war Vortioxetin dem Placebo überlegen (p = 0.004). Mit einer Hazard-Ratio von 2.0 war das Risiko eines Rückfalls in der Placebo-Gruppe doppelt so hoch wie in der Vortioxetin-Gruppe.
• +Ältere Personen
• +In der 8wöchigen doppelblinden, Placebokontrollierten Studie mit fixer Dosierung bei älteren depressiven Patienten (Alter ≥65 Jahre, n = 452, davon waren 156 Patienten unter Vortioxetin) war Vortioxetin 5 mg/Tag dem Placebo überlegen, gemessen als Verbesserung der MADRS und HAM-D24 Gesamtscores. Die Wirkung von Vortioxetin zeigte sich als Unterschied von 4.7 Punkten im MADRS-Summenscore in Woche 8 gegenüber Placebo (MMRM-Analyse).
• +Patienten mit schwerer Depression oder mit Depression und ausgeprägter Angstsymptomatik
• +Die antidepressive Wirksamkeit wurde auch bei Patienten mit schwerer Depression (MADRS Gesamtscore ≥30 bei Studienbeginn), sowie bei depressiven Patienten mit ausgeprägter Angstsymptomatik (HAM-A Gesamtscore ≥20 bei Studienbeginn) in Kurzzeit-Studien an Erwachsenen nachgewiesen (die durchschnittliche Gesamtdifferenz des MADRS-Summenscores gegenüber Placebo in Woche 6/8 betrug 2.8 bis 7.3 Punkte bzw. 3.6 bis 7.3 Punkte (MMRM-Analyse)). In der speziellen Studie an älteren Patienten war Vortioxetin ebenfalls wirksam. Die Aufrechterhaltung der depressiven Wirksamkeit wurde bei dieser Patientenpopulation auch in der Langzeit-Studie zur Rezidivprävention nachgewiesen.
• +Patienten mit ungenügendem Therapieeffekt unter SSRI/SNRI Behandlung
• +In einer 12-Wochen, doppelblinden, Vergleichsstudie mit flexibler Dosierung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Depression, die für die aktuelle Episode ungenügend auf eine SSRI/SNRI Behandlung ansprachen und daher die antidepressive Therapie wechselten, war Vortioxetin 10-20 mg/Tag statistisch signifikant besser als Agomelatin 25-50 mg/Tag, gemessen als Verbesserung auf dem MADRS Gesamtscore (der durchschnittliche Unterschied für Vortioxetin versus Agomelatin beim primären Endpunkt Woche 8 betrug -2.2 (95% CI: -3.5 bis -0.8, p = 0.0018, MMRM). Die klinische Relevanz wurde durch die Remissionsrate (40.5% mit Vortioxetin versus 29.5% mit Agomelatin; p <0.01) sowie einer Verbesserung der Scores auf der CGI-I (-0.3, 95% CI: -0.4 bis -0.1, p <0.01) und der «Sheehan Disability» Skala (SDS) (-2.2, 95% CI: -3.6 bis -0.8, p <0.01) belegt.
• +Wirkungen von Vortioxetin auf die Scores des «Digit Symbol Substitution Test» (DSST), des «University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment» (UPSA) (objektive Bewertungen) sowie des «Perceived Deficits Questionnaire» (PDQ) und des «Cognitive and Physical Functioning Questionnaire» CPFQ (subjektive Bewertungen)
• +Die Wirksamkeit von Vortioxetin (5-20 mg/Tag) bei Patienten mit Depressionen («Major Depressive Disorder» (MDD)) wurde in 2 Placebokontrollierten Kurzzeitstudien an Erwachsenen und 1 Placebokontrollierten Kurzzeitstudie an älteren Patienten evaluiert, bei denen eine effektive Messung der kognitiven Leistung (u.a. der Exekutivfunktion, Aufmerksamkeit und Verarbeitungsgeschwindigkeit) anhand des «Digit Symbol Substitution Test» (DSST) vorgenommen wurde. Beim DSST war Vortioxetin dem Placebo signifikant überlegen, im Bereich von Δ = 1.75 (p = 0.019) bis 4.01 (p <0.0001) in den beiden Studien an Erwachsenen und Δ = 2.79 (p = 0.023) in der Studie an älteren Patienten. In der Meta-Analyse (ANCOVA, LOCF) der mittleren Abweichung vom Ausgangswert im DSST (Anzahl korrekter Symbole in allen drei Studien), unterschied sich Vortioxetin von Placebo (p <0.05) mit einer standardisierten Effektgrösse von 0.35. Bereinigt für die Veränderung im MADRS, zeigte der Gesamtscore in der Meta-Analyse derselben Studien, dass Vortioxetin sich von Placebo unterschied (p <0.05), mit einer standardisierten Effektgrösse von 0.24. In allen 3 Studien zeigte Vortioxetin, nach Bereinigung des Effekts für die Depressionssymptome, vor allem eine direkte Wirkung.
• +In der Studie, in welcher die Wirkung von Vortioxetin auf die funktionale Kapazität bei Aktivitäten des täglichen Lebens mithilfe des «University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment» (UPSA) untersucht wurde, unterschied sich Vortioxetin von Placebo (8.0 Punkte für Vortioxetin versus 5.1 Punkte für Placebo (p = 0.0003)). In dieser Studie war Vortioxetin dem Placebo überlegen bei subjektiven Bewertungen, die mit dem «Perceived Deficits Questionnaire» gemessen wurden, mit dem Ergebnis von -15.1 für Vortioxetin und -10.8 für Placebo (p = 0.002, MMRM). Vortioxetin unterschied sich bei der subjektiven Bewertung nicht von Placebo, wenn diese mit dem «Cognitive and Physical Functioning Questionnaire» gemessen wurde, mit dem Ergebnis von -8.1 für Vortioxetin versus -6.9 für Placebo (p = 0.086, MMRM).
• +Verträglichkeit und Sicherheit
• +Die Sicherheit und Verträglichkeit von Vortioxetin wurde in Kurz- und Langzeitstudien im Dosisbereich von 5 bis 20 mg/Tag belegt. Für Informationen zu unerwünschten Wirkungen siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• +Unter Vortioxetin erhöhte sich die Häufigkeit von Schlaflosigkeit oder Somnolenz gegenüber Placebo nicht.
• +In Placebokontrollierten klinischen Kurz- und Langzeitstudien wurden potenzielle Absetzsymptome nach abrupter Beendigung der Vortioxetin Behandlung systematisch untersucht. Es wurde keine klinisch relevante Differenz gegenüber Placebo in Bezug auf Häufigkeit oder Art der Absetzsymptome gefunden, weder nach Kurzzeit- (6-12 Wochen) noch nach Langzeit- (24-64 Wochen) Behandlung mit Vortioxetin.
• +Sexuelle Dysfunktion wurde in klinischen Studien mit der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) erfasst. Dosierungen von 5-15 mg zeigten keinen Unterschied zu Placebo. Die 20 mg Dosierung von Vortioxetin hingegen ging mit einer Erhöhung therapiebedingter sexueller Dysfunktionen (TESD) einher.
• +Vortioxetin hatte in klinischen Kurz- und Langzeitstudien im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf Körpergewicht, Herzfrequenz oder Blutdruck.
• +In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Leber- oder Nierenfunktion beobachtet.
• +Vortioxetin zeigte bei depressiven Patienten keinen klinisch relevanten Effekt auf EKG-Parameter, einschliesslich der QT-, QTc-, PR- und QRS-Intervalle. In einer umfassenden QTc-Studie an gesunden Probanden mit Dosen bis 40 mg/Tag, wurde kein Potenzial für eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.
• +Kinder und Jugendliche
• +Es wurden keine klinischen Studien zum Gebrauch von Brintellix bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brintellix ist daher in der Pädiatrie nicht belegt (siehe «Dosierung/Anwendung»; Kinder und Jugendliche).
• +Pharmakokinetik
• -La vortioxétine est absorbée lentement mais correctement après une administration orale et le pic de concentration plasmatique est atteint en 7 à 11 heures. Après administration de doses multiples de 5, 10, ou 20 mg/jour, des valeurs de Cmax moyennes comprises entre 9 et 33 ng/ml ont été observées. La biodisponibilité absolue est de 75%. La prise d'aliments n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Vortioxetin wird nach oraler Verabreichung langsam, aber gut absorbiert und erreicht die maximale Plasmakonzentration innerhalb von 7 bis 11 Stunden. Nach mehrfacher Gabe von 5, 10, oder 20 mg/Tag wurden durchschnittliche Cmax-Werte von 9 bis 33 ng/ml festgestellt. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 75%. Nahrungsaufnahme hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Le volume moyen de distribution (Vss) est de 2'600 l, ce qui indique une distribution extravasculaire marquée. La vortioxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques (98 à 99%) et cette fixation semble indépendante des concentrations plasmatiques de vortioxétine.
• -Métabolisme
• -La vortioxétine est largement métabolisée dans le foie, principalement par oxydation puis conjugaison à l'acide glucuronique.
• -In vitro, les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 et CYP2B6 participent au métabolisme de la vortioxétine.
• -In vitro, aucun effet inhibiteur ou inducteur de la vortioxétine n'a été observé sur les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5. La vortioxétine est un faible substrat et un faible inhibiteur de la P-gp.
• -Le principal métabolite de la vortioxétine est pharmacologiquement inactif.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) beträgt 2'600 l, was auf eine ausgeprägte extravasale Verteilung hinweist. Vortioxetin wird in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (98 bis 99%) und diese Bindung scheint unabhängig von den Vortioxetin-Plasmakonzentrationen zu sein.
• +Metabolismus
• +Vortioxetin wird in der Leber extensiv metabolisiert, überwiegend mittels Oxidation und anschliessender Glucuronsäure-Konjugation.
• +In vitro sind die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 und CYP2B6 am Vortioxetin-Metabolismus beteiligt.
• +In vitro wurde kein hemmender oder induzierender Effekt von Vortioxetin auf die CYP-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 festgestellt. Vortioxetin ist ein schlechtes Substrat und schwacher Hemmer von Pgp.
• +Der Hauptmetabolit von Vortioxetin ist pharmakologisch inaktiv.
• -La demi-vie d'élimination moyenne est de 66 heures et la clairance orale moyenne de 33 l/h. Environ 2/3 des métabolites inactifs de la vortioxétine sont excrétés dans l'urine et environ 1/3 dans les selles. Seules des quantités négligeables de vortioxétine sont excrétées dans les selles.
• -Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenues en l'espace de 2 semaines environ.
• -Linéarité/Non-linéarité
• -La pharmacocinétique est linéaire et indépendante du temps dans l'intervalle posologique étudié (2.5 à 60 mg/jour).
• -Conformément à la demi-vie, l'indice d'accumulation est compris entre 5 et 6 sur la base de l'ASC0-24 h après l'administration de doses multiples de 5 à 20 mg/jour.
• -Cinétique pour certains groupes de patients:
• -Personnes âgées
• -Chez les sujets âgés sains (âgés de ≥65 ans; n = 20), l'exposition à la vortioxétine (Cmax et ASC) a augmenté de jusqu'à 27% par rapport aux sujets jeunes sains (âgés de ≤45 ans), après administration de doses multiples de 10 mg/jour. La posologie minimale efficace de 5 mg une fois par jour doit être choisie comme posologie initiale chez les patients âgés de ≥65 ans. La prudence est recommandée lors de posologies supérieures à 10 mg de vortioxétine par jour chez les patients âgés de ≥65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance rénale
• -Après une prise unique de 10 mg de vortioxétine, l'insuffisance rénale (classée selon la formule de Cockcroft-Gault comme légère, modérée ou sévère; n = 8 par groupe) a entraîné une augmentation modeste de l'exposition (jusqu'à 30%) comparativement aux sujets sains appariés. Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, seule une petite fraction de la vortioxétine a été perdue durant la dialyse après une prise unique de 10 mg de vortioxétine (l'ASC et la Cmax étaient plus basses de 13% et de 27%, respectivement; n = 8). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance hépatique
• -Une insuffisance hépatique légère ou modérée (critères A ou B de Child-Pugh; n = 8 par groupe) n'a pas eu d'impact sur la pharmacocinétique d'une dose unique de 10 mg de vortioxétine (les modifications de l'ASC étaient inférieures à 10%). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -La vortioxétine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère et la prudence est de mise lors du traitement de ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Métaboliseurs lents du CYP2D6
• -Les concentrations plasmatiques de vortioxétine étaient environ deux fois plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. La présence d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/2C9 peut potentiellement augmenter l'exposition au médicament (voir «Interactions»). Comme chez tous les patients, une adaptation posologique doit être envisagée en fonction de la réponse individuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Données précliniques
• -Dans les études de toxicité générale chez la souris, le rat et le chien, l'administration de vortioxétine a été essentiellement associée à des signes cliniques touchant le SNC.
• -Ceux-ci incluaient une salivation (rat et chien), une dilatation des pupilles (chien) et un épisode de convulsions chez deux chiens. La dose sans effet (no-effect level) pour les convulsions présentait une marge de sécurité de 5 à la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg/jour.
• -La toxicité pour les organes cibles était limitée aux reins (rat) et au foie (souris et rat). Les modifications du rein chez les rats (glomérulonéphrite, obstruction des tubules rénaux, substances cristallines dans les tubules rénaux) et du foie chez les souris et les rats (hypertrophie hépatocellulaire, nécrose des hépatocytes, hyperplasie des canaux biliaires, substances cristallines dans les canaux biliaires) ont été observées à des expositions plus de 10 fois (souris) et 2 fois (rats) supérieures à l'exposition humaine à la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg/jour. Ces résultats ont été attribués essentiellement à l'obstruction des tubules rénaux et des canaux biliaires par des substances cristallines, qui est provoquée par la vortioxétine et est spécifique aux rongeurs; ils sont considérés comme à faible risque pour l'être humain.
• -La vortioxétine n'a pas montré de potentiel génotoxique dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo.
• -Sur la base des résultats des études conventionnelles de carcinogénicité de 2 ans conduites chez la souris ou le rat, la vortioxétine n'est pas considérée comme présentant un risque cancérigène chez l'être humain.
• -La vortioxétine n'a pas eu d'effet sur la fertilité, les capacités d'accouplement, les organes reproducteurs ni la morphologie et la motilité du sperme chez le rat. La vortioxétine n'a pas eu d'effet tératogène chez le rat ou le lapin, mais une toxicité sur la reproduction en termes d'effets sur le poids fÅ“tal et de retard de l'ossification a été observée chez le rat à des expositions plus de 10 fois supérieures à l'exposition humaine à la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg/jour. Des effets similaires ont été observés chez le lapin à des expositions sous-thérapeutiques.
• -Dans une étude pré- et post-natale chez le rat, la vortioxétine a été associée à une augmentation de la mortalité, une réduction de la prise de poids et un retard du développement des nouveau-nés, à des doses n'ayant pas conduit à une toxicité maternelle et ayant entraîné une exposition similaire à celle atteinte chez l'être humain après l'administration de vortioxétine à la dose de 20 mg/jour (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Des métabolites de la vortioxétine ont été excrétés dans le lait des rates.
• -Dans les études de toxicité chez le rat juvénil, les résultats liés au traitement par la vortioxétine étaient comparables à ceux observés chez des animaux adultes.
• -Remarques particulières
• -Incompatibilités:
• -Sans objet.
• -Stabilité:
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Gouttes buvables: Après l'ouverture du flacon compte-goutte, le produit se conserve pendant 8 semaines.
• -Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
• -Remarques concernant le stockage:
• -Tenir hors de portée des enfants.
• -Brintellix comprimés pelliculés: Conserver dans l'emballage d'origine et pas au-dessus de 30 °C.
• -Brintellix gouttes buvables: Conserver dans l'emballage d'origine et à 15-30 °C.
• -Remarques concernant la teneur en alcool
• -Les gouttes buvables Brintellix contiennent de l'alcool (10.1% v/v).
• -Numéro d’autorisation
• -Comprimés pelliculés: 65937, Gouttes: 65938 (Swissmedic).
• -Présentation
• -Comprimés pelliculés à 5 mg: 28 [B]
• -Comprimés pelliculés à 10 mg: 28, 98 et emballage hospitalier de 9× 7 [B]
• -Comprimés pelliculés à 20 mg: 28, 98 et emballage hospitalier de 9× 7 [B]
• -Gouttes buvables à 20 mg/ml: 15 ml [B]
• -Actuellement non commercialisés en Suisse:
• -Comprimés pelliculés à 15 mg: 28 et 98 [B]
• -Titulaire de l’autorisation
• -Lundbeck (Suisse) SA, Opfikon.
• -Mise à jour de l’information
• +Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 66 Stunden und die mittlere orale Clearance 33 l/h. Etwa 2/3 der inaktiven Vortioxetin-Metaboliten werden im Urin und etwa 1/3 im Stuhl ausgeschieden. Nur vernachlässigbare Mengen von Vortioxetin werden im Stuhl ausgeschieden.
• +Steady-State-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von etwa 2 Wochen erzielt.
• +Linearität/Nicht-Linearität
• +Die Pharmakokinetik ist im untersuchten Dosisbereich (2.5 bis 60 mg/Tag) linear und zeitunabhängig.
• +In Ãœbereinstimmung mit der Halbwertszeit beträgt der Akkumulationsindex 5 bis 6, basierend auf der AUC0-24 h nach multiplen Dosen von 5 bis 20 mg/Tag.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen:
• +Ältere Personen
• +Nach mehrmaliger Gabe von 10 mg/Tag stieg die Vortioxetin-Exposition (Cmax und AUC) bei älteren gesunden Probanden (Alter ≥65 Jahre; n = 20) bis zu 27% im Vergleich zu jungen gesunden Probanden (Alter ≤45 Jahre). Als Anfangsdosierung bei Patienten ≥65 Jahren sollte die tiefste wirksame Dosierung von 5 mg einmal täglich gewählt werden. Vorsicht ist geboten bei Dosierungen höher als 10 mg Vortioxetin täglich bei Patienten ≥65 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Niereninsuffizienz
• +Nach einmaliger Verabreichung von 10 mg Vortioxetin, verursachte eine Niereninsuffizienz (Einstufung mit Hilfe der Cockcroft-Gault-Formel als leicht, mittelschwer oder schwer; n = 8 pro Gruppe) eine mässige Zunahme der Exposition (bis zu 30%) im Vergleich zu gesunden, vergleichbaren Probanden. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ging während der Dialyse nur ein Bruchteil von Vortioxetin verloren nach einer Einzeldosis von 10 mg (die AUC und Cmax waren 13% bzw. 27% tiefer; n = 8). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Leberinsuffizienz
• +Eine leichte oder mässige Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Kriterien A oder B; n = 8 pro Gruppe) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Vortioxetin 10 mg (Änderungen der AUC um weniger als 10%). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Vortioxetin wurde nicht untersucht in Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Langsame Metabolisierer von CYP2D6
• +Die Plasmakonzentrationen von Vortioxetin waren bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 etwa doppelt so hoch wie bei extensiven Metabolisierern. Bei Vorliegen von starken CYP3A4/2C9 Hemmern, kann die Exposition potenziell höher sein (siehe «Interaktionen»). Wie bei allen Patienten soll je nach individueller Reaktion des Patienten eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Präklinische Daten
• +In den Studien zur allgemeinen Toxizität bei Mäusen, Ratten und Hunden war die Verabreichung von Vortioxetin vorwiegend mit klinischen ZNS-Befunden assoziiert.
• +Diese schlossen Speichelfluss (Ratte und Hund), Pupillenerweiterung (Hund) und eine Episode von Konvulsionen bei zwei Hunden ein. Der ermittelte Grenzwert (noeffect level) für Konvulsionen wies eine 5fache Sicherheitsmarge zur maximal empfohlenen therapeutischen Tagesdosierung von 20 mg/Tag auf.
• +Die Endorgan-Toxizität beschränkte sich auf Nieren (Ratte) und Leber (Maus und Ratte). Die Veränderungen in der Niere der Ratte (Glomerulonephritis, renale tubuläre Obstruktion, kristallines Material in den Nierentubuli) und der Leber von Mäusen und Ratten (hepatozelluläre Hypertrophie, Nekrose von Hepatozyten, Hyperplasie der Gallengänge, kristallines Material in den Gallengängen) wurden bei Expositionen, die mehr als 10mal (Mäuse) und 2mal (Ratten) der Exposition beim Menschen bei maximaler empfohlener therapeutischer Dosierung von 20 mg/Tag entsprachen, beobachtet. Diese Befunde wurden hauptsächlich der speziell bei Nagern durch Vortioxetin verursachten kristallinen Obstruktion der renalen Tubuli und Gallengänge zugeschrieben, und werden als geringes Risiko für den Menschen eingestuft.
• +Vortioxetin war in einer Standardbatterie von invitro und invivo Tests nicht genotoxisch.
• +Aufgrund der Ergebnisse aus den üblichen 2-Jahres Karzinogenitäts-Studien an Mäusen oder Ratten wird Vortioxetin kein Karzinogenitäts-Risiko beim Menschen zugeschrieben.
• +Vortioxetin hatte bei Ratten keinen Effekt auf Fertilität, Paarungsverhalten, Reproduktionsorgane sowie Spermienmorphologie und motilität. Vortioxetin war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen, aber es wurden bei der Ratte reproduktionstoxische Effekte bezüglich fötalem Gewicht und verzögerter Ossifikation festgestellt bei mehr als 10fach höheren Expositionen als derjenigen beim Menschen bei maximaler empfohlener therapeutischer Dosierung von 20 mg/Tag. Ähnliche Effekte wurden bei Kaninchen bei subtherapeutischer Exposition beobachtet.
• +In einer prä- und postnatalen Studie bei Ratten führte Vortioxetin zu einer erhöhten Sterblichkeit, verminderter Zunahme des Körpergewichts und verzögerter Entwicklung der Jungtiere bei Dosierungen, die für die Muttertiere nicht toxisch waren und zu einer ähnlichen Exposition führten, wie sie beim Menschen nach Vortioxetin 20 mg/Tag erreicht wird (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Vortioxetin-Metaboliten gingen bei Ratten in die Milch über
• +Die Vortioxetinbedingten Befunde in Toxizitätsstudien bei juvenilen Ratten waren vergleichbar mit denjenigen bei erwachsenen Tieren.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten:
• +Entfällt.
• +Haltbarkeit:
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Tropfen zum Einnehmen: Das Produkt ist nach Anbruch der Tropfflasche 8 Wochen haltbar.
• +Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
• +Besondere Lagerungshinweise:
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Brintellix Filmtabletten: In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
• +Brintellix Tropfen zum Einnehmen: In der Originalverpackung und bei 15-30 °C lagern.
• +Hinweise zum Alkoholgehalt
• +Brintellix Tropfen zum Einnehmen enthalten Alkohol (10.1% V/V).
• +Zulassungsnummer
• +Filmtabletten 65937, Tropfen 65938 (Swissmedic).
• +Packungen
• +Filmtabletten 5 mg: 28 [B]
• +Filmtabletten 10 mg: 28, 98 und Klinikpackung zu 9× 7 [B]
• +Filmtabletten 20 mg: 28, 98 und Klinikpackung zu 9× 7 [B]
• +Tropfen zum Einnehmen 20 mg/ml: 15 ml [B]
• +Zur Zeit in der Schweiz nicht im Handel:
• +Filmtabletten 15 mg: 28 und 98 [B]
• +Zulassungsinhaberin
• +Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.
• +Stand der Information