• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten zu 10 mg Ezetimibe.
• +
• +Ezetimib Spirig HC in Kombination mit Fenofibrat senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.
• +Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)
• +Ezetimib Spirig HC senkt erhöhte Werte von Sitosterin und Campesterin bei Patienten mit homozygoter Sitosterinämie.
• -Die für Ezetimib Spirig HC empfohlene Dosierung beträgt 10 mg Ezetimibe einmal täglich, entweder alleine oder mit einem Statin angewendet. Ezetimib Spirig HC kann zu einem beliebigen Zeitpunkt unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Spirig HC mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten. Eine Kombination von Ezetimibe mit einem Statin und Fenofibrat ist nicht zulässig.
• +Die für Ezetimib Spirig HC empfohlene Dosierung beträgt 10 mg Ezetimibe einmal täglich, entweder alleine oder mit einem Statin oder mit Fenofibrat angewendet. Ezetimib Spirig HC kann zu einem beliebigen Zeitpunkt unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Spirig HC mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten. Eine Kombination von Ezetimibe mit einem Statin und Fenofibrat ist nicht zulässig.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Spirig HC mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Spirig HC mit einem Statin oder mit Fenofibrat ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.
• -Wenn Ezetimibe mit einem Statin verordnet werden soll, informieren Sie sich bitte in der Fachinformation des betreffenden Arzneimittels.
• +Wenn Ezetimibe mit einem Statin oder mit Fenofibrat verordnet werden soll, informieren Sie sich bitte in der Fachinformation des betreffenden Arzneimittels.
• -In kontrollierten Studien wurden nach Kombination mit Ezetimibe mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) beobachtet. Wenn Ezetimibe zusammen mit einem Statin verabreicht wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemäss den Anweisungen der Fachinformation des betreffenden Statins überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimibe 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3× obere Normbereichsgrenze) unter Ezetimibe in Kombination mit Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
• +In kontrollierten Studien wurden nach Kombination mit Ezetimibe mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) beobachtet. Wenn Ezetimib zusammen mit einem Statin verabreicht wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemäss den Anweisungen der Fachinformation des betreffenden Statins überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3 x obere Normbereichsgrenze) unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
• -In Postmarketing Berichten mit Ezetimibe wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetimibe bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetimibe und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetimibe zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetimib Spirig HC auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetimib Spirig HC und ein gleichzeitig eingenommenes Statin sollten sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10× ULN.
• -In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimibe 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimibe in Kombination mit Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
• +In Postmarketing Berichten mit Ezetimib wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetimib bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetimib und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetimib zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetimib Spirig HC auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetimib Spirig HC und ein gleichzeitig eingenommenes Statin sollten sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10xULN.
• +In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
• -Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten ausser Fenofibrat wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Ezetimib Spirig HC mit Fibraten nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten ausser Fenofibrat wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Ezetimib Spirig HC mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die Fläche unter der Plasmakonzentration vs. Zeit Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe und glukuronisiertes Ezetimibe) um ca. 55%. Die Einnahme von Ezetimib Spirig HC sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die Fläche unter der Plasmakonzentration vs. Zeit Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe und glukuronisiertes Ezetimibe) um ca. 55 %.Die Einnahme von Ezetimib Spirig HC sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit anderen Fibraten ausser Fenofibrat wurde nicht untersucht. Die Kombination von Ezetimibe mit Fibraten wird nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat wurden in einer klinischen Studie untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Die Kombination von Ezetimibe mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) wird nicht empfohlen.
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe mit Atorvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es postmarketing Berichte bei Patienten, die Ezetimibe zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten, sollten die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es postmarketing Berichte bei Patienten, die Ezetimib zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten, sollten die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft:
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe mit Lovastatin, Pravastatin oder Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe mit Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe und Fenofibrat wurde keine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen beobachtet.
• -Stillzeit
• +Stillzeit:
• -In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimibe alleine (N=2396) oder in Kombination mit einem Statin (N=11'308) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden: Ezetimibe wurde im Allgemeinen gut vertragen; bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimibe vs. Plazebo 13,9% bzw. 15,5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2,3% für Ezetimibe bzw. 2,1% für Plazebo.
• -Folgende Nebenwirkungen wurden häufig (≥1/100; <1/10) oder gelegentlich (≥1/1000; <1/100) bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimibe (n = 2396) und mit grösserer Inzidenz als Placebo (N=1159), oder unter Kombinationstherapie mit einem Statin (n=11'308) und mit grösserer Inzidenz als Statin alleine (N=9361) berichtet:
• +In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimibe alleine (N=2396) oder in Kombination mit einem Statin (N=11'308) oder mit Fenofibrat (N=185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden: Ezetimib wurde im Allgemeinen gut vertragen; bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimibe vs. Plazebo 13,9% bzw. 15,5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2,3% für Ezetimibe bzw. 2,1% für Plazebo.
• +Folgende Nebenwirkungen wurden häufig (≥1/100; <1/10) oder gelegentlich (≥1/1000; < 1/100) bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimibe (n = 2396) und mit grösserer Inzidenz als Placebo (N=1159), oder unter Kombinationstherapie mit einem Statin (n=11'308) und mit grösserer Inzidenz als Statin alleine (N=9361) berichtet:
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Allergien (1,7% Ezetimibe vs. 0,8% unter Placebo) wurden in klinischen Studien beobachtet.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Gelegentlich: Appetitmangel.
• -Gefässerkrankungen:
• -Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• +Untersuchungen:
• +Gelegentlich: erhöhte ALT- und/oder AST-, Blut-CK-, GGT- Werte oder Leberfunktionstests.
• +Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionstörungen):
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Gastrointestinale Störungen:
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Störungen des Immunsystems:
• +Allergien (1,7% Ezetimibe vs. 0,8% unter Placebo) wurden in klinischen Studien beobachtet.
• +Muskelskelettsystem (Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen):
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Häufig: Müdigkeit
• -Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerzen
• -Untersuchungen:
• -Gelegentlich: erhöhte ALT- und/oder AST-, Blut-CK-, GGT- Werte oder Leberfunktionstests.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Gelegentlich: Appetitmangel.
• +Funktionstörungen der Gefässe:
• +Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie.
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:
• +Häufig: Müdigkeit.
• +Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerzen.
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• +Untersuchungen:
• +Häufig: erhöhte ALT- und/oder AST-Werte.
• +Störungen des Nervensystems:
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Gastrointestinale Störungen:
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Funktionstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen):
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:
• -Untersuchungen:
• -Häufig: erhöhte ALT- und/oder AST-Werte.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Gastrointestinale Störungen:
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebo-kontrollierten, klinischen Studie bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie wurden 625 Patienten bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Häufigkeit (95% Konfidenzintervall) von klinisch wichtigen Erhöhungen (>3× ULN, aufeinanderfolgend) der Serum-Transaminasen war 4,5% (1,9, 8,8) für Fenofibrat Monotherapie und 2,7% (1,2, 5,4) für Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat, angepasst an die Behandlungsdauer. Entsprechende Häufigkeiten für Cholezystektomie waren 0,6% (0,0, 3,1) für Fenofibrat Monotherapie und 1,7% (0,6, 4,0) für Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebo-kontrollierten, klinischen Studie bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie wurden 625 Patienten bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Häufigkeit (95% Konfidenzintervall) von klinisch wichtigen Erhöhungen (>3x ULN, aufeinanderfolgend) der Serum-Transaminasen war 4,5% (1,9, 8,8) für Fenofibrat Monotherapie und 2,7% (1,2, 5,4) für Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat, angepasst an die Behandlungsdauer. Entsprechende Häufigkeiten für Cholezystektomie waren 0,6% (0,0, 3,1) für Fenofibrat Monotherapie und 1,7% (0,6, 4,0) für Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems:
• +Störungen des Blut- und Lymphsystems:
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag und Urtikaria.
• -Psychiatrische Erkrankungen:
• -Depression.
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• +Störungen des Immunsystems:
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, und Urtikaria.
• +Störungen des Nervensystems:
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Gastrointestinale Störungen:
• -Affektionen der Leber und Gallenblase:
• +Funktionsstörungen der Leber und der Galle:
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Erythema multiforme.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Myalgie, Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Astenie.
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Erythema multiforme .
• +Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen):
• +Myalgie, Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:
• +Astenie.
• +Psychiatrische Störungen:
• +Depression.
• +Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionstörungen):
• +Dyspnoe.
• -In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg/Tag Ezetimibe bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang und 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimibe an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg Ezetimibe an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
• +In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg/Tag Ezetimibe bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang, 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage und 40 mg/Tag bei 27 Patienten mit homozygoter Sitosterolämie über 26 Wochen im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimibe an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg Ezetimibe an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
• -Wirkmechanismus
• -Ezetimib Spirig HC gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimib Spirig HC die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimib Spirig HC ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von der anderer Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterinen). Ezetimibe bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• +Wirkungsmechanismus
• +Ezetimib gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimib die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von der anderer Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• -In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimibe im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimibe die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimibe nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus.
• +In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimibe im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimibe die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimibe nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus. In Kombination mit Fenofibrat verbessert Ezetimibe die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeride, HDL-Cholesterin und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.
• - Behandlungs-Gruppe N Gesamt Cholesterin LDL Cholesterin Apo B Nicht-HDL Cholesterin Triglyceridea HDL Cholesterin
• + Behandlungs-Gruppe N Gesamt-Cholesterin LDL Cholesterin Apo B nicht-HDL Cholesterin Triglyceridea HDL Cholesterin
• -In 4 multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1187 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimibe 10 mg wurde entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Atorvastatin, Pravastatin oder Lovastatin in verschiedenen Dosierungen angewendet. Die Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimibe mit der jeweilig niedrigsten Dosis (10 mg) aller Statine war ähnlich oder grösser als die Senkung des LDL-Cholesterins durch die jeweilig höchste getestete Dosis des Statins in Monotherapie (siehe Tabelle 2).
• +In 4 multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1187 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimibe 10 mg wurde entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin in verschiedenen Dosierungen angewendet. Die Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimibe mit der jeweilig niedrigsten Dosis (10 mg) aller Statine war ähnlich oder grösser als die Senkung des LDL-Cholesterins durch die jeweilig höchste getestete Dosis des Statins in Monotherapie (siehe Tabelle 2).
• - Atorvastatin Studie Pravastatin Studie Lovastatin Studie
• -Placebo +4 -1 0
• -Ezetimibe -20 -20 -19
• -10 mg Statin -37 -21 -20
• -Ezetimibe + 10 mg Statin -53 -34 -34
• -20 mg Statin -42 -23 -26
• -Ezetimibe + 20 mg Statin -54 -40 -41
• -40 mg Statin -45 -31 -30
• -Ezetimibe + 40 mg Statin -56 -42 -46
• -80 mg Statin -54 - -
• -Ezetimibe + 80 mg Statin -61 - -
• -Gepoolte Daten: Alle Statin Dosierungen -44 -25 -25
• -Gepoolte Daten: Alle Ezetimibe + Statin Dosierungen -56 -39 -40
• + Atorvastatin Studie Simvastatin Studie Pravastatin Studie Lovastatin Studie
• +Placebo +4 -1 -1 0
• +Ezetimibe -20 -19 -20 -19
• +10 mg Statin -37 -27 -21 -20
• +Ezetimibe + 10 mg Statin -53 -46 -34 -34
• +20 mg Statin -42 -36 -23 -26
• +Ezetimibe + 20 mg Statin -54 -46 -40 -41
• +40 mg Statin -45 -38 -31 -30
• +Ezetimibe + 40 mg Statin -56 -56 -42 -46
• +80 mg Statin -54 -45 - -
• +Ezetimibe + 80 mg Statin -61 -58 - -
• +Gepoolte Daten: Alle Statin Dosierungen -44 -36 -25 -25
• +Gepoolte Daten: Alle Ezetimibe + Statin Dosierungen -56 -51 -39 -40
• - Gesamt Cholesterin Apo B nicht-HDL Cholesterin Triglyceridea HDL Cholesterin
• + Gesamt-Cholesterin Apo B nicht-HDL-Cholesterin Triglyceridea HDL-Cholesterin
• +Ezetimibe + Simvastatin -37 -41 -47 -29 +9
• +Simvastatin allein -26 -30 -34 -20 +7
• +
• -Behandlung (Tagesdosis) N Gesamt Cholesterin LDL Cholesterin Apo B Nicht-HDL Cholesterin Triglycerideb HDL Cholesterin
• -Laufende Statintherapie + Placebo 390 -2 -4 (-6 mg/dlc) -3 -3 -3 +1
• +Behandlung (Tagesdosis) N Gesamtcholesterin LDL-Cholesterin Apo B Nicht-HDL-Cholesterin Triglycerideb HDL-Cholesterin
• +Laufende Statintherapie + Placebo 390 -2 -4 (-6 mg/dl c) -3 -3 -3 +1
• -a Prozentsatz Patienten pro Statin: 40% Atorvastatin, 31% Simvastatin, 29% andere (Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Lovastatin)
• +a Prozentsatz Patienten pro Statin: 40% Atorvastatin , 31% Simvastatin, 29% andere (Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Lovastatin)
• +In einer Studie mit ähnlichem Design wurden 100 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht, die unter Monotherapie mit 20 mg Simvastatin den LDL-Cholesterinwert nicht erreichten. Die Zusatztherapie mit 10 mg Ezetimibe ergab ähnliche Vorteile gegenüber der Titration der Simvastatindosis allein, wie sie oben für die Atorvastatin-Studie beschrieben sind. So wurden beispielsweise signifikante Unterschiede beim Erreichen des LDL-Cholesterin-Zielwertes (27% für Ezetimibe + Simvastatin vs. 3% für Monotherapie mit Simvastatin) und der Senkung des LDL-Cholesterinwerts (24% für Ezetimibe + Simvastatin vs. 11% für Monotherapie mit Simvastatin) erzielt.
• +Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebo-kontrollierten, klinischen Studie wurden 625 Patienten mit gemischter Hyperlipidämie bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Plazebo, Ezetimibe allein, 160 mg Fenofibrat allein, oder Ezetimibe in Kombination mit 160 mg Fenofibrat.
• +Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat reduzierte die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B und nicht-HDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zu Fenofibrat allein. Die prozentuale Senkung der Triglyzeridwerte und die Erhöhung der HDL-Cholesterin-Werte unter Therapie mit Ezetemibe in Kombination mit Fenofibrat waren vergleichbar mit denjenigen Werten unter Therapie mit Fenofibrat allein (siehe Tabelle 5).
• +Tabelle 5:
• +Mittlere Änderungen durch Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrate bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie (mittlerea prozentuale Veränderung vom Ausgangswertb nach 12 Wochen)
• +Behandlung (Tagesdosis) N Gesamt-Cholesterin LDL-Cholesterin Apo B Triglyceridea HDL-Cholesterin Nicht-HDL-Cholesterin
• +Plazebo 63 0 0 -1 -9 +3 0
• +Ezetimibe 185 -12 -13 -11 -11 +4 -15
• +Fenofibrat 160 mg 188 -11 -6 -15 -43 +19 -16
• +Ezetimibe + Fenofibrat 160 mg 183 -22 -20 -26 -44 +19 -30
• +
• +a Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert für Triglyceride
• +b Ausgangswert – ohne Lipid-senkende Therapie
• +Die Verbesserungen bezüglich der Lipidwerte nach einem Jahr Behandlung waren mit den 12-Wochen Daten konsistent.
• +Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
• +Um die Wirksamkeit von Ezetimibe bei der Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zu untersuchen, wurde eine doppelblinde, randomisierte, zwölfwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose der homozygoten familiären Hypercholesterinämie eingeschlossen, die mit oder ohne begleitende LDL-Apherese bereits Atorvastatin oder Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielten. Die Patienten wurden in 3 Behandlungsgruppen randomisiert: Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg), 10 mg Ezetimibe mit Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg), 10 mg Ezetimibe mit Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg). Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Ezetimibe in Kombination mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) senkte die Werte von LDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zur Dosiserhöhung unter Monotherapie mit Simvastatin oder Atorvastatin von 40 mg auf 80 mg.
• +Tabelle 6:
• +Mittlere Änderung durch Ezetimibe bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
• +(Mittlere prozentuale Veränderung zum Ausgangswert)
• +Behandlung (Tagesdosis) N LDL-Cholesterin
• +Atorvastatin (80 mg) oder Simvastatin (80 mg) 17 -7
• +Ezetimibe + Atorvastatin (40, 80 mg) oder Simvastatin (40, 80 mg) 33 -21
• +Subgruppenanalyse: Ezetimibe + Atorvastatin (80 mg) oder Simvastatin (80 mg) 17 -27
• +
• +Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)
• +Um die Wirksamkeit von Ezetimibe bei der Behandlung der homozygoten Sitosterinämie zu untersuchen, wurde eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, achtwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimibe (n = 30) oder Plazebo (n = 7). Ezetimibe senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21% und Campesterin um 24%. Bei den Patienten unter Plazebo dagegen stiegen die Werte im Vergleich zum Ausgangswert an, Sitosterin um 4% und Campesterin um 3%. Die Senkung der Werte der Phytosterine hielt bei den Patienten unter Ezetimibe über den ganzen Studienverlauf an.
• +Die Senkungen der Sitosterin- und Campesterinwerte der Patienten unter Ezetimibe in Kombination mit Anionenaustauschern (n = 8) glichen denen der Patienten ohne die Zusatztherapie mit Anionenaustauschern (n = 21).
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• -Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
• +Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92 % an Plasmaproteine gebunden.
• -Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C-]-Ezetimibe an Probanden waren ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimibe zurückzuführen. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin nachgewiesen. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
• +Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C-]Ezetimibe an Probanden waren ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimibe zurückzuführen. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin nachgewiesen. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
• -Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie begrenzt.
• +Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Unbedenklichkeit der Kombination von Ezetimibe mit Statinen wurde an Ratten und Hunden untersucht. Unter der Kombination von Ezetimibe mit Atorvastatin, Pravastatin oder Lovastatin über 3 Monate entsprachen die toxikologischen Daten denen unter Monotherapie mit Statinen. In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimibe in Kombination mit Atorvastatin, Pravastatin oder Lovastatin kein genotoxisches Potential.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24h für Gesamt-Ezetimibe) mit Lovastatin (2,5 mg/kg und 25 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC0-24h - beim 1,4- (Atorvastatin) bis zum 547fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.
• +Die Unbedenklichkeit der Kombination von Ezetimibe mit Statinen und von Ezetimibe und Fenofibrat wurde an Ratten und Hunden untersucht. Unter der Kombination von Ezetimibe mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat über 3 Monate entsprachen die toxikologischen Daten denen unter Monotherapie mit Statinen oder Fenofibrat. In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimibe in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat kein genotoxisches Potential.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24h für Gesamt-Ezetimibe) mit Lovastatin (2,5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC0-24h - beim 1,4- (Atorvastatin) bis zum 547fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimibe entsprach der 5fachen (Ratten) bzw. 91fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10mg gemessen an der AUC0-24 h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38fachen (Ratten) bzw. 32fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24 h.
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