• -·Dieses Arzneimittel darf nur 1× wöchentlich eingenommen bzw. verabreicht werden. ·Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.
• +·Dieses Arzneimittel darf nur 1x wöchentlich eingenommen bzw. verabreicht werden. ·Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.
• -Vor Therapiebeginn muss das Serumkreatinin im Normbereich liegen und die Kreatininclearance >60 ml/min sein.
• +Vor Therapiebeginn muss das Serumkreatinin im Normbereich liegen und die Kreatininclearance > 60 ml/min sein.
• -In Fällen von schwerer, unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie refraktär ist, wird eine einmal wöchentliche orale Dosis von 10-25 mg verabreicht. Es können auch 3 Dosen von 2.5-5.0 mg oral in 12-stündigen Abständen verabreicht werden, wobei diese Dosierung wöchentlich zu wiederholen ist. Unter diesen Anwendungsbedingungen kann die Dosis graduell um 2.5 mg/Woche gesteigert werden, wobei die gesamte Wochendosis nicht überschritten werden sollte. Sobald die optimale Wirksamkeit erreicht ist, sollte die Verabreichung auf die niedrigste mögliche Dosis mit dem längst möglichen Applikationsintervall reduziert werden.
• +In Fällen von schwerer, unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie refraktär ist, wird eine einmal wöchentliche orale Dosis von 10–25 mg verabreicht. Es können auch 3 Dosen von 2.5–5.0 mg oral in 12-stündigen Abständen verabreicht werden, wobei diese Dosierung wöchentlich zu wiederholen ist. Unter diesen Anwendungsbedingungen kann die Dosis graduell um 2.5 mg/Woche gesteigert werden, wobei die gesamte Wochendosis nicht überschritten werden sollte. Sobald die optimale Wirksamkeit erreicht ist, sollte die Verabreichung auf die niedrigste mögliche Dosis mit dem längst möglichen Applikationsintervall reduziert werden.
• -Die Dosierung erfolgt individuell in Abhängigkeit vom Krankheitsbild des Patienten und der unerwünschten Wirkungen. Im Allgemeinen ist eine Therapie beim akuten Schub der Erkrankung mit einer wöchentlichen oralen Dosis von 5-15 mg empfohlen. Sobald der Patient optimal anspricht, sollte die Dosierung auf die niedrigste mögliche effektive Dosis angepasst werden. Die optimale Therapiedauer ist unbekannt.
• +Die Dosierung erfolgt individuell in Abhängigkeit vom Krankheitsbild des Patienten und der unerwünschten Wirkungen. Im Allgemeinen ist eine Therapie beim akuten Schub der Erkrankung mit einer wöchentlichen oralen Dosis von 5–15 mg empfohlen. Sobald der Patient optimal anspricht, sollte die Dosierung auf die niedrigste mögliche effektive Dosis angepasst werden. Die optimale Therapiedauer ist unbekannt.
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden, um eine Akkumulation des Arzneimittels zu vermeiden und die Behandlung sollte mit erhöhter Vorsicht erfolgen. Bei schwerer Niereninsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»):
• -Kreatinin-Clearance (ml/min) % der Standarddosierung
• ->80 angegebene Standarddosis (100)
• -80 75
• -60 63
• -50 56
• -<50 Verwendung einer Alternativtherapie
• +Methotrexat sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden, um eine Akkumulation des Arzneimittels zu vermeiden. Bei schwerer Niereninsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:
• +Dosisanpassung für Methotrexatdosen < 100 mg/m² bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (niedrig dosiertes Methotrexat)
• +Kreatinin-Clearance (ml/Min.) % der Dosis zur Verabreichung
• +> 60 100 %
• +30–59 50 %
• +< 30 Methotrexat darf nicht angewendet werden.
• +
• +Dosisanpassung für Methotrexatdosen > 100 mg/m2 bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (mittelhoch bis hoch dosiertes Methotrexat)
• +Kreatinin-Clearance (ml/Min.) % der Dosis zur Verabreichung
• +> 80 100 %
• += -80 75 %
• += -60 63 %
• +< 60 Methotrexat darf nicht angewendet werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit.
• -Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz.
• -Schwere Myelodepression oder Blutbildungsstörungen.
• -Schwere Mucositis.
• -Alkoholismus, alkoholische Hepatopathie oder andere chronische Lebererkrankungen.
• -Immunschwächesyndrome.
• +Schwangerschaft, Stillzeit;
• +Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz;
• +Schwere Myelodepression oder Blutbildungsstörungen;
• +Schwere Mucositis;
• +Alkoholismus, alkoholische Hepatopathie oder andere chronische Lebererkrankungen;
• +Immunschwächesyndrome;
• -Folat-Supplementation: Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, einschliesslich juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, oder Psoriasis können Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (wie gastrointestinale Symptome, Stomatitis, Alopezie und erhöhte Leberenzyme) verringern (siehe auch «Interaktionen: Vitaminpräparate»). Vor Beginn einer Folat-Supplementation ist es ratsam, die Vitamin B12-Spiegel zu überprüfen (insbesondere bei Erwachsenen über 50 Jahren), da eine Folat-Supplementation die Symptome eines Vitamin B12-Mangels maskieren kann.
• +Folat-Supplementation
• +Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, einschliesslich juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, oder Psoriasis können Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (wie gastrointestinale Symptome, Stomatitis, Alopezie und erhöhte Leberenzyme) verringern (siehe auch «Interaktionen: Vitaminpräparate»). Vor Beginn einer Folat-Supplementation ist es ratsam, die Vitamin B12-Spiegel zu überprüfen (insbesondere bei Erwachsenen über 50 Jahren), da eine Folat-Supplementation die Symptome eines Vitamin B12-Mangels maskieren kann.
• -Leber
• -Methotrexat verursacht potentiell Hepatotoxizität, Fibrosen und Zirrhosen, meist jedoch nur nach einer Langzeittherapie. Vorübergehende pathologische Veränderungen der Leberenzyme wurden unter Methotrexat-Therapie häufig beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Anhaltende Veränderungen der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein.
• -Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion oder Verschlechterung von Hepatitis C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von Hepatitis B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf. Um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis B- oder C-Infektionen beurteilen zu können, sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.
• -Bei geplanter Langzeittherapie ist vor Therapiebeginn die Leber auf mögliche Schäden und ihre Funktion hin zu untersuchen, einschliesslich der Bestimmung von Serumalbumin und der Thromboplastinzeit. Die Ergebnisse des Leberfunktionstests sind häufig normal bei der Entwicklung einer Fibrose oder Zirrhose. Diese Läsionen können nur durch eine Biopsie nachgewiesen werden. Daher wird die Durchführung einer Biopsie zu folgenden Zeitpunkten empfohlen: 1) vor oder kurz (2–4 Mo.) nach Therapiebeginn; 2) nach einer kumulativen Dosis von 1.5 g; 3) nach jeden weiteren 1-1.5 g. Im Fall einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose muss die Anwendung unterbrochen werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten empfohlen.
• -Histologische Befunde, wie Leberverfettung und geringfügige Entzündungen der Pfortader, sind vor Therapiebeginn relativ häufig. Obwohl diese leichten Veränderungen im Allgemeinen kein Grund sind, die Methotrexat-Therapie nicht durchzuführen bzw. abzubrechen, sollte das Arzneimittel in diesen Fällen mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Bei jedem Patienten mit anhaltenden Veränderungen im Leberfunktionstest, der einer Leberbiopsie nicht zustimmt, sowie bei solchen Patienten, bei denen die Biopsie mässige bis schwerwiegende Veränderungen ergab (Roenigk-Grad IIIb, IV), sollte die Methotrexat-Behandlung abgebrochen werden. Bei rheumatoider Arthritis waren Alter und Dauer der Therapie Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität. Eine Überprüfung der Leberwerte sollte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche Methotrexat einnehmen, vor Aufnahme der Therapie und im Abstand von 4–8 Wochen vorgenommen werden. Leberbiopsien sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer Anamnese von exzessivem Alkoholkonsum, andauernd abnormalen Leberwerten oder bei Patienten mit Hepatitis B oder C durchgeführt werden. Während der Therapie sollten Leberbiopsien bei persistenten abnormalen Leberwerten oder bei Abfall der Serumalbuminwerte unter die Norm vorgenommen werden.
• +Leberfunktionstests
• +Es muss besonders auf das mögliche Auftreten einer Lebertoxizität geachtet werden. Wenn anhaltende oder signifikante Auffälligkeiten in Leberfunktionstests, in Tests auf andere nichtinvasive Marker für eine Leberfibrose oder in Leberbiopsien vorliegen, darf die Behandlung nicht begonnen bzw. muss sie abgebrochen werden.
• +Bei 13–20 % der Patienten wurde ein vorübergehender Anstieg der Transaminasenwerte auf das Zwei- bis Dreifache der Obergrenze des Normbereichs beobachtet. Anhaltende Auffälligkeiten bei den Leberenzymen und/oder eine Abnahme des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Hepatotoxizität sein.
• +Anhand der Enzymdiagnostik ist keine zuverlässige Vorhersage der Entwicklung einer morphologisch nachweisbaren Hepatotoxizität möglich, d. h.; dass selbst bei unauffälligen Transaminasenwerten eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder, in selteneren Fällen, auch eine Leberzirrhose vorliegen kann.
• +Zur Überwachung des Zustands der Leber sollten, je nach den lokalen klinischen Leitlinien und der Verfügbarkeit der Verfahren, nichtinvasive diagnostische Optionen in Betracht gezogen werden. Im Einzelfall sollte die Durchführung einer Leberbiopsie zur Diagnose einer Lebererkrankung erwogen werden. Dabei sind die Begleiterkrankungen des Patienten, seine Krankengeschichte und die mit der Biopsie verbundenen Risiken zu berücksichtigen. Zu den Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität gehören übermässiger Alkoholkonsum in der Vergangenheit, dauerhaft erhöhte Leberenzyme, eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte, erbliche Lebererkrankungen in der Familie, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit (Adipositas) und früherer Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien sowie eine vorangegangene längere Behandlung mit Methotrexat.
• +Im Falle eines andauernden Anstiegs der Leberenzyme sollte eine Reduzierung der Dosis oder das Absetzen der Therapie in Betracht gezogen werden.
• +Aufgrund der potenziell toxischen Wirkung auf die Leber sollten während der Behandlung mit Methotrexat keine zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimittel gegeben werden - es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich - und der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe Rubrik «Interaktionen»). Bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel anwenden (z.B. Leflunomid), sollten die Leberenzyme noch engmaschiger kontrolliert werden.
• +Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist generell besondere Vorsicht geboten, da sich unter der Behandlung mit Methotrexat in Einzelfällen auch ohne Anstieg der Transaminasenwerte eine Leberzirrhose entwickelt hat.
• -Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.
• +Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann auch eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.
• -Erythrozytenkonzentrate
• -Erythrozytenkonzentrate sollten nur unter Vorsicht gemeinsam mit Methotrexat verabreicht werden.
• -Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende, unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden. (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende, unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Methotrexat ist ein starkes humanes Teratogen, das bei einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für Spontanaborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.
• +Methotrexat ist ein starkes humanes Teratogen, dass bei einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für Spontanaborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Sehr selten: ungewöhnliche kraniale Sinnesempfindung.
• +Sehr selten: Schmerz, Muskelschwäche, Parästhesie/Hypoästhesie, ungewöhnliche kraniale Sinnesempfindung.
• -Nicht bekannt: Intestinale Perforation, nicht-infektiöse Peritonitis, Glossitis.
• +Nicht bekannt: intestinale Perforation, nicht-infektiöse Peritonitis, Glossitis.
• -Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.
• +Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, Exfoliation der Haut/exfoliative Dermatitis.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein.
• +Nicht bekannt: Pyrexie, Schüttelfrost, Unwohlsein.
• -Die Absorption nach oraler Verabreichung ist dosisabhängig. Bei Dosen von ≤30 mg/m² beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 60%, bei Dosen über 40 mg/m2 ist sie signifikant geringer, wahrscheinlich aufgrund eines Sättigungseffektes. Maximale Serumspiegel werden nach 1-2 Stunden erreicht.
• +Die Absorption nach oraler Verabreichung ist dosisabhängig. Bei Dosen von ≤30 mg/m² beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 60 %, bei Dosen über 40 mg/m2 ist sie signifikant geringer, wahrscheinlich aufgrund eines Sättigungseffektes. Maximale Serumspiegel werden nach 1–2 Stunden erreicht.
• -Die Bioverfügbarkeit von 7.5-15 mg Methotrexat wird nach oraler Gabe durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei höheren Dosen ist bei Einnahme mit Nahrung, insbesondere mit Milchprodukten, eine erhebliche Verzögerung der Aufnahme berichtet worden.
• +Die Bioverfügbarkeit von 7.5–15 mg Methotrexat wird nach oraler Gabe durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei höheren Dosen ist bei Einnahme mit Nahrung, insbesondere mit Milchprodukten, eine erhebliche Verzögerung der Aufnahme berichtet worden.
• -Maximale Serumspiegel werden bei oraler Verabreichung von 6.3–24.5 mg/m2 Methotrexat nach 0.5-5 h erreicht.
• +Maximale Serumspiegel werden bei oraler Verabreichung von 6.3–24.5 mg/m2 Methotrexat nach 0.5–5 h erreicht.
• -Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0.18 l/kg (18 % des Körpergewichts) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0.4–0.8 l/kg (40–80 % des Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven, Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l dominiert die passive Diffusion, durch welche wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können.
• +Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven, Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l dominiert die passive Diffusion, durch welche wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können.
• -Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3-10 Stunden, bei Hochdosistherapie 8-15 Stunden.
• +Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 Stunden, bei Hochdosistherapie 8–15 Stunden.
• -Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt, und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.
• +Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.
• +Kinder und Jugendliche
• +Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23 %–95 %). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6.3–30 mg/m eine terminale Halbwertszeit von 0.7–5.8 Stunden. Kinder im Alter von 1–4 Jahren haben niedrigere Plasma-steady State Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.
• +
• -Die intraperitoneale LD50 von Methotrexat lag bei 94 mg/kg bei Mäusen und 6-25 mg/kg bei Ratten.
• +Die intraperitoneale LD50 von Methotrexat lag bei 94 mg/kg bei Mäusen und 6–25 mg/kg bei Ratten.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht geschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -November 2021.
• +Juli 2023