• -Intuniv® 1 mg: 1 Retardtablette enthält 1.14 mg Guanfacinhydrochlorid entsprechend 1 mg Guanfacin.
• -Intuniv® 2 mg: 1 Retardtablette enthält 2.28 mg Guanfacinhydrochlorid entsprechend 2 mg Guanfacin.
• -Intuniv® 3 mg: 1 Retardtablette enthält 3.42 mg Guanfacinhydrochlorid entsprechend 3 mg Guanfacin.
• -Intuniv® 4 mg: 1 Retardtablette enthält 4.56 mg Guanfacinhydrochlorid entsprechend 4 mg Guanfacin.
• +Intuniv 1 mg: 1 Retardtablette enthält 1.14 mg Guanfacinhydrochlorid entsprechend 1 mg Guanfacin.
• +Intuniv 2 mg: 1 Retardtablette enthält 2.28 mg Guanfacinhydrochlorid entsprechend 2 mg Guanfacin.
• +Intuniv 3 mg: 1 Retardtablette enthält 3.42 mg Guanfacinhydrochlorid entsprechend 3 mg Guanfacin.
• +Intuniv 4 mg: 1 Retardtablette enthält 4.56 mg Guanfacinhydrochlorid entsprechend 4 mg Guanfacin.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Intuniv ist es notwendig, die Ausgangslage zu evaluieren, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für Somnolenz und Sedierung, Hypotonie und Bradykardie sowie Arrhythmien mit QT-Verlängerung und Gewichtszunahme /Adipositas zu identifizieren.
• -Eine kardiovaskuläre Untersuchung, einschliesslich Messung von Blutdruck und Herzfrequenz, ist durchzuführen und zu dokumentieren, einer umfassenden Anamnese der vorausgegangenen ADHS-Medikation und der Begleitmedikation, früherer und aktueller internistischer und psychiatrischer Begleiterkrankungen oder Symptome sowie familienanamnestisch bekannter plötzlicher kardialer/unerklärter Todesfälle. Da keine Langzeitdaten vorliegen, sollten regelmässige kardiovaskuläre Untersuchungen bei Vorliegen eines Risikofaktoren-Profils erfolgen (siehe unter „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Vor Beginn der Behandlung mit Intuniv ist es notwendig, die Ausgangslage zu evaluieren, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für Somnolenz und Sedierung, Hypotonie und Bradykardie sowie Arrhythmien mit QT-Verlängerung und Gewichtszunahme/Adipositas zu identifizieren.
• +Eine kardiovaskuläre Untersuchung, einschliesslich Messung von Blutdruck und Herzfrequenz, ist durchzuführen und zu dokumentieren, einer umfassenden Anamnese der vorausgegangenen ADHS-Medikation und der Begleitmedikation, früherer und aktueller internistischer und psychiatrischer Begleiterkrankungen oder Symptome sowie familienanamnestisch bekannter plötzlicher kardialer/unerklärter Todesfälle. Da keine Langzeitdaten vorliegen, sollten regelmässige kardiovaskuläre Untersuchungen bei Vorliegen eines Risikofaktoren-Profils erfolgen (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -o Somnolenz und Sedierung
• -o Hypotonie
• -o Bradykardie
• -·Gewichtszunahme /Adipositasrisiko
• -Es wird empfohlen, sich während dieses Zeitraums an der klinischen Beurteilung zu orientieren. Danach sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate durchgeführt und die Überwachung nach Dosisanpassungen intensiviert werden (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +·Somnolenz und Sedierung
• +·Hypotonie
• +·Bradykardie
• +·Gewichtszunahme/Adipositasrisiko
• +Es wird empfohlen, sich während dieses Zeitraums an der klinischen Beurteilung zu orientieren. Danach sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate durchgeführt und die Überwachung nach Dosisanpassungen intensiviert werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Der Arzt bzw. die Ärztin, der bzw. die sich entschliesst, Guanfacin über längere Zeit (mehr als 12 Monate) anzuwenden, sollte im ersten Behandlungsjahr alle 3 Monate den Nutzen von Guanfacin neu bewerten und danach entsprechend seinem klinischen Urteil mindestens einmal jährlich (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), indem er behandlungsfreie Zeitabschnitte einlegt, vorzugsweise während der Schulferien, um das Verhalten des Patienten ohne medikamentöse Behandlung zu beurteilen.
• +Der Arzt bzw. die Ärztin, der bzw. die sich entschliesst, Guanfacin über längere Zeit (mehr als 12 Monate) anzuwenden, sollte im ersten Behandlungsjahr alle 3 Monate den Nutzen von Guanfacin neu bewerten und danach entsprechend seinem klinischen Urteil mindestens einmal jährlich (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), indem er behandlungsfreie Zeitabschnitte einlegt, vorzugsweise während der Schulferien, um das Verhalten des Patienten ohne medikamentöse Behandlung zu beurteilen.
• -Intuniv muss, wenn es abgesetzt werden soll, in Schritten von nicht mehr als 1 mg alle 3 bis 7 Tage ausschleichend dosiert werden, und der Blutdruck sowie die Herzfrequenz müssen überwacht werden, um mögliche Entzugserscheinungen, insbesondere Erhöhung des Blutdrucks mit möglicher nachfolgender Encephalopathie und Erhöhung der Herzfrequenz zu minimieren (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -In einer Wirksamkeitserhaltungsstudie, bei der von Guanfacin zu Placebo gewechselt wurde, zeigten 7 von 158 (4,4%) Patienten eine Blutdruckerhöhung bis zu Werten über 5 mm Hg und ebenso über der 95sten Perzentile für Alter, Geschlecht und Statur (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“ und Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Intuniv muss, wenn es abgesetzt werden soll, in Schritten von nicht mehr als 1 mg alle 3 bis 7 Tage ausschleichend dosiert werden, und der Blutdruck sowie die Herzfrequenz müssen überwacht werden, um mögliche Entzugserscheinungen, insbesondere Erhöhung des Blutdrucks mit möglicher nachfolgender Encephalopathie und Erhöhung der Herzfrequenz zu minimieren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer Wirksamkeitserhaltungsstudie, bei der von Guanfacin zu Placebo gewechselt wurde, zeigten 7 von 158 (4,4%) Patienten eine Blutdruckerhöhung bis zu Werten über 5 mm Hg und ebenso über der 95sten Perzentile für Alter, Geschlecht und Statur (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» und Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -CYP3A4/5-Inhibitoren haben nachweislich einen erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Guanfacin, wenn sie gleichzeitig mit diesem Arzneimittel angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von moderaten / starken CYP3A4/5-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Grapefruitsaft) oder starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt “Interaktionen“). Bei gleichzeitiger Anwendung von starken und moderaten CYP3A-Inhibitoren wird eine Reduktion der Guanfacin-Dosis um 50 % empfohlen. Auf Grund der Variabilität der Wechselwirkungen kann eine weitere Dosisreduktion erforderlich sein (siehe oben). Wenn Guanfacin mit starken Enzyminduktoren kombiniert wird, kann bei Bedarf eine erneute Titration zur Erhöhung der Dosis auf eine Tageshöchstdosis von 7 mg in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“).
• -Wird die Behandlung mit dem Induktor beendet, wird in den darauf folgenden Wochen eine Abtitrierung zur Senkung der Guanfacin-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt “Interaktionen“).
• +CYP3A4/5-Inhibitoren haben nachweislich einen erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Guanfacin, wenn sie gleichzeitig mit diesem Arzneimittel angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von moderaten / starken CYP3A4/5-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Grapefruitsaft) oder starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von starken und moderaten CYP3A-Inhibitoren wird eine Reduktion der Guanfacin-Dosis um 50 % empfohlen. Auf Grund der Variabilität der Wechselwirkungen kann eine weitere Dosisreduktion erforderlich sein (siehe oben). Wenn Guanfacin mit starken Enzyminduktoren kombiniert wird, kann bei Bedarf eine erneute Titration zur Erhöhung der Dosis auf eine Tageshöchstdosis von 7 mg in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Wird die Behandlung mit dem Induktor beendet, wird in den darauf folgenden Wochen eine Abtitrierung zur Senkung der Guanfacin-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Intuniv kann mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden, es darf aber wegen der erhöhten Exposition nicht in Verbindung mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• -Intuniv darf nicht zusammen mit Grapefruits oder Zubereitungen aus Grapefruits eingenommen werden (siehe Abschnitt “Interaktionen“).
• +Intuniv kann mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden, es darf aber wegen der erhöhten Exposition nicht in Verbindung mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Intuniv darf nicht zusammen mit Grapefruits oder Zubereitungen aus Grapefruits eingenommen werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt „Sonstige Hinweise“ genannten sonstigen Bestandteile.
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Sonstige Hinweise» genannten sonstigen Bestandteile.
• -Intuniv kann Synkope, Hypotonie und Bradykardie auslösen. Eine Synkope kann mit einem Risiko für Stürze oder Unfälle verbunden sein, die zu ernsthaften Verletzungen führen können (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen“ und “Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen“).
• +Intuniv kann Synkope, Hypotonie und Bradykardie auslösen. Eine Synkope kann mit einem Risiko für Stürze oder Unfälle verbunden sein, die zu ernsthaften Verletzungen führen können (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» und «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen»).
• -Die Intuniv-Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekannter Hypotonie, Herzblock, Bradykardie oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder einer Vorgeschichte mit Synkope oder einem Zustand, der sie für das Auftreten eines Kreislaufkollaps anfällig machen kann, wie z. B. Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Bradykardie oder Dehydratation, ist mit Vorsicht durchzuführen. Vorsicht ist ferner geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Antihypertensiva oder anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck oder die Herzfrequenz senken oder das Risiko für eine Synkope erhöhen. Die Patienten sind anzuweisen, reichlich Flüssigkeit zu trinken.
• +Die Intuniv-Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekannter Hypotonie, Herzblock, Bradykardie oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder einer Vorgeschichte mit Synkope oder einem Zustand, der sie für das Auftreten eines Kreislaufkollaps anfällig machen kann, wie z.B. Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Bradykardie oder Dehydratation, ist mit Vorsicht durchzuführen. Vorsicht ist ferner geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Antihypertensiva oder anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck oder die Herzfrequenz senken oder das Risiko für eine Synkope erhöhen. Die Patienten sind anzuweisen, reichlich Flüssigkeit zu trinken.
• -Nach Absetzen von Intuniv kann es zu einer Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz kommen. Nach Markteinführung (Post-Marketing) wurde darüber berichtet, dass das sofortige Absetzen von Intuniv in sehr seltenen Fällen zu hypertensiver Enzephalopathie führen kann (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Um das Risiko einer Blutdruckerhöhung und nachfolgender hypertensiver Encephalopathie nach Absetzen zu minimieren, sollte die maximale tägliche Dosis von Intuniv in Schritten von nicht mehr als 1 mg alle 3 bis 7 Tage ausschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“). Blutdruck und Herzfrequenz sollten bei einer Dosisreduktion, beim Ausschleichen und beim Absetzen von Intuniv überwacht werden.
• +Nach Absetzen von Intuniv kann es zu einer Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz kommen. Nach Markteinführung (Post-Marketing) wurde darüber berichtet, dass das sofortige Absetzen von Intuniv in sehr seltenen Fällen zu hypertensiver Enzephalopathie führen kann (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um das Risiko einer Blutdruckerhöhung und nachfolgender hypertensiver Encephalopathie nach Absetzen zu minimieren, sollte die maximale tägliche Dosis von Intuniv in Schritten von nicht mehr als 1 mg alle 3 bis 7 Tage ausschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Blutdruck und Herzfrequenz sollten bei einer Dosisreduktion, beim Ausschleichen und beim Absetzen von Intuniv überwacht werden.
• -Intuniv kann überwiegend zu Beginn der Behandlung Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die in der Regel 2-3 Wochen andauern, in manchen Fällen aber auch länger fortbestehen können. Daher wird empfohlen, die Patienten während der Dosistitration und -stabilisierung in wöchentlichen Intervallen engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“) und danach alle 3 Monate während des ersten Jahres, wobei die klinische Beurteilung zu berücksichtigen ist. Bevor Intuniv zusammen mit anderen zentral dämpfenden Substanzen (wie z. B. Alkohol, Sedativa, Phenothiazine, Barbiturate oder Benzodiazepine) angewendet wird, sollte das Potenzial für additive sedierende Wirkungen berücksichtigt werden. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Intuniv keinen Alkohol trinken. Den Patienten wird davon abgeraten, schwere Maschinen zu bedienen, Fahrzeuge zu führen oder Rad zu fahren, bis sie wissen, wie sie auf die Behandlung mit Intuniv reagieren (siehe Abschnitt “Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen“).
• -
• +Intuniv kann überwiegend zu Beginn der Behandlung Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die in der Regel 2-3 Wochen andauern, in manchen Fällen aber auch länger fortbestehen können. Daher wird empfohlen, die Patienten während der Dosistitration und -stabilisierung in wöchentlichen Intervallen engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und danach alle 3 Monate während des ersten Jahres, wobei die klinische Beurteilung zu berücksichtigen ist. Bevor Intuniv zusammen mit anderen zentral dämpfenden Substanzen (wie z.B. Alkohol, Sedativa, Phenothiazine, Barbiturate oder Benzodiazepine) angewendet wird, sollte das Potenzial für additive sedierende Wirkungen berücksichtigt werden. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Intuniv keinen Alkohol trinken. Den Patienten wird davon abgeraten, schwere Maschinen zu bedienen, Fahrzeuge zu führen oder Rad zu fahren, bis sie wissen, wie sie auf die Behandlung mit Intuniv reagieren (siehe Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
• +Aggression
• +Aggressives Verhalten oder Feindseligkeit wurden in klinischen Studien und in den Erfahrungen nach der Markteinführung von Guanfacin berichtet. Patienten, die mit Guanfacin behandelt werden, sollten auf das Auftreten von aggressivem Verhalten oder Feindseligkeit überwacht werden.
• +
• -Bei Kindern und Jugendlichen, die mit Intuniv behandelt werden, kann es zu einer Zunahme des BMI kommen. Daher sind Kontrollen von Körpergrösse, Körpergewicht und BMI erforderlich, bevor die Therapie eingeleitet wird, die danach alle 3 Monate während des ersten Jahres wiederholt werden, wobei die klinische Beurteilung zu berücksichtigen ist. Falls die Behandlung nach Überprüfung der Indikationsstellung fortgesetzt wird, sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate erfolgen, nach Dosisanpassungen häufiger.
• +Bei Kindern und Jugendlichen, die mit Intuniv behandelt werden, kann es zu einer Zunahme des BMI kommen. Daher sind Kontrollen von Körpergrösse, Körpergewicht und BMI erforderlich, bevor die Therapie eingeleitet wird, die danach alle 3 Monate während des ersten Jahres wiederholt werden, wobei die klinische Beurteilung zu berücksichtigen ist. Falls die Behandlung nach Überprüfung der Indikationsstellung fortgesetzt wird, sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate erfolgen, nach Dosisanpassungen häufiger.
• -Wenn Intuniv gleichzeitig mit CYP3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren angewendet wird, können die Guanfacin-Plasmakonzentrationen ansteigen oder sinken, was sich auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Intuniv auswirken kann. Intuniv kann die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5 metabolisiert werden, erhöhen (siehe Abschnitte “Dosierung/Anwendung“, “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und “Pharmakokinetik“).
• -Die pharmakodynamische Wirkung von Intuniv kann einen additiven Effekt haben, wenn das Arzneimittel gleichzeitig mit anderen Mitteln eingenommen wird, die zu Sedierung, Hypotonie oder einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Wenn Intuniv gleichzeitig mit CYP3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren angewendet wird, können die Guanfacin-Plasmakonzentrationen ansteigen oder sinken, was sich auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Intuniv auswirken kann. Intuniv kann die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5 metabolisiert werden, erhöhen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die pharmakodynamische Wirkung von Intuniv kann einen additiven Effekt haben, wenn das Arzneimittel gleichzeitig mit anderen Mitteln eingenommen wird, die zu Sedierung, Hypotonie oder einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Intuniv verursacht eine Abnahme der Herzfrequenz. Angesichts der Wirkung von Intuniv auf die Herzfrequenz wird die gleichzeitige Anwendung von Intuniv mit Arzneimitteln, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Intuniv verursacht eine Abnahme der Herzfrequenz. Angesichts der Wirkung von Intuniv auf die Herzfrequenz wird die gleichzeitige Anwendung von Intuniv mit Arzneimitteln, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Vorsicht ist geboten, wenn Intuniv bei Patienten angewendet wird, die Ketoconazol und andere moderate oder starke CYP3A4/5-Inhibitoren einnehmen. Es wird zu einer Senkung der Intuniv-Dosis innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs geraten (siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“). Die gleichzeitige Anwendung von Intuniv mit moderaten oder starken CYP3A4/5-Inhibitoren erhöht die Guanfacin-Konzentrationen im Plasma und das Risiko für unerwünschte Reaktionen wie Hypotonie, Bradykardie und Sedierung. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol kam es zu einem erheblichen Anstieg der Rate und des Umfangs der Guanfacin-Exposition. Die Höchstkonzentrationen von Guanfacin im Plasma (Cmax) und die Exposition (AUC) nahmen um das 2- bzw. 3-Fache zu. Andere CYP3A4/5-Inhibitoren können eine vergleichbare Wirkung haben; Tabelle 3 enthält eine Auflistung von Beispielen für moderate und starke CYP3A4/5-Inhibitoren, die jedoch nicht vollständig sein muss.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Intuniv bei Patienten angewendet wird, die Ketoconazol und andere moderate oder starke CYP3A4/5-Inhibitoren einnehmen. Es wird zu einer Senkung der Intuniv-Dosis innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs geraten (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die gleichzeitige Anwendung von Intuniv mit moderaten oder starken CYP3A4/5-Inhibitoren erhöht die Guanfacin-Konzentrationen im Plasma und das Risiko für unerwünschte Reaktionen wie Hypotonie, Bradykardie und Sedierung. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol kam es zu einem erheblichen Anstieg der Rate und des Umfangs der Guanfacin-Exposition. Die Höchstkonzentrationen von Guanfacin im Plasma (Cmax) und die Exposition (AUC) nahmen um das 2- bzw. 3-Fache zu. Andere CYP3A4/5-Inhibitoren können eine vergleichbare Wirkung haben; Tabelle 3 enthält eine Auflistung von Beispielen für moderate und starke CYP3A4/5-Inhibitoren, die jedoch nicht vollständig sein muss.
• -Wenn die Patienten Intuniv gleichzeitig mit einem CYP3A4-Induktor einnehmen, wird zu einer Erhöhung der Dosis von Intuniv innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs geraten (siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“). Zu einer signifikanten Abnahme der Rate und des Umfangs der Guanfacin-Exposition kam es bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampin, einem CYP3A4-Induktor. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax) und die Exposition (AUC) von Guanfacin nahmen um 54 % bzw. 70 % ab. Andere CYP3A4-Induktoren können eine ähnliche Wirkung haben; Tabelle 3 enthält eine Auflistung von Beispielen für CYP3A4/5-Induktoren, die jedoch nicht endgültig ist.
• +Wenn die Patienten Intuniv gleichzeitig mit einem CYP3A4-Induktor einnehmen, wird zu einer Erhöhung der Dosis von Intuniv innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs geraten (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Zu einer signifikanten Abnahme der Rate und des Umfangs der Guanfacin-Exposition kam es bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampin, einem CYP3A4-Induktor. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax) und die Exposition (AUC) von Guanfacin nahmen um 54 % bzw. 70 % ab. Andere CYP3A4-Induktoren können eine ähnliche Wirkung haben; Tabelle 3 enthält eine Auflistung von Beispielen für CYP3A4/5-Induktoren, die jedoch nicht endgültig ist.
• -Siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“ zu weiteren Dosierungsempfehlungen
• +Siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» zu weiteren Dosierungsempfehlungen
• -Guanfacin ist in vitro ein Inhibitor von MATE1. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Hemmung von MATE1 klinische Relevanz hat. Die Anwendung von Guanfacin begleitend zu MATE1-Substraten kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Studien in vitro haben zudem gezeigt, dass Guanfacin bei Maximalkonzentrationen in einer Pfortader eine inhibitorische Wirkung auf OCT1 ausüben kann. Die Anwendung von Guanfacin begleitend zu OCT1-Substraten mit ähnlichem Tmax-Wert (z. B. Metformin) kann zu erhöhten Cmax-Werten dieser Arzneimittel führen.
• +Guanfacin ist in vitro ein Inhibitor von MATE1. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Hemmung von MATE1 klinische Relevanz hat. Die Anwendung von Guanfacin begleitend zu MATE1-Substraten kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Studien in vitro haben zudem gezeigt, dass Guanfacin bei Maximalkonzentrationen in einer Pfortader eine inhibitorische Wirkung auf OCT1 ausüben kann. Die Anwendung von Guanfacin begleitend zu OCT1-Substraten mit ähnlichem Tmax-Wert (z.B. Metformin) kann zu erhöhten Cmax-Werten dieser Arzneimittel führen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Intuniv mit zentral dämpfenden Arzneimitteln (z. B. Alkohol, Sedativa, Hypnotika, Benzodiazepine, Barbiturate und Neuroleptika) ist wegen des Potenzials für additive pharmakodynamische Wirkungen wie Sedierung und Somnolenz Vorsicht geboten.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Intuniv mit zentral dämpfenden Arzneimitteln (z.B. Alkohol, Sedativa, Hypnotika, Benzodiazepine, Barbiturate und Neuroleptika) ist wegen des Potenzials für additive pharmakodynamische Wirkungen wie Sedierung und Somnolenz Vorsicht geboten.
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Guanfacin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt “Präklinische Daten“). Intuniv darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Guanfacin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Intuniv darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen und toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Guanfacin und seine Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt “Präklinische Daten“). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen und toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Guanfacin und seine Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Wirkung auf die männliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt “Präklinische Daten“).
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Wirkung auf die männliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Intuniv kann Müdigkeit, Schwindel und Schläfrigkeit verursachen. Diese Wirkungen treten vorwiegend zu Beginn der Behandlung auf und können bei Fortsetzung der Behandlung seltener werden. Auch Synkopen wurden beobachtet. Das Arzneimittel kann einen mässigen bis grossen Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen, Maschinen zu bedienen oder Rad zu fahren haben. Die Patienten sind vor diesen möglichen Wirkungen zu warnen und darauf hinzuweisen, dass sie auf die genannten Tätigkeiten verzichten müssen, falls sie von diesen Wirkungen betroffen sind (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Intuniv kann Müdigkeit, Schwindel und Schläfrigkeit verursachen. Diese Wirkungen treten vorwiegend zu Beginn der Behandlung auf und können bei Fortsetzung der Behandlung seltener werden. Auch Synkopen wurden beobachtet. Das Arzneimittel kann einen mässigen bis grossen Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen, Maschinen zu bedienen oder Rad zu fahren haben. Die Patienten sind vor diesen möglichen Wirkungen zu warnen und darauf hinzuweisen, dass sie auf die genannten Tätigkeiten verzichten müssen, falls sie von diesen Wirkungen betroffen sind (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die nachfolgend verwendeten Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10) häufig (≥ 1/100, < 1/10) gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die nachfolgend verwendeten Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10) häufig (≥1/100, < 1/10) gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100) selten (≥1/10'000, < 1/1'000) sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
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• +Aggression Gelegentlich
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• -Herzerkrankungen
• +Herzerkrankungen
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• -Eine sorgfältige Überwachung des Körpergewichts deutet darauf hin, dass Kinder und Jugendliche, die Intuniv in den nicht kontrollierten Langzeitstudien SPD503-303 und 305 einnahmen (d. h. eine Behandlung an 7 Tagen pro Woche während des gesamten Jahres), eine um Alter und Geschlecht normalisierte mittlere Veränderung der BMI-Perzentile gegenüber dem Ausgangwert um 4,3 im Verlauf von 1 Jahr erreichten (die durchschnittlichen Perzentilen zu Studienbeginn (Baseline) und nach 12 Monaten waren 68,3 bzw. 73,1). Folglich sollten Körpergrösse, Körpergewicht und BMI im Rahmen der routinemässigen Überwachung zu Beginn der Behandlung und während des ersten Jahres alle 3 Monate kontrolliert werden, und danach alle 6 Monate unter Berücksichtigung der klinischen Beurteilung und Führen einer Wachstumstabelle.
• -Umfassende QT /QTc-Studie
• +Eine sorgfältige Überwachung des Körpergewichts deutet darauf hin, dass Kinder und Jugendliche, die Intuniv in den nicht kontrollierten Langzeitstudien SPD503-303 und 305 einnahmen (d.h. eine Behandlung an 7 Tagen pro Woche während des gesamten Jahres), eine um Alter und Geschlecht normalisierte mittlere Veränderung der BMI-Perzentile gegenüber dem Ausgangwert um 4,3 im Verlauf von 1 Jahr erreichten (die durchschnittlichen Perzentilen zu Studienbeginn (Baseline) und nach 12 Monaten waren 68,3 bzw. 73,1). Folglich sollten Körpergrösse, Körpergewicht und BMI im Rahmen der routinemässigen Überwachung zu Beginn der Behandlung und während des ersten Jahres alle 3 Monate kontrolliert werden, und danach alle 6 Monate unter Berücksichtigung der klinischen Beurteilung und Führen einer Wachstumstabelle.
• +Umfassende QT/QTc-Studie
• -Nach Absetzen von Intuniv kann es zu einer Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz kommen. Nach Markteinführung (Post-Marketing) wurde darüber berichtet, dass das sofortige Absetzen von Intuniv in sehr seltenen Fällen zu hypertensiver Enzephalopathie führte (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -In einer Wirksamkeitserhaltungsstudie bei Kindern und Jugendlichen wurde beobachtet, dass nach Absetzen von Intuniv der mittlere systolische und diastolische Blutdruck um etwa 3 mm Hg bzw. 1 mm Hg über den ursprünglichen Basiswert anstieg. Bei Einzelnen kann der Anstieg über dem Mittelwert liegen. Der Anstieg des Blutdrucks wurde bei einigen Patienten noch 3 bis 26 Wochen nach der letzten Gabe (am Ende der Followup-Periode) beobachtet (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“ und Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Nach Absetzen von Intuniv kann es zu einer Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz kommen. Nach Markteinführung (Post-Marketing) wurde darüber berichtet, dass das sofortige Absetzen von Intuniv in sehr seltenen Fällen zu hypertensiver Enzephalopathie führte (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer Wirksamkeitserhaltungsstudie bei Kindern und Jugendlichen wurde beobachtet, dass nach Absetzen von Intuniv der mittlere systolische und diastolische Blutdruck um etwa 3 mm Hg bzw. 1 mm Hg über den ursprünglichen Basiswert anstieg. Bei Einzelnen kann der Anstieg über dem Mittelwert liegen. Der Anstieg des Blutdrucks wurde bei einigen Patienten noch 3 bis 26 Wochen nach der letzten Gabe (am Ende der Follow-up-Periode) beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Pädiatrische Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren je einschliesslich), die Lethargie zeigen, sollten mindestens 3 Tage lang auf die Entwicklung von schwerwiegenderen Toxizitätserscheinungen, wie u. a. Koma, Bradykardie oder Hypotonie, beobachtet werden, weil die Möglichkeit besteht, dass diese Symptome verzögert auftreten.
• +Pädiatrische Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren je einschliesslich), die Lethargie zeigen, sollten mindestens 3 Tage lang auf die Entwicklung von schwerwiegenderen Toxizitätserscheinungen, wie u.a. Koma, Bradykardie oder Hypotonie, beobachtet werden, weil die Möglichkeit besteht, dass diese Symptome verzögert auftreten.
• -In der Phase-3-Zulassungsstudie SPD503-316 wurden 337 Patienten im Alter von 6-17 Jahren untersucht, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer einmal täglichen Gabe (Kinder: 1-4 mg/Tag, Jugendliche: 1-7 mg/Tag) zu bewerten. In dieser 12-wöchigen (6-12 Jahre) oder 15-wöchigen (13-17 Jahre) randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Dosistitrationsstudie mit Parallelgruppen, in der in einem dritten Arm auch ein für ADHS angewendetes Arzneimittel (Atomoxetin) untersucht wurde, wurden in der Behandlungsgruppe, die Guanfacin eingenommen hatte, in dem primären Symptomen-Endpunkt (ADHD-Rating Scale IV) signifikant bessere Ergebnisse erzielt als in der Gruppe, die Placebo eingenommen hatte. Die Ergebnisse für den primären Endpunkt der Studie sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
• +In der Phase-3-Zulassungsstudie SPD503-316 wurden 337 Patienten im Alter von 6-17 Jahren untersucht, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer einmal täglichen Gabe (Kinder: 1-4 mg/Tag, Jugendliche: 1-7 mg/Tag) zu bewerten. In dieser 12-wöchigen (6-12 Jahre) oder 15-wöchigen (13-17 Jahre) randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Dosistitrationsstudie mit Parallelgruppen, in der in einem dritten Arm auch ein für ADHS angewendetes Arzneimittel (Atomoxetin) untersucht wurde, wurden in der Behandlungsgruppe, die Guanfacin eingenommen hatte, in dem primären Symptomen-Endpunkt (ADHD-Rating Scale IV) signifikant bessere Ergebnisse erzielt als in der Gruppe, die Placebo eingenommen hatte. Die Ergebnisse für den primären Endpunkt der Studie sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
• -Guanfacin Atomoxetin Placebo 114 112 111 43,1 (5,5) 43,7 (5,9) 43,2 (5,6) -23,9 (12,4) -18,6 (11,9) -15,0 (13,1) -8,9 (-11,9; -5,8) 0,8 -3,8 (-6,8; -0,7) 0,3 NZ 64,3 % 55,4 % 42,3 % 21,9 % (9,2; 34,7) 13,0 % (0,0; 26,0) NZ
• -
• -Die Ergebnisse der auf eine Funktionsbeeinträchtigung bezogenen Endpunkte stimmten mit denen des primären Endpunkts überein. Guanfacin zeigte auch in dem auf die Lernleistung, das schulische Verhalten sowie auf das Verhalten in der Familie bezogenen WFIRS-P-Score bessere Ergebnisse als Placebo.
• -Ferner wurde eine 15-wöchige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Dosisoptimierungsstudie (SPD503-312) an Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=314) mit Guanfacin (1 bis 7 mg/Tag) durchgeführt, wobei die Dosisoptimierungsphase 7 Wochen und die Aufrechterhaltungs-Phase 6 Wochen dauerte. In der Behandlungsgruppe, die Guanfacin eingenommen hatte, zeigten sich in der ADHD-RS-IV Skala signifikant bessere Ergebnisse als in der Gruppe, die mit Placebo behandelt wurde. Mit Guanfacin behandelte Patienten zeigten am Ende der Studie auch in Bezug auf den funktionellen Endpunkt bessere Ergebnisse als die mit Placebo behandelten Patienten, wie die CGI-S-Messung (Global Clinical Impression of Severity; Skala zur Erhebung des globalen klinischen Eindrucks des Schweregrades) zeigte.
• -In den Endpunkten, die sich auf das Verhalten in der Familie, Schule und auf das Lernen beziehen (WFIRS-P-Score), konnte in dieser Studie bei den mit Guanfacin behandelten Studienteilnehmern dagegen keine Überlegenheit gegenüber den mit Placebo behandelten Teilnehmer nachgewiesen werden.
• -Studie (SPD503-315) war eine 41-wöchige Studie zur Untersuchung der Langzeitwirksamkeit einer Erhaltungstherapie, die eine offene Phase (bis zu 13 Wochen), gefolgt von einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Absetzphase (bis zu 26 Wochen) umfasste. Es nahmen daran pädiatrische Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren, n=526 in der offenen Phase und n=315 in der doppelblinden randomisierten Absetzphase) teil. Die Dosierung von Guanfacin betrug einmal täglich 1-4 mg/Tag bei Kindern und 1-7 mg/Tag bei Jugendlichen.
• -Die Messungen des kumulativen Behandlungsversagens zeigten, dass bei der langfristigen Erhaltungstherapie von Kindern und Jugendlichen mit ADHS die mit Guanfacin behandelten im Vergleich zu Placebo bessere Ergebnisse aufwiesen (49,3 % für Intuniv und 64,9 % für Placebo, p = 0,006). Ein Behandlungsversagen war definiert als ein Anstieg des ADHD-RS-IV- Gesamtscores um ≥ 50 % und ein Anstieg des CGI-S-Scores um ≥ 2 Punkte im Vergleich zu den entsprechenden Scores beim Baseline-Besuch der Doppelblindphase. Am Ende der doppelblinden Behandlung zeigte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in der Guanfacin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein unauffälliges Verhalten oder nur grenzwertige Befunde, wie die Messungen auf der CGI-S-Skala (Global Clinical Impression of Severity) , die auch eine Bewertung der Funktionsfähigkeit einschlossen, belegen.
• +Guanfacin 114 43,1 (5,5) -23,9 (12,4) -8,9 (-11,9; -5,8) 0,8 64,3 % 21,9 % (9,2; 34,7)
• +Atomoxetin 112 43,7 (5,9) -18,6 (11,9) -3,8 (-6,8; -0,7) 0,3 55,4 % 13,0 % (0,0; 26,0)
• +Placebo 111 43,2 (5,6) -15,0 (13,1) NZ 42,3 % NZ
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• +Die Ergebnisse der auf eine Funktionsbeeinträchtigung bezogenen Endpunkte stimmten mit denen des primären Endpunkts überein. Guanfacin zeigte auch in dem auf die Lernleistung, das schulische Verhalten sowie auf das Verhalten in der Familie bezogenen WFIRS-P-Score bessere Ergebnisse als Placebo.
• +Ferner wurde eine 15-wöchige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Dosisoptimierungsstudie (SPD503-312) an Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=314) mit Guanfacin (1 bis 7 mg/Tag) durchgeführt, wobei die Dosisoptimierungsphase 7 Wochen und die Aufrechterhaltungs-Phase 6 Wochen dauerte. In der Behandlungsgruppe, die Guanfacin eingenommen hatte, zeigten sich in der ADHD-RS-IV Skala signifikant bessere Ergebnisse als in der Gruppe, die mit Placebo behandelt wurde. Mit Guanfacin behandelte Patienten zeigten am Ende der Studie auch in Bezug auf den funktionellen Endpunkt bessere Ergebnisse als die mit Placebo behandelten Patienten, wie die CGI-S-Messung (Global Clinical Impression of Severity; Skala zur Erhebung des globalen klinischen Eindrucks des Schweregrades) zeigte.
• +In den Endpunkten, die sich auf das Verhalten in der Familie, Schule und auf das Lernen beziehen (WFIRS-P-Score), konnte in dieser Studie bei den mit Guanfacin behandelten Studienteilnehmern dagegen keine Überlegenheit gegenüber den mit Placebo behandelten Teilnehmer nachgewiesen werden.
• +Studie (SPD503-315) war eine 41-wöchige Studie zur Untersuchung der Langzeitwirksamkeit einer Erhaltungstherapie, die eine offene Phase (bis zu 13 Wochen), gefolgt von einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Absetzphase (bis zu 26 Wochen) umfasste. Es nahmen daran pädiatrische Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren, n=526 in der offenen Phase und n=315 in der doppelblinden randomisierten Absetzphase) teil. Die Dosierung von Guanfacin betrug einmal täglich 1-4 mg/Tag bei Kindern und 1-7 mg/Tag bei Jugendlichen.
• +Die Messungen des kumulativen Behandlungsversagens zeigten, dass bei der langfristigen Erhaltungstherapie von Kindern und Jugendlichen mit ADHS die mit Guanfacin behandelten im Vergleich zu Placebo bessere Ergebnisse aufwiesen (49,3 % für Intuniv und 64,9 % für Placebo, p = 0,006). Ein Behandlungsversagen war definiert als ein Anstieg des ADHD-RS-IV- Gesamtscores um ≥50 % und ein Anstieg des CGI-S-Scores um ≥2 Punkte im Vergleich zu den entsprechenden Scores beim Baseline-Besuch der Doppelblindphase. Am Ende der doppelblinden Behandlung zeigte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in der Guanfacin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein unauffälliges Verhalten oder nur grenzwertige Befunde, wie die Messungen auf der CGI-S-Skala (Global Clinical Impression of Severity) , die auch eine Bewertung der Funktionsfähigkeit einschlossen, belegen.
• -Studie zu ADHS mit „oppositionellen Symptomen“
• -In einer 9-wöchigen placebokontrollierten Dosisoptimierungsstudie zu Intuniv (SPD503-307) mit 6 – 12-jährigen Kindern mit ADHS und „oppositionellen Symptomen“ gab es Hinweise auf stärkere Verbesserungen bei diesen Symptomen (gemessen mit Conner’s Parent Rating Scale (CPRS-R:L)) im Vergleich zu Placebo.
• +Studie zu ADHS mit «oppositionellen Symptomen»
• +In einer 9-wöchigen placebokontrollierten Dosisoptimierungsstudie zu Intuniv (SPD503-307) mit 6 – 12-jährigen Kindern mit ADHS und «oppositionellen Symptomen» gab es Hinweise auf stärkere Verbesserungen bei diesen Symptomen (gemessen mit Conner's Parent Rating Scale (CPRS-R:L)) im Vergleich zu Placebo.
• -Guanfacin wird rasch resorbiert und die Spitzenkonzentrationen im Plasma werden bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren je einschliesslich) etwa 5 Stunden nach der oralen Anwendung erreicht. Bei Erwachsenen (für die eine Behandlung mit diesem Präparat nicht vorgesehen ist) stieg die mittlere Exposition gegenüber Guanfacin (Cmax ~ 75 % und AUC ~ 40 %), wenn Intuniv zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde und nicht auf nüchternen Magen (siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“).
• +Guanfacin wird rasch resorbiert und die Spitzenkonzentrationen im Plasma werden bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren je einschliesslich) etwa 5 Stunden nach der oralen Anwendung erreicht. Bei Erwachsenen (für die eine Behandlung mit diesem Präparat nicht vorgesehen ist) stieg die mittlere Exposition gegenüber Guanfacin (Cmax ~ 75 % und AUC ~ 40 %), wenn Intuniv zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde und nicht auf nüchternen Magen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Guanfacin wird über eine CYP3A4/5-vermittelte Oxidation mit Sulfatierung und Glucuronidierung als anschliessenden Phase-II-Reaktionen verstoffwechselt. Der im Blut auftretende Hauptmetabolit ist
• -3-OH-Guanfacinsulfat.
• +Guanfacin wird über eine CYP3A4/5-vermittelte Oxidation mit Sulfatierung und Glucuronidierung als anschliessenden Phase-II-Reaktionen verstoffwechselt. Der im Blut auftretende Hauptmetabolit ist 3-OH-Guanfacinsulfat.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
• -Intuniv 1 mg Retardtabletten: Runde, weisse bis fast weisse Tabletten, Durchmesser 7,1 mm, mit der Prägung „1MG“ auf der einen Seite und „503“ auf der anderen.
• -Intuniv 2 mg Retardtabletten: Längliche, weisse bis fast weisse Tabletten, 12,3 mm x 6,1 mm, mit der Prägung „2MG“ auf der einen Seite und „503“ auf der anderen.
• -Intuniv 3 mg Retardtabletten: Runde, grüne Tabletten, Durchmesser 7,9 mm, mit der Prägung „3MG“ auf der einen Seite und „503“ auf der anderen.
• -Intuniv 4 mg Retardtabletten: Längliche, grüne Tabletten, 12,3 mm x 6,1 mm, mit der Prägung „4MG“ auf der einen Seite und „503“ auf der anderen.
• +Intuniv 1 mg Retardtabletten: Runde, weisse bis fast weisse Tabletten, Durchmesser 7,1 mm, mit der Prägung «1MG» auf der einen Seite und «503» auf der anderen.
• +Intuniv 2 mg Retardtabletten: Längliche, weisse bis fast weisse Tabletten, 12,3 mm x 6,1 mm, mit der Prägung «2MG» auf der einen Seite und «503» auf der anderen.
• +Intuniv 3 mg Retardtabletten: Runde, grüne Tabletten, Durchmesser 7,9 mm, mit der Prägung «3MG» auf der einen Seite und «503» auf der anderen.
• +Intuniv 4 mg Retardtabletten: Längliche, grüne Tabletten, 12,3 mm x 6,1 mm, mit der Prägung «4MG» auf der einen Seite und «503» auf der anderen.
• -Intuniv® Retardtabletten 1 mg; 7; 28
• -Intuniv® Retardtabletten 2 mg; 7, 28 und 84.
• -Intuniv® Retardtabletten 3 mg; 28 und 84.
• -Intuniv® Retardtabletten 4 mg; 28 und 84 [B]
• +Intuniv Retardtabletten 1 mg; 7; 28. [B]
• +Intuniv Retardtabletten 2 mg; 7, 28 und 84. [B]
• +Intuniv Retardtabletten 3 mg; 28 und 84. [B]
• +Intuniv Retardtabletten 4 mg; 28 und 84 [B]
• -Februar 2019
• +Januar 2023