• -Für die darauf folgenden Zyklen liegt die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für Patienten, die eine CR/CRi erreichen bei 1.5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Bei Patienten, die keine CR/CRi erreichen, werden 1.8 mg/m² pro Zyklus als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) verabreicht. Die darauffolgenden Zyklen dauern 4 Wochen an.
• +Für die darauffolgenden Zyklen liegt die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für Patienten, die eine CR/CRi erreichen bei 1.5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Bei Patienten, die keine CR/CRi erreichen, werden 1.8 mg/m² pro Zyklus als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) verabreicht. Die darauffolgenden Zyklen dauern 4 Wochen an.
• -ANC: absolute Neutrophilenzahl; CR: komplette Remission; CRi: komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration
• -a +/- 2 Tage (mindestens 6 Tage zwischen den Dosen einhalten)
• +ANC: absolute Neutrophilenzahl; CR: komplette Remission; CRi: komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration.
• +a +/- 2 Tage (mindestens 6 Tage zwischen den Dosen einhalten).
• -Für Patienten, bei denen eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSCT) folgt, umfasst der empfohlene Behandlungszeitraum mit Besponsa 2 Zyklen. Ein dritter Zyklus sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, welche nach zwei Zyklen keine komplette Remission (CR) oder komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi) mit minimaler Resterkrankungs- (MRD) Negativität erreicht haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für Patienten, bei denen eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSCT) folgt, umfasst der empfohlene Behandlungszeitraum mit Besponsa 2 Zyklen. Ein dritter Zyklus sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, welche nach zwei Zyklen keine komplette Remission (CR) oder komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi) mit minimaler Resterkrankungs-Negativität (minimal residual disease, MRD) erreicht haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• +Pädiatrische Population
• +Besponsa ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Ausserhalb der zugelassenen Indikation wurde Besponsa bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 bis <18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläuferzellen-ALL untersucht. Die derzeit verfügbaren Daten erlauben keine abschliessende Nutzen-Risiko-Beurteilung und es kann keine Dosierungsempfehlung ausgesprochen werden. Die verfügbaren Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
• -Unerwünschte Wirkungen, die während der kontrollierten klinischen Studie auftraten (Ereignisse, die während oder nach Zyklus 1, Tag 1 innerhalb von 42 Tagen nach der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin, jedoch vor dem Beginn einer neuen Krebsbehandlung [einschliesslich HSCT] begannen), sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeder Kausalität angeführt, nach Organklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb der Kategorien sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
• +Unerwünschte Wirkungen, die während der kontrollierten klinischen Studie auftraten (Ereignisse, die während oder nach Zyklus 1, Tag 1 innerhalb von 42 Tagen nach der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin, jedoch vor dem Beginn einer neuen Krebsbehandlung [einschliesslich HSCT] begannen), sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeder Kausalität angeführt, nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb der Kategorien sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
• -In klinischen Studien von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde die Immunogenität von Inotuzumab Ozogamicin unter Zuhilfenahme eines Elektrochemilumineszenz- (ECL-)basierten Immunoassays ermittelt, um auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper zu testen. Bei Patienten, deren Seren positiv auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet wurden, wurde ein zellbasierter Assay zum Nachweis von neutralisierenden Antikörpern durchgeführt.
• -In klinischen Studien von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurden 7/236 (3%) der Patienten positiv auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet. Es wurden keine Patienten positiv auf neutralisierende Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet. Bei Patienten, die positiv auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet wurden, hatte das Vorhandensein von Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörpern keinen Einfluss auf die der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin folgende Clearance.
• +In klinischen Studien von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde die Immunogenität von Inotuzumab Ozogamicin unter Zuhilfenahme eines Elektrochemilumineszenz- (ECL-)basierten Immunoassays ermittelt, um auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper (ADA) zu testen. Bei Patienten, deren Seren positiv auf ADA getestet wurden, wurde ein zellbasierter Assay zum Nachweis von neutralisierenden Antikörpern (NAk) durchgeführt.
• +In klinischen Studien von Inotuzumab Ozogamicin bei erwachsenen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurden 7/236 (3%) der Patienten positiv auf ADA getestet. Es wurden keine Patienten positiv auf NAk getestet. Bei Patienten, die positiv auf ADA getestet wurden, hatte das Vorhandensein von positiven ADA keinen Einfluss auf die der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin folgende Clearance. Die Anzahl der Patienten mit positiven ADA war zu gering, um die Auswirkungen von ADA auf die Wirksamkeit und Sicherheit zu beurteilen.
• +In der klinischen Studie ITCC-059 mit Inotuzumab Ozogamicin bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL (n=51) betrug die Inzidenz von ADA gegen Inotuzumab Ozogamicin 0%.
• +Pädiatrische Population
• +In einer Phase-1/2-Studie wurde 53 pädiatrischen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläuferzellen-ALL Inotuzumab Ozogamicin verabreicht.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>30%) waren Thrombozytopenie (60%), Fieber (52%), Anämie (48%), Erbrechen (48%), Neutropenie (44%), Infektion (44%), Blutung (40%), febrile Neutropenie (32%), Übelkeit (32%), Bauchschmerzen (32%) in der Phase-1-Kohorte (N=25) und Fieber (46%), Thrombozytopenie (43%), Anämie (43%), Erbrechen (43%), Neutropenie (36%), Leukopenie (36%), Übelkeit (32%), Infektion (32%), Transaminasen erhöht (32%) und Blutungen (32%) in der Phase-2-Kohorte (N=28).
• +In der Phase-1-Kohorte hatten 2/25 Patienten (8.0%) eine VOD (keiner von ihnen erhielt eine Transplantation) und in der Phase-2-Kohorte 6/28 Patienten (21.4%) eine VOD mit einer VOD-Rate nach HSCT von 5/18 (27.8 % [95%-KI: 9.69-53.48]). In der Phase-1-Kohorte hatten 8/25 Patienten (32%) und in der Phase-2-Kohorte 18/28 (64%) eine nachfolgende HSCT. Die Sterblichkeitsrate nach HSZT ohne Rezidiv betrug 2/8 (25%) bzw. 5/18 (28%) in der Phase-1-Kohorte bzw. der Phase-2-Kohorte.
• -Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC,FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC,FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC,FLAG oder MXN/Ara-C (N=109)
• +Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109)
• -f DoR, basierend auf einem späteren Stichtag als CR/CRi wurde definiert für Patienten, die CR/CRi gemäss Bewertung des Prüfers erreichten, als Zeit ab dem ersten Ansprechen von CRa oder CRib entsprechend der Bewertung des Prüfers bis zum Zeitpunkt eines PFS Ereignisses oder dem Zeitpunkt der Zensierung, falls kein PFS-Ereignis dokumentiert wurde.
• +f DoR, basierend auf einem späteren Stichtag als CR/CRi wurde definiert für Patienten, die CR/CRi gemäss Bewertung des Prüfers erreichten, als Zeit ab dem ersten Ansprechen von CRa oder CRib entsprechend der Bewertung des Prüfers bis zum Zeitpunkt eines PFS-Ereignisses oder dem Zeitpunkt der Zensierung, falls kein PFS-Ereignis dokumentiert wurde.
• -h p-Wert bei einseitigem Test, bei Einsatz von stratifiziertem Log-Rank-Test. Das einseitige Gesamt-alpha der Studie wurde zwischen den primären Endpunkten CR/CRi und OS aufgeteilt; Daher wurde ein p-Wert <0.0125 als Grenzwert für statistische Signifikanz angenommen. Hingegen wurde nach dem Berichtigen für die geplante Interim-Analyse ein p-Wert <0.0104 als Grenzwert für statistische Signifikanz in der finalen OS Auswertung angenommen.
• +h p-Wert bei einseitigem Test, bei Einsatz von stratifiziertem Log-Rank-Test. Das einseitige Gesamt-alpha der Studie wurde zwischen den primären Endpunkten CR/CRi und OS aufgeteilt; Daher wurde ein p-Wert <0.0125 als Grenzwert für statistische Signifikanz angenommen. Hingegen wurde nach dem Berichtigen für die geplante Interim-Analyse ein p-Wert <0.0104 als Grenzwert für statistische Signifikanz in der finalen OS-Auswertung angenommen.
• +Pädiatrische Population
• +Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von 824 Patienten (59 Kinder oder Jugendliche und 765 Erwachsene) wird davon ausgegangen, dass die Altersgruppe der Patienten (pädiatrische [≥1 und <18 Jahre] vs. Erwachsene) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Inotuzumab-Ozogamicin-Disposition über die Behandlungsdauer hat.
• +
• -Eine einzelne i.v. Dosis von Inotuzumab Ozogamicin verursachte in Javaneraffen einen leichten Anstieg im Blutdruck. Inotuzumab Ozogamicin hatte in Ratten keinen Effekt auf das zentrale Nervensystem (ZNS) oder respiratorische Funktionen. In einer In-vitro-Studie zur Inhibition von human ether-á-go-go related gene (hERG)-Strömen wurde in keiner der getesteten Konzentration eine signifikante hERG-Strom Inhibition beobachtet.
• +Eine einzelne intravenöse Dosis von Inotuzumab Ozogamicin verursachte in Javaneraffen einen leichten Anstieg im Blutdruck. Inotuzumab Ozogamicin hatte in Ratten keinen Effekt auf das zentrale Nervensystem (ZNS) oder respiratorische Funktionen. In einer In-vitro-Studie zur Inhibition von human ether-á-go-go related gene (hERG)-Strömen wurde in keiner der getesteten Konzentration eine signifikante hERG-Strom Inhibition beobachtet.
• -Juli 2023.
• -LLD V008
• +Februar 2024
• +LLD V010