• -Besponsa wird eingesetzt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD22-positiver, rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL (akute lymphoblastische Leukämie). Erwachsene Patienten mit Philadelphia Chromosom positiver (Ph+) rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL sollten Therapieversagen bei einer Vorbehandlung mit mindestens einem Tyrosin Kinase Inhibitor (TKI) gezeigt haben.
• +Besponsa wird eingesetzt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD22-positiver, rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL (akute lymphoblastische Leukämie). Erwachsene Patienten mit Philadelphia Chromosom positiver (Ph+) rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL, sollten Therapieversagen bei einer Vorbehandlung mit mindestens einem Tyrosin Kinase Inhibitor (TKI) gezeigt haben.
• -Besponsa ist zur intravenösen Anwendung. Die Infusion muss über einen Zeitraum von 1 h verabreicht werden. Besponsa darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
• +Besponsa ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Infusion muss über einen Zeitraum von 1 h verabreicht werden. Besponsa darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
• -Für Patienten bei denen keine HSCT folgt, können zusätzliche Zyklen bis zu einer maximalen Anzahl von 6 Zyklen verabreicht werden.
• -Bei Patienten die innerhalb von 3 Zyklen keine CR/CRi erreichen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +Bei Patienten, bei denen keine HSCT folgt, können maximal 6 Zyklen verabreicht werden.
• +Bei allen Patienten, die innerhalb von 3 Zyklen keine CR/CRi erreichen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Für den ersten Zyklus entspricht die empfohlene Gesamtdosis Besponsa für alle Patienten 1.8 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m2) und 15 (0.5 mg/m²). Zyklus 1 umfasst 3 Wochen, kann jedoch auf 4 Wochen verlängert werden, falls beim Patienten eine CR oder eine CRi erreicht wird und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen.
• -Für die darauf folgenden Zyklen liegt die empfohlene Gesamtdosis Besponsa für Patienten, die eine CR/CRi erreichen bei 1.5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Bei Patienten, die keine CR/CRi erreichen, werden 1.8 mg/m² pro Zyklus als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) verabreicht. Die darauf folgenden Zyklen dauern 4 Wochen an.
• -Tabelle 1 Dosierung für Zyklus 1 und folgende Zyklen, abhängig von der Ansprache auf die Therapie
• +Für den ersten Zyklus entspricht die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für alle Patienten 1.8 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m2) und 15 (0.5 mg/m²). Zyklus 1 umfasst 3 Wochen, kann jedoch auf 4 Wochen verlängert werden, falls beim Patienten eine CR oder eine CRi erreicht wird und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen.
• +Für die darauf folgenden Zyklen liegt die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für Patienten, die eine CR/CRi erreichen bei 1.5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Bei Patienten, die keine CR/CRi erreichen, werden 1.8 mg/m² pro Zyklus als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) verabreicht. Die darauf folgenden Zyklen dauern 4 Wochen an.
• +Tabelle 1: Dosierung für Zyklus 1 und folgende Zyklen, abhängig vom Ansprechen auf die Therapie
• -Tabelle 2 Dosismodifikation – Hämatologische Toxizitäten
• +Tabelle 2: Dosismodifikation – Hämatologische Toxizitäten
• -der Wert der ANC bei ≥1×109/l lag. Sollte der Wert der ANC abnehmen, dann ist der kommende Behandlungszyklus bis zur Wiederherstellung des Werts der ANC auf ≥1× 109/l zu unterbrechen.
• +der Wert der ANC bei ≥1× 109/l lag. Sollte der Wert der ANC abnehmen, dann ist der kommende Behandlungszyklus bis zur Wiederherstellung des Werts der ANC auf ≥1× 109/l zu unterbrechen.
• -Tabelle 3 Dosismodifizierung – Nichthämatologische Toxizitäten
• +Tabelle 3: Dosismodifizierung – Nichthämatologische Toxizitäten
• -VOD/SOS oder eine andere ernsthafte Lebertoxizität Das Medikament ist endgültig abzusetzen (siehe «Warnhinweis und Vorsichtsmassnahmen»).
• +VOD/SOS oder eine andere ernsthafte Lebertoxizität Das Medikament ist endgültig abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 4 Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität
• +Tabelle 4: Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität
• -Spezielle Dosisanweisungen
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Unter allen 164 behandelten Patienten wurde VOD/SOS in 5/164 (3%) Patienten während der Behandlung in der Studie oder in der Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Unter den 79 Patienten, bei denen eine HSCT folgte (von welchen 8 nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin zusätzliche Therapien vor der HSCT erhalten haben), wurde VOD/SOS in 18/79 (23%) Patienten berichtet. Fünf der 18 VOD/SOS Fälle, welche nach einer HSCT auftraten, endeten tödlich.
• +Unter allen 164 behandelten Patienten wurde VOD/SOS in 5/164 (3%) Patienten während der Behandlung in der Studie oder in der Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Unter den 79 Patienten, bei denen eine HSCT folgte (von welchen 8 nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin zusätzliche Therapien vor der HSCT erhalten haben), wurde VOD/SOS in 18/79 (23%) Patienten berichtet. Fünf der 18 VOD/SOS Fälle, welche nach einer HSCT auftraten, endeten tödlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei den Patienten bei denen eine HSCT folgte, standen die Anwendung von HSCT-Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthielten und ein letzter Gesamt-Bilirubinlevel ≥ULN vor der anschliessenden HSCT signifikant mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach der HSCT in Verbindung. Andere Faktoren, welche ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach einer HSCT in Verbindung stehen, schliessen fortgeschrittenes Alter, Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte zur Behandlung, spätere Behandlungslinien (Salvage Therapie) und eine höhere Anzahl an Behandlungszyklen mit ein.
• +Bei den Patienten, bei denen eine HSCT folgte, standen die Anwendung von HSCT-Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthielten und ein letzter Gesamt-Bilirubinlevel ≥ULN vor der anschliessenden HSCT signifikant mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach der HSCT in Verbindung. Andere Faktoren, welche ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach einer HSCT in Verbindung stehen, schliessen fortgeschrittenes Alter, Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte zur Behandlung, spätere Behandlungslinien (Salvage Therapie) und eine höhere Anzahl an Behandlungszyklen mit ein.
• -Besondere Aufmerksamkeit sollte gegeben werden, wenn Inotuzumab Ozogamicin an Patienten verabreicht wird, welche älter sind, eine vorherige HSCT hatten, sich in späteren Behandlungslinien (Salvage Therapie) befinden oder Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte haben. Für Patienten, bei denen eine HSCT folgt, beträgt die empfohlene Dauer der Behandlung 2 Zyklen, und die maximale Dauer 3 Zyklen, um das Risiko einer VOD/SOS zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). HSCT Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthalten, sind zu vermeiden.
• +Besondere Aufmerksamkeit sollte gegeben werden, wenn Inotuzumab Ozogamicin an Patienten verabreicht wird, welche älter sind, eine vorherige HSCT hatten, sich in späteren Behandlungslinien (Salvage Therapie) befinden oder Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte haben. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgt, beträgt die empfohlene Dauer der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin wegen des Risikos einer VOD 2 Zyklen; ein 3. Zyklus sollte für jene Patienten in Betracht gezogen werden, die nach 2 Zyklen keine CR oder CRi und MRD Negativität erreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»). HSCT Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthalten, sind zu vermeiden.
• -Vor jeder Dosis Inotuzumab Ozogamicin ist das komplette Blutbild zu überwachen und während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin ist auf Zeichen und Symptome von Infektionen, Blutungen/Hämorrhagie oder anderen Auswirkungen von Myelosuppressionen zu achten. Sofern angebracht, sind prophylaktisch Antiinfektiva zu geben und Überwachungsmassnahmen während und nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin einzusetzen. Die Behandlung von schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagie oder anderer Auswirkungen von Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie, kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Vor jeder Dosis Inotuzumab Ozogamicin ist das komplette Blutbild zu kontrollieren, und die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Infektion während der Behandlung und nach einer HSCT (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), auf Blutung/Hämorrhagie oder andere Auswirkungen einer Myelosuppression während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin kontrolliert werden. Sofern angebracht, sind prophylaktisch Antiinfektiva zu geben und Überwachungsmassnahmen während und nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin einzusetzen. Die Behandlung von schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagie oder anderer Auswirkungen von Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie, kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde bei 4/164 (2%) der Patienten von infusionsbedingten Reaktionen berichtet, welche alle ≤Grad 2 waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese infusionsbedingten Reaktionen traten gewöhnlich kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und verschwanden wieder.
• +In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde bei 4/164 (2%) der Patienten von infusionsbedingten Reaktionen berichtet, welche alle ≤Grad 2 waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Infusionsbedingte Reaktionen traten gewöhnlich im 1. Zyklus kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und verschwanden spontan oder nach medizinischer Behandlung wieder.
• -Embryo-Fetal Toxizität
• -Aufgrund tierexperimenteller Studien wurde eine embryo-fetale Toxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männer als auch Frauen müssen über das potentielle Risiko für den Fötus informiert werden (siehe «Schwangerschaft»).
• +Embryo-Fötale Toxizität
• +Aufgrund tierexperimenteller Studien wurde eine embryo-fötale Toxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männer als auch Frauen müssen über das potentielle Risiko für den Fötus informiert werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Es sind keine Daten zu schwangeren Frauen, die Inotuzumab Ozogamicin verabreicht bekommen haben, vorhanden. Basierend auf präklinischen Sicherheitserkenntnissen kann Inotuzumab Ozogamicin embryofetale Schäden hervorrufen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es sind keine Daten zu schwangeren Frauen, die Inotuzumab Ozogamicin verabreicht bekommen haben, vorhanden. Basierend auf präklinischen Sicherheitserkenntnissen kann Inotuzumab Ozogamicin embryofötale Schäden hervorrufen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, waren Thrombozytopenie (51%), Neutropenie (49%), Infektionen (48%), Anämie (36%), Leukopenie (35%), Erschöpfung (35%), Hämorrhagie (33%), Pyrexie (32%), Übelkeit (31%), Kopfschmerzen (28%), febrile Neutropenie (26%), erhöhte Transaminasen (26%), Abdominalschmerzen (23%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (21%) und Hyperbilirubinanämie (21%).
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2%) bei Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, waren Infektionen (23%), febrile Neutropenie (11%), Hämorrhagie (5%), Abdominalschmerzen (3%), Pyrexie (3%), VOD/SOS (14%, während und nach der Behandlung oder nach einer HSCT), QT Verlängerung (3%), und Erschöpfung (2%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, waren Thrombozytopenie (51%), Neutropenie (49%), Infektion (48%), Anämie (36%), Leukopenie (35%), Ermüdung (35%), Blutung (33%), Fieber (32%), Übelkeit (31%), Kopfschmerz (28%), febrile Neutropenie (26%), Transaminasen erhöht (26%), Abdominalschmerz (23%), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (21%) und Hyperbilirubinämie (21%).
• +Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2%) bei Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, waren Infektion (23%), febrile Neutropenie (11%), Blutung (5%), Abdominalschmerz (3%), Fieber (3%), VOD/SOS (14%, während und nach der Behandlung oder nach einer HSCT), Elektrokardiogramm QT verlängert (3%), und Ermüdung (2%).
• -Sehr häufig: Infektionen (48%).
• +Sehr häufig: Infektion (48%).
• -Häufig: Panzytopenie (einschliesslich Knochenmarkversagen, febrile Knochenmarksaplasie).
• +Häufig: Panzytopenie (einschliesslich Knochenmarksversagen, febrile Knochenmarksaplasie).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Überempfindlichkeit.
• +
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (12%).
• -Häufig: Hyperurikämie, Tumorlyse-Syndrom.
• +Sehr häufig: Appetit vermindert (12%).
• +Häufig: Hyperurikämie, Tumorlysesyndrom.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (28%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (28%).
• -Häufig: EKG QT-Verlängerung.
• +Häufig: Elektrokardiogramm QT verlängert.
• -Sehr häufig: Blutungen (33%).
• +Sehr häufig: Blutung (33%).
• -Sehr häufig: Übelkeit (31%), Abdominalschmerz (23%), Durchfall (17%), Verstopfung (17%); Erbrechen (15%), Stomatitis (13%).
• -Häufig: Lipase erhöht, aufgetriebener Bauch, Amylase erhöht, Aszites.
• +Sehr häufig: Übelkeit (31%), Abdominalschmerz (23%), Diarrhoe (17%), Obstipation (17%), Erbrechen (15%), Stomatitis (13%).
• +Häufig: Lipase erhöht, Bauch aufgetrieben, Amylase erhöht, Aszites.
• -Sehr häufig: VOD/SOS (14%, während und nach der Behandlung oder nach einer HSCT, 5/23 VOD/SOS Fällen waren tödlich [alle 5 tödlichen VOD/SOS Fälle traten nach einer HSCT auf]), Transaminasen erhöht (26%), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (21%), Hyperbilirubinanämie (21%), alkalische Phosphatase erhöht (13%).
• +Sehr häufig: Transaminasen erhöht (26%), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (21%), Hyperbilirubinämie (21%), VOD/SOS (14%, während und nach der Behandlung oder nach einer HSCT, 5/23 VOD/SOS Fällen waren tödlich [alle 5 tödlichen VOD/SOS Fälle traten nach einer HSCT auf]), alkalische Phosphatase erhöht (13%).
• -Sehr häufig: Ermüdung (35%), Pyrexie (32%), Schüttelfrost (11%).
• +Sehr häufig: Ermüdung (35%), Fieber (32%), Schüttelfrost (11%).
• -Häufig: infusionsbedingte Reaktionen.
• +Häufig: Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion.
• +Hepatotoxizität, einschliesslich venöser okklusiver Leberkrankheit/Sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS)
• +Die häufigsten Ursachen für die Nicht-Rückfall Sterblichkeit nach HSCT im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin schlossen VOD und Infektionen ein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 5 von den 18 VOD/SOS-Ereignissen, die nach einer HSCT auftraten, waren tödlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sechs Patienten hatten zum Zeitpunkt des Todes eine anhaltende VOD und starben aufgrund eines Multiorganversagens (MOV) oder einer Infektion (3 Patienten starben aufgrund eines MOV, 2 Patienten starben aufgrund einer Infektion und 1 Patient starb aufgrund eines MOV und einer Infektion).
• -Es wurde in vitro gezeigt, dass Inotuzumab Ozogamicin potente, selektive und dosisabhängige Zytotoxizität gegenüber ALL-Zelllinien zeigte. In nichtklinischen Mausmodellen bewirkte Inotuzumab Ozogamicin die Regression von etablierten subkutanen ALL-Xenotransplantaten und den Schutz vor systematisch disseminierter ALL.
• +Während des Behandlungszeitraums war die pharmakodynamische Antwort auf Inotuzumab Ozogamicin durch den Abbau von CD22-positiven leukämischen Blasten gekennzeichnet.
• -Von den initialen 218 Patienten, welche randomisiert wurden um Inotuzumab Ozogamicin (N=109) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers, einschliesslich Fludarabin plus Cytarabin plus Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (FLAG), Mitoxantron/Cytarabin (MXN/Ara-C) oder hoch dosiertes Cytarabin (HIDAC) (N=109) zu erhalten, und die vom Endpunkt Evaluationskommitee (EAC) auf CR/CRi überprüft wurden, hatten 142 (65%) Patienten 1 Vorbehandlungsschema für ALL durchlaufen und 74 (34%) Patienten hatten 2 Vorbehandlungsschemata für ALL durchlaufen. Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren (Range: 18-79 Jahre), 186 (85%) Patienten hatten Ph- ALL, 133 (61%) Patienten hatten eine Dauer der ersten Remission von <12 Monaten und 39 (18%) Patienten hatten eine HSCT durchlaufen, bevor ihnen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers durchgeführt wurde.
• -Von den 326 Patienten, welche randomisiert wurden um Inotuzumab Ozogamicin (N=164) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers zu erhalten (N=162), hatten 215 (66%) Patienten 1 Vorbehandlungsschema für ALL durchlaufen und 108 (33%) Patienten hatten 2 Vorbehandlungsschemata für ALL durchlaufen. Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren (Range: 18-78 Jahre), 276 (85%) Patienten hatten Ph- ALL, 206 (63%) Patienten hatten eine Dauer der ersten Remission von <12 Monaten und 55 (18%) Patienten hatten eine HSCT durchlaufen, bevor ihnen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers durchgeführt wurde.
• +Von den 326 Patienten, welche randomisiert wurden um Inotuzumab Ozogamicin (N=164) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers zu erhalten (N=162), hatten 215 (66%) Patienten 1 Vorbehandlungsschema für ALL durchlaufen und 108 (33%) Patienten hatten 2 Vorbehandlungsschemata für ALL durchlaufen. Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren (Range: 18-78 Jahre), 276 (85%) Patienten hatten Ph- ALL, 206 (63%) Patienten hatten eine Dauer der ersten Remission von <12 Monaten und 55 (18%) Patienten hatten eine HSCT durchlaufen, bevor ihnen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers durchgeführt wurde. Die 2 Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen ausgewogen in Bezug auf die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika zu Studienbeginn.
• -Die primären Endpunkte waren CR/CRi, die von einem verblindeten, unabhängigen EAC bewertet wurden, und das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte schlossen MRD-Negativität, die Dauer der Remission (DoR), die HSCT-Rate und das progressionsfreie Überleben (PFS) ein. CR/CRi, MRD und DoR wurden in den initialen 218 randomisierten Patienten untersucht, und OS, PFS und HSCT-Rate wurden in allen 326 randomisierten Patienten untersucht.
• -Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie.
• -Tabelle 5 Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL, die mit Inotuzumab Ozogamicin oder einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfers behandelt wurden (FLAG, MXN/Ara-C oder HIDAC)
• +Die primären Endpunkte waren CR/CRi, die von einem verblindeten, unabhängigen EAC bewertet wurden, und das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte schlossen MRD-Negativität, die Dauer der Remission (DoR), die HSCT-Rate und das progressionsfreie Überleben (PFS) ein. CR/CRi, MRD und DoR wurden in den initialen 218 randomisierten Patienten untersucht, und OS, PFS und HSCT-Rate wurden in allen 326 randomisierten Patienten untersucht. Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL, die mit Inotuzumab Ozogamicin oder einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfers behandelt wurden (FLAG, MXN/Ara-C oder HIDAC)
• -Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109)
• +Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109)
• -Mittelwert, Monate[95% CI] 7.7 [6.0-9.2] 6.7 [4.9-8.3]
• -HRg [97.5% CI] 0.770 [0.578-1.026]
• -Einseitiger p-Werth 0.0203
• +Mittelwert, Monate[95% CI] 7.7 [6.0-9.2] 6.2 [4.7-8.3]
• +HRg [97.5% CI] 0.751 [0.568-0.993]
• +Einseitiger p-Werth 0.0105
• -HRg [97.5% CI] 0.452 [0.336-0.609]
• +HRg [97.5% CI] 0.452 [0.336-0.609]
• -ALL: akute lymphoblastische Leukämie; Ara-C: Cytarabin; CI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; CRi: komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration; DoR: Dauer der Remission; EAC: Endpunkt-Evaluationskommittee; FLAG: Fludarabin + Cytarabin + Granulocyten-Kolonie-stimulierender Faktor; HIDAC: hochdosiertes Cytarabin; HR: Hazard Ratio; HSCT: hämatopoetische Stammzelltransplantation; MRD: minimale Resterkrankung; MXN: Mitoxantron; N/n: Anzahl der Patienten; OS: Gesamtüberleben; PFS: progressionsfreies Überleben; RMST: begrenzte mittlere Überlebenszeit (restricted mean survival time).
• +
• +ALL: akute lymphoblastische Leukämie; Ara-C: Cytarabin; CI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; CRi: komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration; DoR: Dauer der Remission; EAC: Endpunkt-Evaluationskommittee; FLAG: Fludarabin + Cytarabin + Granulocyten-Kolonie-stimulierender Faktor; HIDAC: hochdosiertes Cytarabin; HR: Hazard Ratio; HSCT: hämatopoetische Stammzelltransplantation; MRD: minimale Resterkrankung; MXN: Mitoxantron; N/n: Anzahl der Patienten; OS: Gesamtüberleben; PFS: progressionsfreies Überleben.
• -
• -In den initial randomisierten 218 Patienten erreichten 64/88 (73%) und 21/88 (24%) der laut EAC auf die Therapie ansprechenden Patienten CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms mit Inotuzumab Ozogamicin, und 29/32 (91%) und 1/32 (3%) der laut EAC auf die Therapie ansprechenden Patienten erreichten eine CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.
• -Insgesamt hatten 79/164 (48%) Patienten im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin und 35/162 (20.4%) Patienten im Behandlungsarms der vom Prüfer gewählten Chemotherapie eine nachfolgende HSCT. Dies schliesst jeweils 71 und 18 Patienten aus dem Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin bzw. der vom Prüfer gewählten Chemotherapie mit ein, welche direkt eine HSCT anschlossen. Unter den 164 Patienten welche in den Inotuzumab Ozogamicin Arm randomisiert wurden, erreichten und behielten 62 Patienten CR/CRi, und schlossen direkt eine HSCT an, mit einer mittleren Dauer von 4.9 Wochen (3.4-7.1 Wochen) zwischen der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin und anschliessender HSCT. Die Ergebnisse für CR/CRi, MRD und DoR in den initialen 218 Patienten waren konsistent mit denen in allen 326 randomisierten Patienten.
• -Unter allen 326 randomisierten Patienten betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten 22.6% im Inotuzumab Ozogamicin Arm und 9.6% im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Aufgrund von nicht-proportionalen Hazards, welche für OS beobachtet wurden, wurde eine explorative Analyse durchgeführt, welche auf einer begrenzten mittleren Überlebenszeit (restricted mean survival time [RMST]) basierte. Diese Analyse zeigte eine Zunahme von 3.9 Monaten bei einer Überlebenserwartung von 37.7 Monaten (einseitiges p=0.0023) für Patienten, welche mit Inotuzumab Ozogamicin behandelt wurden.
• +In den initial randomisierten 218 Patienten erreichten 64/88 (73%) und 21/88 (24%) der laut Endpoint Adjudication Committee (EAC) auf die Therapie ansprechenden Patienten CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms mit Inotuzumab Ozogamicin, und 29/32 (91%) und 1/32 (3%) der laut EAC auf die Therapie ansprechenden Patienten erreichten eine CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.
• +Die Ergebnisse für CR/CRi, MRD und DoR in den initialen 218 Patienten waren konsistent mit denen in allen 326 randomisierten Patienten.
• +Unter allen 326 randomisierten Patienten betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten 22.8% im Inotuzumab Ozogamicin Arm und 10.0% im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Obwohl die Häufigkeit früher Todesfälle nach HSCT im Inotuzumab Ozogamicin Arm höher war (bis Tag 100), wurde bei Patienten, die sich einer HSCT unterzogen, im Inotuzumab Ozogamicin Arm eine Verbesserung des Überlebens gegenüber der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet.
• +Insgesamt hatten 79/164 (48.2%) Patienten im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin und 35/162 (21.6%) Patienten im Behandlungsarms der vom Prüfer gewählten Chemotherapie eine nachfolgende HSCT. Dies schliesst jeweils 71 und 18 Patienten aus dem Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin bzw. der vom Prüfer gewählten Chemotherapie mit ein, welche direkt eine HSCT anschlossen. Bei jenen Patienten, die direkt zu einer HSCT übergingen, betrug der mediane Abstand zwischen der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin und der HSCT 4.9 Wochen (Bereich: 1-19 Wochen). Bei Patienten, die sich einer Follow-up-HSCT unterzogen hatten, betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) unter Inotuzumab Ozogamicin 11.9 Monate (95% KI: 9.2, 20.6) gegenüber 18.6 Monaten (95% KI: 14.6, 27.8) unter der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie und die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten lag bei 37.8% (95% KI: 27.2, 48.4) vs. 36.2% (95% KI: 20.3, 52.3).
• -Bei Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen mit einem Dosierungsschema, die dem klinischen Schema entsprach, für bis zu 26 Wochen Dauer (26-Zyklen) schlossen als Hauptzielorgane die Leber (venöse okklusive Leberkrankheit/ noduläre regenerative Hyperplasie [VOD/NHR], Leberenzymerhöhungen, sinusförmige Dilatation mit Hepatozytenatrophie, Hepatozytenhypertrophie und Kariomegalie und Angiektasie), Knochenmark und lymphatische Organe (Hypozellularität) und hämatologische Veränderungen (verminderte Zahl der Blutplättchen, Erythrozytenmasse und Lymphozyten) ein. Andere Toxizitäten, wie periphere und zentrale Axondegeneration (Neurotoxizität) und Nephropathie (Nephrotoxizität), wurden nur bei Ratten beobachtet und Glomerulonephritis mit multisystemischer Vaskulitis wurde bei 1 Affen nachgewiesen. Andere Veränderungen, die beobachtet wurden, schlossen Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane (siehe unten) und präneoplastische und neoplastische Veränderungen ein (siehe unten). Vollständige Reversibilität der Axondegeneration und der Lebererkrankungen wurde im Anschluss an einen 4-wöchigen Zeitraum ohne Medikamentengabe bei Ratten, die zuvor 4.07 mg/m²/Woche erhalten hatten nicht festgestellt (die Exposition basierend auf AUC entsprach ungefähr dem 1.7-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen), wohingegen teilweise bis vollständige Reversibilität der Auswirkungen auf das hämatolymphopoetische System und die Nieren bei Ratten und Affen und vollständige Reversibilität der Auswirkungen auf die Leber bei Affen beobachtet wurde.
• +Bei Tieren umfassten die primären Zielorgane die Leber, das Knochenmark und die lymphatischen Organe mit dazugehörenden hämatologischen Veränderungen sowie Veränderungen der Niere und des Nervensystems. Andere Veränderungen, die beobachtet wurden, schlossen Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane ein (siehe unten). Die meisten Wirkungen waren reversibel bis teilweise reversibel, mit Ausnahme von Effekten in der Leber und im Nervensystem. Die Relevanz der irreversiblen Tierbefunde für den Menschen ist ungewiss.
• -Inotuzumab Ozogamicin war in vivo im Knochenmark von männlichen Mäusen, die eine Einzeldosis von ≥1.14 mg/m2 erhielten, klastogen und somit als genotoxisch einzustufen. Dies stimmt mit der bekannten Induktion von DNA-Brüchen durch Calicheamicin und anderen Endiyn-Antitumor-Antibiotika überein. Inotuzumab Ozogamicin war bei Tests bis zur höchstmöglichen Dosis im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Assay) in vitro nicht mutagen.
• +Inotuzumab Ozogamicin war in vivo im Knochenmark von männlichen Mäusen klastogen und somit als genotoxisch einzustufen. Dies stimmt mit der bekannten Induktion von DNA-Brüchen durch Calicheamicin überein. N-Acetyl-Gamma-Chalicheamicin Dimethylhydrazide (die von Inotuzumab Ozogamicin freigesetzte zytotoxische Substanz) war bei Tests im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Assay) mutagen.
• -Für Inotuzumab Ozogamicin wurden keine formalen Studien der Karzinogenität durchgeführt. In Studien zur Toxizität wurde Ratten wöchentlich über einen Zeitraum von 4 oder 26 Wochen Inotuzumab Ozogamicin in Dosen bis zu 4.07 mg/m²/Woche bzw. 0.727 mg/m²/Woche verabreicht. Nach 4 oder 26 Wochen der Dosisgabe entwickelten die Ratten Hyperplasie der Ovalzellen, veränderte Zellfoci und/oder hepatozelluläre Adenome in der Leber bei ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC). Bei 1 Affen wurde ein Fokus von hepatozellulärer Veränderung bei 0.732 mg/m²/Woche (ungefähr das 3.1-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) am Ende des 26-wöchigen Dosierungszeitraums entdeckt. Aufgrund des Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus präklinischen Studien ist Inotuzumab Ozogamicin ein potentielles Karzinogen.
• +Für Inotuzumab Ozogamicin wurden keine formalen Studien der Karzinogenität durchgeführt. In Studien zur Toxizität entwickelten Ratten eine Hyperplasie der Ovalzellen, veränderte hepatozelluläre Herde und hepatozelluläre Adenome in der Leber bei ungefähr dem 0.3-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC. Bei einem Affen wurde ein Herd von hepatozellulärer Veränderung bei ungefähr dem 3.1-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, am Ende des 26-wöchigen Dosierungszeitraums entdeckt. Aufgrund des Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus präklinischen Studien ist Inotuzumab Ozogamicin ein potentielles Karzinogen.
• -Inotuzumab Ozogamicin hatte auf die Paarung bei weiblichen Ratten bei allen getesteten Dosen bis zu 0.109 mg/m²/d (ungefähr das 2.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) keinen Einfluss. Die Gabe von 0.109 mg/m²/d von Inotuzumab Ozogamicin vor der Paarung und während der ersten Woche der Trächtigkeit ergab eine embryo-fetale Toxizität, einschliesslich Resorption und weniger lebensfähigen Embryos. Die maternale toxische Dosis von 0.109 mg/m²/d (ungefähr das 2.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) führte auch zu verzögertem fötalen Wachstum, einschliesslich verringertem fötalen Gewicht und verzögerter Skelettknochenbildung. Eine geringe Verzögerung des fötalen Wachstums bei Ratten trat auch bei 0.036 mg/m²/d auf (ungefähr das 0.4-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC).
• -Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Affen ist davon auszugehen, dass Inotuzumab Ozogamicin die Fortpflanzungsfunktion und Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen kann. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde nach wiederholter Gabe bei Ratten und Affen ergaben die Erkenntnisse zur weiblichen Fortpflanzung u.a. Atrophie der Ovarien, des Uterus, der Vagina und der Brustdrüse. Die Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level – NOAEL) für Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane lag bei 0.727 mg/m²/Woche bei Ratten und bei 0.732 mg/m²/Woche bei Affen (ungefähr das 2.2- und 3.1-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC). Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde bei einer Dosis ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) umfassten testikuläre Degeneration mit Hypospermie und die Atrophie der Prostata und der Samenblase. Die NOAEL wurde für die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane, die bei ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) beobachtet wurden, nicht ermittelt und die Hoden/Nebenhoden Befunde zeigten keine Reversibilität.
• +Die Verabreichung von Inotuzumab Ozogamicin an weibliche Ratten in der maternal toxischen Dosis (ungefähr das 2.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) vor der Paarung und während der ersten Woche der Trächtigkeit führte zu embryo-fötaler Toxizität, einschliesslich vermehrten Resorptionen und weniger überlebensfähigen Embryos. Die maternal toxische Dosis (ungefähr das 2.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) führte auch zu verzögertem fötalen Wachstum, einschliesslich verringertem fötalen Gewicht und verzögerter Skelettknochenbildung. Eine geringe Verzögerung des fötalen Wachstums bei Ratten trat auch bei ungefähr dem 0.4-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, auf.
• +Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Affen ist davon auszugehen, dass Inotuzumab Ozogamicin die Fortpflanzungsfunktion und Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen kann. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde nach wiederholter Gabe bei Ratten und Affen ergaben die Erkenntnisse zur weiblichen Fortpflanzung u.a. Atrophie der Ovarien, des Uterus, der Vagina und der Brustdrüse. Die Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level – NOAEL) für Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane lag bei ungefähr dem 2.2- und 3.1-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde bei einer Dosis ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) umfassten testikuläre Degeneration mit Hypospermie und die Atrophie der Prostata und der Samenblase. Die NOAEL wurde für die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane, die bei ungefähr dem 0.3-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, beobachtet wurden, nicht ermittelt und die Hoden/Nebenhoden Befunde zeigten keine Reversibilität.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -Hinweise zur Handhabung
• +Hinweise für die Handhabung
• -·Rekonstituierte Lösung einem Infusionsbehälter mit 9 mg/ml Kochsalzlösung (0.9%) für Injektionszwecke zufügen, bis ein Gesamt-Nennvolumen von 50 ml erreicht ist. Vor Licht schützen. Es wird ein Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) (mit oder ohne Di(2-ethylhexyl)phthalat [DEHP]), Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Ethylenvinylacetat (EVA) empfohlen.
• +·Rekonstituierte Lösung einem Infusionsbehälter mit 9 mg/ml Kochsalzlösung (0.9%) für Injektionszwecke zufügen, bis ein Gesamt-Nennvolumen von 50 ml erreicht ist. Die Endkonzentration sollte zwischen 0.01 und 0.1 mg/ml liegen. Vor Licht schützen. Es wird ein Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) (mit oder ohne Di(2-ethylhexyl)phthalat [DEHP]), Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Ethylenvinylacetat (EVA) empfohlen.
• +·Den Infusionsbeutel während der Infusion mit einer UV-Licht blockierenden Abdeckung schützen (d.h. mit gelben, dunkelbraunen oder grünen Beuteln oder Aluminiumfolie). Der Infusionsschlauch muss nicht vor Licht geschützt werden.
• +
• -Tabelle 6 Aufbewahrungsfristen und -bedingungen für rekonstituierte und verdünnte Besponsa-Lösung
• -Maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung ≤8ha
• +Tabelle 6: Aufbewahrungsfristen und -bedingungen für rekonstituierte und verdünnte Besponsa-Lösung
• +Maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung ≤8 ha
• -a≤4h zwischen Rekonstitution und Verdünnung
• +a ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung
• -Juli 2017.
• -LLD V003
• +September 2018
• +LLD V005