• +Melanom
• +Tecentriq ist in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem metastasierten oder nicht resezierbaren Melanom, das positiv auf eine BRAF-V600E-Mutation getestet wurde (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei Melanompatienten muss für die Behandlung mit der Kombination von Tecentriq mit Cobimetinib und Vemurafenib eine BRAF-V600E-Mutation mit einem validierten Test bestätigt worden sein.
• +Melanom
• +Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib
• +Vor dem Einleiten der Behandlung mit Tecentriq erhalten die Patienten einen 28-tägigen Behandlungszyklus mit 60 mg Cobimetinib oral einmal täglich (21 Tage mit Medikationsgabe und 7 Tage Einnahmepause) und 960 mg Vemurafenib oral zweimal täglich an den Tagen 1-21 und 720mg Vemurafenib oral zweimal täglich an den Tagen 22-28.
• +Die empfohlene Dosis von Tecentriq beträgt 840 mg als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen. 60 mg Cobimetinib wird einmal täglich (21 Tage mit Medikationsgabe und 7 Tage Einnahmepause) und 720 mg Vemurafenib oral zweimal täglich verabreicht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die Patienten mit TNBC werden mit Tecentriq und Nab-Paclitaxel bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptabler Toxizität behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Patienten mit TNBC oder mit Melanom werden mit Tecentriq bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptabler Toxizität behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Hepatitis Grad 2: (ALT oder AST >3 bis 5 x oberer Normwert [Upper Limit of Normal, ULN] oder Blutbilirubin >1,5 bis 3 x ULN) Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• -Grad 3 oder 4: (ALT oder AST >5 x ULN oder Blutbilirubin >3 x ULN) Tecentriq dauerhaft absetzen
• +Hepatitis Grad 2: (ALT oder AST > 3 bis 5 x oberer Normwert [Upper Limit of Normal, ULN] oder Blutbilirubin > 1,5 bis 3 x ULN) Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Grad 3 oder 4: (ALT oder AST > 5 x ULN oder Blutbilirubin > 3 x ULN) Tecentriq dauerhaft absetzen
• -Typ 1 Diabetes mellitus Hyperglykämie Grad 3 oder 4 (Nüchternglukose >250 mg/dl oder 13,9 mmol/l) Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Erreichen der metabolischen Kontrolle unter der Insulin-Substitutionstherapie kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Typ 1 Diabetes mellitus Hyperglykämie Grad 3 oder 4 (Nüchternglukose > 250 mg/dl oder 13,9 mmol/l) Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Erreichen der metabolischen Kontrolle unter der Insulin-Substitutionstherapie kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• -Pankreatitis Auf Grad 3 oder 4 erhöhte Serumamylasewerte oder erhöhte Serumlipasewerte (>2 x ULN) oder Pankreatitis Grad 2 oder 3 Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung der Serumamylase- und Serumlipasewerte innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 bzw. nach Abklingen der Symptome der Pankreatitis sowie Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Pankreatitis Auf Grad 3 oder 4 erhöhte Serumamylasewerte oder erhöhte Serumlipasewerte (> 2 x ULN) oder Pankreatitis Grad 2 oder 3 Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung der Serumamylase- und Serumlipasewerte innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 bzw. nach Abklingen der Symptome der Pankreatitis sowie Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• -Nephritis Grad 2 (Kreatininwert >1,5-3,0 x Baseline oder >1,5-3,0 x ULN) Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• -Grad 3: (Kreatininwert >3,0 x Baseline oder >3,0-6,0 x ULN) oder Grad 4: (Kreatininwert >6,0 x ULN) Tecentriq dauerhaft absetzen
• +Nephritis Grad 2 (Kreatininwert > 1,5 - 3,0 x Baseline oder > 1,5 - 3,0 x ULN) Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Grad 3: (Kreatininwert > 3,0 x Baseline oder > 3,0 - 6,0 x ULN) oder Grad 4: (Kreatininwert > 6,0 x ULN) Tecentriq dauerhaft absetzen
• -Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten ≥65 Jahren keine Anpassungen der Tecentriq-Dosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Von 3'040 Patienten mit Urothelkarzinom, Lungenkrebs, dreifach negativem Brustkrebs, hepatozellulärem Karzinom und Melanom, die in klinischen Studien mit Tecentriq behandelt wurden, waren 43% 65 Jahre und älter und 12% 75 Jahre und älter. Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten ≥65 Jahren keine Anpassungen der Tecentriq-Dosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Tecentriq kann schwere Infektionen verursachen, die auch tödlich verlaufen können. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen. Bei Infektionen vom Grad 3 oder höher sollte die Gabe von Tecentriq unterbrochen und erst nach Eintreten einer klinischen Stabilisierung wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung, Tabelle 1: Empfehlung zur Anpassung der Dosis von Tecentriq).
• -In klinischen Studien mit 3'178 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen, die Tecentriq erhielten, traten bei 42,6% der Patienten Infektionen auf, darunter Infektionen vom Grad 3 (8,6%), Grad 4 (2,0%) und Grad 5 (1,0%). Bei Patienten mit Urothelkarzinom waren Harnwegsinfektionen die häufigsten Infektionen vom Grad 3 oder höher und traten bei 2,3% der Patienten auf. Bei Patienten mit NSCLC war die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher eine Lungenentzündung, die bei 3,0% der Patienten auftrat.
• +Tecentriq kann schwere Infektionen verursachen, die auch tödlich verlaufen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen. Bei Infektionen vom Grad 3 oder höher sollte die Gabe von Tecentriq unterbrochen und erst nach Eintreten einer klinischen Stabilisierung wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung, Tabelle 1: Empfehlung zur Anpassung der Dosis von Tecentriq).
• +In der Melanomstudie (CO39262) traten Infektionen bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In der Melanomstudie (CO39262) trat eine immunbedingte Pneumonitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In der Melanomstudie (CO39262) trat eine immunbedingte Hepatitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei einer Diarrhoe Grad 2 oder 3 (Zunahme um ≥4 Stuhlgänge/Tag gegenüber Behandlungsbeginn) oder einer Kolitis (symptomatisch) sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis Grad 2 sollte beim Persistieren der Symptome für >5 Tage oder beim Wiederauftreten eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Eine Diarrhoe oder Kolitis vom Grad 3 sollte mit i.v. Kortikosteroiden (1-2 mg/kg Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag) behandelt werden. Nach Besserung sollte auf orale Kortikosteroide (1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag) umgestellt werden. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis vom Grad 4 (lebensbedrohlich: dringende Intervention indiziert) sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
• +Bei einer Diarrhoe Grad 2 oder 3 (Zunahme um ≥4 Stuhlgänge/Tag gegenüber Behandlungsbeginn) oder einer Kolitis (symptomatisch) sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis Grad 2 sollte beim Persistieren der Symptome für > 5 Tage oder beim Wiederauftreten eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Eine Diarrhoe oder Kolitis vom Grad 3 sollte mit i.v. Kortikosteroiden (1-2 mg/kg Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag) behandelt werden. Nach Besserung sollte auf orale Kortikosteroide (1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag) umgestellt werden. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis vom Grad 4 (lebensbedrohlich: dringende Intervention indiziert) sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
• +In der Melanomstudie (CO39262) trat Diarrhoe oder Kolitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In der Melanomstudie (CO39262) traten Hypothyreose und Hyperthyreose bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Bei Erhöhungen der Serumamylase- oder Serumlipasewerte von einem Grad ≥3 (>2,0 ULN) oder einer Pankreatitis vom Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und eine Behandlung mit 1−2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Sobald sich die Symptome bessern, ist eine Behandlung mit 1-2 mg/kg oralem Prednison oder Äquivalent pro Tag anzuschliessen. Bei Verbesserung der Serumamylase- und Serumlipasewerte innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 bzw. nach Abklingen der Symptome der Pankreatitis sowie Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Pankreatitis vom Grad 4 oder bei Wiederauftreten einer Pankreatitis jeden Grades sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
• +Bei Erhöhungen der Serumamylase- oder Serumlipasewerte von einem Grad ≥3 (> 2,0 ULN) oder einer Pankreatitis vom Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und eine Behandlung mit 1−2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Sobald sich die Symptome bessern, ist eine Behandlung mit 1-2 mg/kg oralem Prednison oder Äquivalent pro Tag anzuschliessen. Bei Verbesserung der Serumamylase- und Serumlipasewerte innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 bzw. nach Abklingen der Symptome der Pankreatitis sowie Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Pankreatitis vom Grad 4 oder bei Wiederauftreten einer Pankreatitis jeden Grades sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
• -In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Myokarditis beobachtet. Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Myokarditis überwacht werden. Sobald eine Myokarditis Grad 2 festgestellt wird, sollte Tecentriq ausgesetzt werden. Bei einer Myokarditis Grad 3 oder 4 sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgesetzt werden und eine systemische Kortikosteroid-Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Myokarditis beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Myokarditis überwacht werden. Sobald eine Myokarditis Grad 2 festgestellt wird, sollte Tecentriq ausgesetzt werden. Bei einer Myokarditis Grad 3 oder 4 sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgesetzt werden und eine systemische Kortikosteroid-Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Tecentriq wurden schwere immunvermittelte Hautreaktionen gemeldet. Die folgenden klinisch bedeutsamen immunvermittelten unerwünschten Reaktionen ereigneten sich mit einer Inzidenz von <1% bei 2'619 Patienten unter Behandlung mit Atezolizumab: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom). Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe) wurden beobachtet. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und der Patient an einen Facharzt zu überweisen, damit eine entsprechende Beurteilung und Behandlung erfolgen können. Bei Bestätigung einer TEN ist Atezolizumab vollständig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die folgenden klinisch bedeutsamen immunvermittelten unerwünschten Reaktionen ereigneten sich mit einer Inzidenz von <1% bei 3’178 Patienten unter Behandlung mit Tecentriq: toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Bei Anzeichen oder Symptomen einer TEN ist die Behandlung mit Tecentriq zu unterbrechen und der Patient an einen Facharzt zu überweisen, damit eine entsprechende Beurteilung und Behandlung erfolgen können. Bei Bestätigung einer TEN ist Tecentriq vollständig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Tecentriq wurden schwere immunvermittelte Hautreaktionen gemeldet. Die folgenden klinisch bedeutsamen immunvermittelten unerwünschten Reaktionen ereigneten sich mit einer Inzidenz von < 1% bei 2'619 Patienten unter Behandlung mit Atezolizumab: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom). Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe) wurden beobachtet. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und der Patient an einen Facharzt zu überweisen, damit eine entsprechende Beurteilung und Behandlung erfolgen können. Bei Bestätigung einer TEN ist Atezolizumab vollständig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die folgenden klinisch bedeutsamen immunvermittelten unerwünschten Reaktionen ereigneten sich mit einer Inzidenz von < 1% bei 3'178 Patienten unter Behandlung mit Tecentriq: toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Bei Anzeichen oder Symptomen einer TEN ist die Behandlung mit Tecentriq zu unterbrechen und der Patient an einen Facharzt zu überweisen, damit eine entsprechende Beurteilung und Behandlung erfolgen können. Bei Bestätigung einer TEN ist Tecentriq vollständig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -·Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie systemische Immunstimulanzien oder innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie systemische Immunsuppressiva erhielten,
• -·Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte,
• -·Patienten mit erheblichen kardiovaskulären Erkrankungen und Patienten mit unzureichender hämatologischer Funktion bzw. unzureichenden Funktionen von Endorganen.
• +·Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie systemische Immunstimulanzien oder innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie systemische Immunsuppressiva erhielten
• +·Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte
• +·Patienten mit erheblichen kardiovaskulären Erkrankungen und Patienten mit unzureichender hämatologischer Funktion bzw. unzureichenden Funktionen von Endorganen
• -Die Beurteilung der Sicherheit einer Monotherapie mit Tecentriq basiert auf gepoolten Daten von 3178 Patienten mit verschiedenen Tumorarten sowie unterstützenden Daten aus kumulativer Exposition von >13000 Patienten in allen klinischen Studien (siehe Tabelle 2). Die häufigsten Nebenwirkungen (>10%) waren Fatigue (35,9%), verminderter Appetit (25,5%), Nausea (23,5%), Husten (20,8%), Dyspnoe (20,5%), Fieber (20,1%), Diarrhoe (19,7%), Hautausschlag (19,5%), Anämie (15,9%), Rückenschmerzen (15,3%), Erbrechen (15,0%), Asthenie (14,5%), Arthralgie (13,9%), muskuloskettale Schmerzen (15,4%), Pruritus (12,6%), Harnwegsinfektion (11,6%) und periphere Ödeme (10,4%).
• -Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien unter einer Kombinationstherapie mit Tecentriq bei verschiedenen Indikationen identifiziert wurden (n=3425), sind ebenfalls in Tabelle 2 zusammengefasst. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10%) waren Nausea (36,4%), Anämie (36,1%), Fatigue (35,0%), Neutropenie (34,9%), Alopezie (32,5%), Diarrhoe (29,2%), periphere Neuropathie (28,2%), Hautausschlag (27,5%), Verstopfung (26,8%), verminderter Appetit (24,8%), Thrombozytopenie (23,8%), Husten (19,6%), Erbrechen (18,7%), Arthralgie (18,4%), muskuloskelettale Schmerzen (18,0%), Asthenie (18,1%), Dyspnoe (17,9%), Pyrexie (16,6%), Kopfschmerzen (15,6%), Lungeninfektion (14,9%), Hypothyreose (14,3%), Rückenschmerzen (12,8%), Leukopenie (12,1%),Pruritus (12,0%), Schwindel (10,3%) und Hypomagnesiämie (10,6%).
• +Die Beurteilung der Sicherheit einer Monotherapie mit Tecentriq basiert auf gepoolten Daten von 3178 Patienten mit verschiedenen Tumorarten sowie unterstützenden Daten aus kumulativer Exposition von >13000 Patienten in allen klinischen Studien (siehe Tabelle 2). Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10%) waren Fatigue (35,9%), verminderter Appetit (25,5%), Nausea (23,5%), Husten (20,8%), Dyspnoe (20,5%), Fieber (20,1%), Diarrhoe (19,7%), Hautausschlag (19,5%), Anämie (15,9%), Rückenschmerzen (15,3%), Erbrechen (15,0%), Asthenie (14,5%), Arthralgie (13,9%), muskuloskettale Schmerzen (15,4%), Pruritus (12,6%), Harnwegsinfektion (11,6%) und periphere Ödeme (10,4%).
• +Die in klinischen Studien im Zusammenhang mit der Anwendung von Tecentriq im Rahmen einer Kombinationstherapie (n = 4'601) festgestellten unerwünschten Wirkungen (UAW) sind ebenfalls in Tabelle 2 zusammengefasst. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Anämie (35,8%), Übelkeit (34,2%), Müdigkeit (32,8%), Diarrhoe (28,2%), Alopezie (25,5%), Obstipation (25,1%), Appetitmangel (24,4%), Neutropenie (21,3%), Pyrexie (19,6%), Erbrechen (18,6%), Asthenie (18,1%), Arthralgie (18,0%), Husten (17,7%), Hautausschlag (17,1%), Dyspnoe (15,5%), Thrombozytopenie (15,4%), Kopfschmerz (14,4%), Pruritus (14,2%), Hypertonie (13,6%), Rückenschmerzen (11,6%), Hypothyreose (11,3%), periphere Neuropathie (11,0%), peripheres Ödem (10,8%) und Myalgie (10,7%).
• +Tecentriq als Kombinationstherapie bei Melanom
• +In der Studie CO39262 (IMspire150) hatten die Patienten, welche Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, eine höhere Frequenz von hepatischen Laboranomalitäten (114/230, 49,6%), Pankreatitis (89/230, 38,7%), Hypothyreose (60/230, 26,1%), Hyperthyreose (43/230, 18,7%), Pneumonitis (29/230, 12,6%), Meningoencephalitis (6/230, 2,6%), Diabetes Mellitus (4/230, 1,7%), Myositis (3/230, 1,3%), Nephritis (3/230, 1,3%) und Hypophysitis (2/230, 0,9%). Die häufigsten (≥2%) schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen waren Pyrexie (5,7%) und erhöhte Alaninaminotransferase (2,2%).
• - Monotherapie mit Tecentriq n= 3178 Kombinationstherapie mit Tecentriq n=3425
• + Monotherapie mit Tecentriq n= 3178 Kombinationstherapie mit Tecentriq n=4601
• -Sehr häufig Harnwegsinfektion a (alle Grade 11,6%, Grad 3-4 2,7%) Lungeninfektion *,b (alle Grade 14,9%, Grad 3-4 5,9%, Grad 5 0,7%)
• +Sehr häufig Harnwegsinfektion a (alle Grade 11,6%, Grad 3-4 2,7%) Lungeninfektion *,b (alle Grade 12,9%, Grad 3-4 5,0%, Grad 5 0,6%)
• -Sehr häufig Anämie (alle Grade 15,9%, Grad 3-4 5,0%) Anämie (alle Grade 36,1%, Grad 3-4 12,8%), Thrombozytopenie *, ‡, c (alle Grade 23,8%, Grad 3-4 8,0%), Neutropenie *, d (alle Grade 34,9%, Grad 3-4 23,2%, Grad 5 0,1%), Leukopenie *, e (alle Grade 12,1%, Grad 3-4 5,1%)
• +Sehr häufig Anämie (alle Grade 15,9%, Grad 3-4 5,0%) Anämie (alle Grade 35,8%, Grad 3-4 13,8%), Thrombozytopenie *, ‡, c (alle Grade 26,6%, Grad 3-4 10,5%, Grad 5<0.1%), Neutropenie *, d (alle Grade 34,3%, Grad 3-4 23,3%, Grad 5 0,1%), Leukopenie *, e (alle Grade 12,5%, Grad 3-4 5,3%)
• -Sehr häufig Hypothyreose *, ‡, g (alle Grade 14,3%, Grad 3-4 0,3%)
• +Sehr häufig Hypothyreose *, ‡, g (alle Grade 14,0%, Grad 3-4 0,2%)
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz i, Diabetes Mellitus g, Hyperthyreose h Nebenniereninsuffizienz ‡ i,, Hypophysitis ‡, k
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz i, Diabetes Mellitus j, Hyperthyreose h Nebenniereninsuffizienz ‡, i, Hypophysitis ‡, k
• -Sehr häufig verminderter Appetit (alle Grade 25,5%, Grad 3-4 1,1%) verminderter Appetit (alle Grade 24,8%, Grad 3-4 1,8%), Hypomagnesiämie*, l(alle Grade 10,6%, Grad 3-4 0,6%)
• -Häufig Hyperglykämie, Hypokaliämie m, Hyponatriämie n Hypokaliämie, Hyponatriämie
• +Sehr häufig verminderter Appetit (alle Grade 25,5%, Grad 3-4 1,1%) verminderter Appetit (alle Grade 24,4%, Grad 3-4 1,7%, Grad 5<0.1%)
• +Häufig Hyperglykämie, Hypokaliämie m, Hyponatriämie n Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie l
• -Sehr häufig Schwindel * (alle Grade 10,3%, Grad 3-4 0,2%), Kopfschmerzen * (alle Grade 15,6%, Grad 3-4 0,3%), periphere Neuropathie *, o (alle Grade 28,2%, Grad 3-4 3,1%)
• -Häufig Dysgeusie *, Synkope *
• +Sehr häufig Kopfschmerzen * (alle Grade 14,4%, Grad 3-4 0,3%), periphere Neuropathie *, o (alle Grade 22,2%, Grad 3-4 2,3%)
• +Häufig Schwindel, Dysgeusie *, Synkope *
• +Sehr häufig Hypertonie t (alle Grade 14,2%, Grad 3-4 6,1%)
• +
• -Sehr häufig Husten (alle Grade 20,8%, Grad 3-4 0,3%), Dyspnoe (alle Grade 20,5%, Grad 3-4 3,7%) Husten (alle Grade 19,6%, Grad 3-4 0,3%), Dyspnoe (alle Grade 17,9%, Grad 3-4 1,9%)
• -Häufig Hypoxie t, nasale Kongestion, Nasopharyngitis, Pneumonitis u Pneumonitis u, Dysphonie *
• +Sehr häufig Husten (alle Grade 20,8%, Grad 3-4 0,3%), Dyspnoe (alle Grade 20,5%, Grad 3-4 3,7%) Husten (alle Grade 17,7%, Grad 3-4 0,2%), Dyspnoe (alle Grade 15,5%, Grad 3-4 1,8%, Grad 5<0,1%)
• +Häufig Hypoxie u, nasale Kongestion, Nasopharyngitis, Pneumonitis v Pneumonitis v, Dysphonie *
• +Gelegentlich Hypoxie u
• +
• -Sehr häufig Diarrhoe v (alle Grade 19,7%, Grad 3-4 1,1%), Nausea (alle Grade 23,5%, Grad 3-4 1,1%), Erbrechen (alle Grade 15,0%, Grad 3-4 0,8%) Verstopfung * (alle Grade 26,8%, Grad 3-4 0,5%), Diarrhoe n (alle Grade 29,2%, Grad 3-4 3,0%), Nausea (alle Grade 36,4%, Grad 3-4 1,8%), Erbrechen (alle Grade 18,7%, Grad 3-4 1,5%)
• -Häufig Bauchschmerzen, Kolitis w, Dysphagie, oropharyngeale Schmerzen x Stomatitis *
• -Gelegentlich Pankreatitis y , häufige Darmentleerungen
• +Sehr häufig Diarrhoe w (alle Grade 19,7%, Grad 3-4 1,1%), Nausea (alle Grade 23,5%, Grad 3-4 1,1%), Erbrechen (alle Grade 15,0%, Grad 3-4 0,8%) Verstopfung * (alle Grade 25,1%, Grad 3-4 0,5%), Diarrhoe w (alle Grade 28,3%, Grad 3-4 2,7%), Nausea (alle Grade 34,2%, Grad 3-4 1,7%), Erbrechen (alle Grade 18,6%, Grad 3-4 1,5%)
• +Häufig Bauchschmerzen, Kolitis x, Dysphagie, oropharyngeale Schmerzen y Stomatitis *, Pankreatitis z
• +Gelegentlich Pankreatitis z , häufige Darmentleerungen
• -Häufig erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, Hepatitis z, Hepatitis- abnormale Laborwerte aa erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert
• +Sehr häufig Hepatitis- abnormale Laborwerte aa (Alle Grade 17,5%, Grad 3-4 5,6%, Grad 5<0.1%), erhöhter ALT-Wert (Alle Grade 10,3%, Grad 3-4 2,4%), erhöhter AST-Wert bb (Alle Grade 10,0%, Grad 3-4 2,2%)
• +Häufig erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, Hepatitis aa, Hepatitis- abnormale Laborwerte aa
• -Sehr häufig Pruritus (alle Grade 12,6%, Grad 3-4 0,2%), Hautausschlag bb (alle Grade 19,5%, Grad 3-4 1,1%) Pruritus (alle Grade 12,0%, Grad 3-4 0,1%), Hautausschlag bb (alle Grade 27,5%, Grad 3-4 1,9%), Alopezie (alle Grade 32,5%, Grad 3-4 <0,1%)
• +Sehr häufig Pruritus (alle Grade 12,6%, Grad 3-4 0,2%), Hautausschlag cc (alle Grade 19,5%, Grad 3-4 1,1%) Pruritus (alle Grade 14,2%, Grad 3-4 0,2%), Hautausschlag cc (alle Grade 29,8%, Grad 3-4 3,0%), Alopezie dd (alle Grade 25,5%, Grad 3-4 <0,1%)
• -Sehr häufig Arthralgie (alle Grade 13,9%, Grad 3-4 0,7%), Rückenschmerzen (alle Grade 15,3%, Grad 3-4 1,6%), muskuloskelettale Schmerzen cc (alle Grade 15,4%, Grad 3-4 1,1%) Arthralgie (alle Grade 18,4%, Grad 3-4 1,1%), Rückenschmerzen (alle Grade 12,8%, Grad 3-4 0,8%), muskuloskelettale Schmerzen cc (alle Grade 18,0%, Grad 3-4 0,7%)
• -Gelegentlich Myositis dd, ee
• +Sehr häufig Arthralgie (alle Grade 13,9%, Grad 3-4 0,7%), Rückenschmerzen (alle Grade 15,3%, Grad 3-4 1,6%), muskuloskelettale Schmerzen ee (alle Grade 15,4%, Grad 3-4 1,1%) Arthralgie (alle Grade 18,0%, Grad 3-4 1,0%), Rückenschmerzen (alle Grade 11,6%, Grad 3-4 0,8%), muskuloskelettale Schmerzen ee (alle Grade 19,0%, Grad 3-4 1,0%)
• +Gelegentlich Myositis ff, gg
• -Häufig Proteinurie *,ff, Kreatinin im Blut erhöht gg
• -Selten Nephritis hh
• +Häufig Proteinurie *, hh
• +Gelegentlich Nephritis jj
• +Selten Nephritis jj
• -Häufig alkalische Phosphatase im Blut erhöht
• +Häufig alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht ii
• -Sehr häufig Asthenie (alle Grade 14,5%, Grad 3-4 2,0%), Fatigue (alle Grade 35,9%, Grad 3-4 3,4%), Pyrexie (alle Grade 20,1%, Grad 3-4 0,5%), periphere Ödeme (10,4%, Grade 3-4 0,3%) Asthenie (alle Grade 18,1%, Grad 3-4 2,8%), Fatigue (alle Grade 35,0%, Grad 3-4 3,9%), Pyrexie (alle Grade 16,6%, Grad 3-4 0,9%)
• -Häufig Schüttelfrost, grippeartige Erkrankung, Infusionsbedingte Reaktionen ii
• +Sehr häufig Asthenie (alle Grade 14,5%, Grad 3-4 2,0%), Fatigue (alle Grade 35,9%, Grad 3-4 3,4%), Pyrexie (alle Grade 20,1%, Grad 3-4 0,5%), periphere Ödeme (10,4%, Grad 3-4 0,3%) Asthenie (alle Grade 18,1%, Grad 3-4 3,0%), Fatigue (alle Grade 32,8%, Grad 3-4 3,7%), Pyrexie (alle Grade 19,6%, Grad 3-4 1,0%), Peripheres Ödem (alle Grade 10,8%, Grad 3-4 0,2%)
• +Häufig Schüttelfrost, grippeartige Erkrankung, Infusionsbedingte Reaktionen kk
• -a Umfasst Meldungen über Harnwegsinfektion, Zystitis, Pyelonephritis, Escherichia Harnwegsinfektion, bakterielle Harnwegsinfektion, Niereninfektion, akute Pyelonephritis, Pilzinfektion der Harnwege, pseudomonale Harnwegsinfektion
• -b Einschliesslich Meldungen von Pneumonie, Bronchitis, Lungeninfektion, unterer Atemwegsinfektion, infektbedingter Exazerbation einer chronischen obstruktiven Lungenerkrankung, infektiösem Pleuraerguss, atypischer Pneumonie, Lungenabszess, Pleurainfektion, Pyopneumothorax, Tracheobronchitis, parakanzeröse Pneumonie
• +a Umfasst Meldungen über Harnwegsinfektion, Zystitis, Pyelonephritis, Escherichia Harnwegsinfektion, bakterielle Harnwegsinfektion, Niereninfektion, akute Pyelonephritis, Pilzinfektion der Harnwege, pseudomonale Harnwegsinfektion, Harnwegsinfektion mit Entereokokken, chronische Pyelonephritis, Harnwegsinfektion mit Staphylokokken, emphysematöse Zystitis, Pyelozystitis, renaler Abzess, virale Harnwegsinfektion
• +b Einschliesslich Meldungen von Pneumonie, Bronchitis, unterer Atemwegsinfektion, infektbedingter Exazerbation einer chronischen obstruktiven Lungenerkrankung, infektiösem Pleuraerguss, atypischer Pneumonie, Lungenabszess, Pleurainfektion, Pyopneumothorax, Tracheobronchitis, parakanzeröse Pneumonie und Pyopneumothorax
• -d Umfasst Meldungen von Neutropenie, verringerter Neutrophilenzahl, febriler Neutropenie, neutropenische Sepsis, Granulozytopenie
• +d Umfasst Meldungen von Neutropenie, verringerter Neutrophilenzahl, febriler Neutropenie, neutropenische Sepsis, Agranulozytose und Granulozytopenie
• -g Umfasst Meldungen von Hypothyreose, erhöhten und verminderten Blutspiegeln des thyreoidea-stimulierenden Hormons, Thyreoiditis Autoimmunthyreoiditis, Kropf, verminderten Blutspiegeln des freien Thyroxins und Tri-iodothyronin, Schilddrüsenstörungen, erhöhter Blutspiegel des freien Thyroxins und Gesamt-Thyroxins, verminderter Blutspiegel des Gesamt-Tri-iodthyronin, erhöhtes freies Tri-iodthyronin, anomales Thyroidea-stimulierendes Hormon im Blut, Euthyroid-Sick-Syndrom, Myxödemkoma, anomaler Schilddrüsenfunktionstest, vermindertes Thyroxin, anomales Tri-iodthyronin
• -h Umfasst Meldungen von Hyperthyreose, Basedow-Krankheit, endokriner Ophthalmopathie, Exophthalmus
• -i Umfasst Meldungen über Nebenniereninsuffizienz, primäre Nebenniereninsuffizienz, erniedrigtes Kortisol
• +g Umfasst Meldungen von Hypothyreose, erhöhten und verminderten Blutspiegeln des thyreoidea-stimulierenden Hormons, Thyreoiditis Autoimmunthyreoiditis, Kropf, verminderten Blutspiegeln des freien Thyroxins und Tri-iodothyronin, Schilddrüsenstörungen, erhöhter Blutspiegel des freien Thyroxins und Gesamt-Thyroxins, verminderter Blutspiegel des Gesamt-Tri-iodthyronin, erhöhtes freies Tri-iodthyronin, anomales Thyroidea-stimulierendes Hormon im Blut, Euthyroid-Sick-Syndrom, Myxödemkoma, anomaler Schilddrüsenfunktionstest, vermindertes Thyroxin, anomales Tri-iodthyronin stumme Thyreoiditis und chronische Thyreoiditis, Immunbedingte Thyreoiditis, Myxödem, akute Thyreoiditis, anomales freies Tri-iodthyronin, erhöhtes Tri-iodthyronin
• +h Umfasst Meldungen von Hyperthyreose, Basedow-Krankheit, endokriner Ophthalmopathie, endokriner Exophthalmus und primäre Hyperthyreose
• +i Umfasst Meldungen über Nebenniereninsuffizienz, primäre Nebenniereninsuffizienz, erniedrigtes Kortisol, akute Nebennierenrindeninsuffizienz, ACTH stimulation test abnormal, Morbus Addison, Adrenalitis, Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) Defizienz, , abnormale Blutwerte von Corticotropin, Erhöhte Blutspiegel von Corticotropin, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz
• -o Umfasst Meldungen von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie, Polyneuropathie, Herpes zoster, peripherer motorischer Neuropathie, autoimmuner Neuropathie, neuralgischer Amyotrophie, peripherer sensorimotorischer Neuropathie, axonaler Neuropathie, lumbosakraler Plexopathie, neuropathischer Arthropathie und toxischer Neuropathie und peripherer Nerveninfektion
• +o Umfasst Meldungen von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie, Polyneuropathie, Herpes zoster, peripherer motorischer Neuropathie, autoimmuner Neuropathie, neuralgischer Amyotrophie, peripherer sensorimotorischer Neuropathie, axonaler Neuropathie, lumbosakraler Plexopathie, neuropathischer Arthropathie und toxischer Neuropathie und peripherer Nerveninfektion, Neuritis
• -q Umfasst Meldungen von Enzephalitis, Meningitis, Photophobie
• -r Umfasst Meldungen von Myasthenia gravis
• +q Umfasst Meldungen von Enzephalitis, Meningitis, Photophobie , aseptische Meningitis, autoimmune Enzephalitis, immunbedingte Enzephalitis
• +r Umfasst Meldungen von Myasthenia gravis, Myasthenes Syndrom
• -t Umfasst Meldungen von Hypoxie, erniedrigter Sauerstoffsättigung und erniedrigtem pO2
• -u Umfasst Meldungen von Pneumonitis, Lungeninfiltration, Bronchiolitis, interstitieller Lungenkrankheit, Bestrahlungspneumonitis
• -v Umfasst Meldungen von Diarrhöe, häufigen Stuhlgang und gastrointestinale Hypermotilität
• -w Umfasst Meldungen von Kolitis, autoimmuner Kolitis, ischämischer Kolitis, mikroskopischer Kolitis, Colitis ulcerosa
• -x Umfasst Meldungen von oropharyngealen Schmerzen, Rachenreizung und Unbehagen
• -y Umfasst Meldungen von Pankreatitis, autoimmuner Pankreatitis, akuter Pankreatitis, erhöhter Lipase und erhöhter Amylase
• -z Umfasst Meldungen von Aszites, Autoimmunhepatitis, Leberzellschädigung, Hepatitis, akute Hepatitis, Hepatotoxizität, Lebererkrankung, arzneimittelinduzierte Leberschädigung, Leberversagen, hepatische Steatose, hepatische Läsion, Ösophagusvarizen-Hämorrhagie, Ösophagusvarizen
• -aa Umfasst Meldungen von erhöhten AST Werten, erhöhten ALT Werten, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhtes Gamma-Glutamyltransferase, Aszites, erhöhte Transaminasen, Hyperbilirubinämie, erhöhte Leberenzyme, erhöhte Leberfunktion, Leberschmerzen, erhöhte Leberfunktionswerte, Hepatomegalie, abnormale Leberenzyme, abnormale Leberfunktionswerte
• -bb Umfasst Meldungen von Hautausschlag, makulo-papulösem Hautausschlag, Hautulzeration, Erythem, juckendem Hautausschlag, akneartiger Dermatitis, Ekzem, Dermatitis, erythematösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, Follikulitis, makuläres Exanthem, Hautabschuppung, multiformem Erythem, pustulösem Hautausschlag, bullöser Dermatitis, Akne, Furunkel, palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom, seborrhoischer Dermatitis, allergischer Dermatitis, Arzneimittelexanthem, generalisiertem Hautausschlag, Erythem des Augenlids, Hauttoxizität, toxische epidermale Nekrolyse, toxischem Exanthem, generalisierter exfoliativer Dermatitis, exfoliatives Exanthem, Hautausschlag am Augenlid, fixes Exanthem, generalisiertem Erythem, papulosquamösem Hautausschlag, vesikulärem Hautausschlag
• -cc Umfasst Meldungen von muskuloskelettalen Schmerzen, Myalgie und Knochenschmerzen
• -dd Umfasst Meldungen von Myositis, Rhabdomyolyse, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Muskelabszess, und Vorhandensein von Myoglobin im Urin
• -ee Es liegen Berichte über tödliche Fälle in Studien ausserhalb des kombinierten Datensatzes vor
• -ff Umfasst Meldungen von Proteinurie, Vorhandensein von Proteinen im Urin, Hämoglobinurie und nephrotischem Syndrom
• -gg Umfasst Meldungen von erhöhtem Kreatinin im Blut und Hyperkreatininämie
• -hh Umfasst Meldungen von Nephritis und Purpura Schönlein-Henoch Nephritis
• -ii Umfasst Meldungen von infusionsbedingten Reaktionen und Zytokin-Freisetzungs-Syndrom
• -* UAW mit einer Häufigkeit von ≥5% (alle Grade) oder ≥2% (Grad 3-4) im Vergleich zum Kontrollarm
• -‡ Der Unterschied zwischen der Rate bei Anwendung der Kombinationstherapie und der Rate bei Anwendung einer Tecentriq-Monotherapie ist klinisch relevant.
• +t Umfasst Meldungen von Hypertonie, erhöhtem Blutdruck, hypertensiver Krise, erhöhtem systolischem Blutdruck, diastolischer Hypertonie, unzureichend eingestelltem Blutdruck und hypertensiver Retinopathie, essentielle Hypertonie, hypertensive Nephropathie, orthostatische Hypertonie
• +u Umfasst Meldungen von Hypoxie, erniedrigter Sauerstoffsättigung und erniedrigtem pO2
• +v Umfasst Meldungen von Pneumonitis, Lungeninfiltration, Bronchiolitis, interstitieller Lungenkrankheit, Bestrahlungspneumonitis, Trübungslunge, alveolare Lungenkrankheit, eosinophile Pneumonie, Immunbedingte Pneumonitis, Lungenfibrose, Pulmonale Strahlungsschäden.
• +w Umfasst Meldungen von Diarrhöe, häufigen Stuhlgang und gastrointestinale Hypermotilität, dringender Stuhlgang, hämoraghische Diarrhöe
• +x Umfasst Meldungen von Kolitis, autoimmuner Kolitis, ischämischer Kolitis, mikroskopischer Kolitis, Colitis ulcerosa, immunbedingte Enterokolitis
• +y Umfasst Meldungen von oropharyngealen Schmerzen, Rachenreizung und Unbehagen
• +z Umfasst Meldungen von Pankreatitis, autoimmuner Pankreatitis, akuter Pankreatitis, erhöhter Lipase und erhöhter Amylase, erhöhte Bauchspeicheldrüseenzyme, anormale Amylase
• +aa Umfasst Meldungen von Aszites, Autoimmunhepatitis, Leberzellschädigung, Hepatitis, akute Hepatitis, Hepatotoxizität, Lebererkrankung, arzneimittelinduzierte Leberschädigung, Leberversagen, hepatische Steatose, hepatische Läsion, Ösophagusvarizen-Hämorrhagie, Ösophagusvarizen, hepatische Enzephalopathie, Immunbedingte Hepatitis, toxische Hepatitis, zirrhotische Hepatitis, Hepatobiliäre Erkrankungen, gastrische Varizen, gastrische Varizen mit Magenblutung, fulminante Hepatitis, Leber-und-Nierenversagen, Hepatorenales Syndrom, Leberschädigung, portale Hypertension
• +bb Umfasst Meldungen von erhöhten AST Werten, erhöhten ALT Werten, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhtes Gamma-Glutamyltransferase, Aszites, erhöhte Transaminasen, Hyperbilirubinämie, erhöhte Leberenzyme, erhöhte Leberfunktion, Leberschmerzen, erhöhte Leberfunktionswerte, Hepatomegalie, abnormale Leberenzyme, abnormale Leberfunktionswerte
• +cc Umfasst Meldungen von Hautausschlag, makulo-papulösem Hautausschlag, Hautulzeration, Erythem, juckendem Hautausschlag, akneartiger Dermatitis, Ekzem, Dermatitis, erythematösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, Follikulitis, makuläres Exanthem, Hautabschuppung, multiformem Erythem, pustulösem Hautausschlag, bullöser Dermatitis, Akne, Furunkel, palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom, seborrhoischer Dermatitis, allergischer Dermatitis, Arzneimittelexanthem, generalisiertem Hautausschlag, Erythem des Augenlids, Hauttoxizität, toxische epidermale Nekrolyse, toxischem Exanthem, generalisierter exfoliativer Dermatitis, exfoliatives Exanthem, Hautausschlag am Augenlid, fixes Exanthem, generalisiertem Erythem, papulosquamösem Hautausschlag, vesikulärem Hautausschlag, hypertransaminasaemia, Hyperammonämie, Erhöhung von unkonjugiertem Bilirubin im Blut, erhöhte Gesamtgallensäure, erhöhter Ammoniak, Leberstauung
• +dd Einschliesslich von Berichten über Alopezie, Madarosis, Alopecia areata, Alopecia totalis und Hypotrichose
• +ee Umfasst Meldungen von muskuloskelettalen Schmerzen, Myalgie und Knochenschmerzen
• +ff Umfasst Meldungen von Myositis, Rhabdomyolyse, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Muskelabszess, und Vorhandensein von Myoglobin im Urin
• +gg Es liegen Berichte über tödliche Fälle in Studien ausserhalb des kombinierten Datensatzes vor
• +hh Umfasst Meldungen von Proteinurie, Vorhandensein von Proteinen im Urin, Hämoglobinurie und nephrotischem Syndrom, Urinanomalie und Albuminurie, Mikroalbuminurie
• +ii Umfasst Meldungen von erhöhtem Kreatinin im Blut und Hyperkreatininämie
• +jj Umfasst Meldungen von Nephritis und Purpura Schönlein-Henoch Nephritis, tubulo-interstitieller Nephritis, Autoimmunnephritis, allergischer Nephritis, Glomerulonephritis, nephrotischem Syndrom und mesangioproliferative Glomerulonephritis
• +kk Umfasst Meldungen von infusionsbedingten Reaktionen und Zytokin-Freisetzungs-Syndrom
• +Infektionen
• +In klinischen Studien bei 3'178 Patienten mit verschiedenen Arten von Krebs, die Tecentriq erhielten, traten bei 42,6% der Patienten Infektionen auf, darunter Infektionen vom Grad 3 (8,6%), Grad 4 (2,0%) und Grad 5 (1,0%). Harnwegsinfektionen waren die häufigsten Infektionen vom Grad 3 oder höher bei Patienten mit Urothelkarzinom und traten bei 2,3% der Patienten auf. Pneumonie war die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher bei Patienten mit NSCLC und trat bei 3,0% der Patienten auf. In der Melanomstudie (CO39262) traten Infektionen bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Infektionen traten bei 60,4% (139/230) der Patienten auf; einschliesslich solcher vom Grad 3–4 bei 8,7% (20/230) und solcher vom Grad 5 bei 1,7% (4/230) der Patienten. Die häufigste Infektion war eine Harnwegsinfektion, die bei 7,8% (18/230) der Patienten auftrat.
• +In der Melanomstudie (CO39262) trat eine immunbedingte Pneumonitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Eine immunbedingte Pneumonitis trat bei 12,6% (29/230) der Patienten auf und war bei 1,3% (3/230) der Patienten vom Grad 3–4.
• +In der Melanomstudie (CO39262) trat eine immunbedingte Hepatitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Eine immunbedingte Hepatitis trat bei 53,0% (122/230) der Patienten auf und war bei 22,2% (51/230) der Patienten vom Grad 3–4 und bei 0,9% (2/230) der Patienten vom Grad 5. Bei den meisten Ereignissen im Zusammenhang mit der immunbedingten Hepatitis, die bei Patienten unter Behandlung mit Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib berichtet wurden, handelte es sich um abnormale Laborwerte (114 von 122 Patienten [93,4%]).
• +In der Melanomstudie (CO39262) trat Diarrhoe oder Kolitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Diarrhoe oder Kolitis trat bei 50,4% (116/230) der Patienten auf und war bei 3,0% (7/230) der Patienten vom Grad 3–4.
• +In der Melanomstudie (CO39262) traten Hypothyreose und Hyperthyreose bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Hypothyreose trat bei 26,1% (60/230) der Patienten auf; es gab keine Ereignisse vom Grad 3–4. Hyperthyreose trat bei 18,7% (43/230) der Patienten auf und war bei 0,9% (2/230) der Patienten vom Grad 3–4.
• -Neuropathien, darunter Guillain-Barré-Syndroms und demyelinisierender Polyneuropathien, traten bei <0,2% (5/3178) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieses Ereignisses betrug 7,0 Monate (Bereich: 0,6 bis 8,1 Monate). Die mediane Dauer betrug 8,0 Monate (Bereich: 0,6 bis 8,3+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Guillain-Barré-Syndrom führte bei 1 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Bei <0,1% (2/3178) der Patienten erforderte ein Guillain-Barré-Syndrom den Einsatz von Kortikosteroiden.
• +Neuropathien, darunter Guillain-Barré-Syndroms und demyelinisierender Polyneuropathien, traten bei < 0,2% (5/3178) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieses Ereignisses betrug 7,0 Monate (Bereich: 0,6 bis 8,1 Monate). Die mediane Dauer betrug 8,0 Monate (Bereich: 0,6 bis 8,3+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Guillain-Barré-Syndrom führte bei 1 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Bei <0,1% (2/3178) der Patienten erforderte ein Guillain-Barré-Syndrom den Einsatz von Kortikosteroiden.
• -Myositis trat bei 0,4% (13/3178) der Patienten auf, die eine Tecentriq-Monotherapie erhalten hatten. Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum Auftreten betrug 5,1 Monate (Bereich: 0,7 bis 11,0 Monate). Die mediane Dauer betrug 5,0 Monate (Bereich 0,7 bis 22,6+ Monate, + bezeichnet einen zensierten Wert). Bei 1 Patienten (<0,1%) führte die Myositis dazu, dass Tecentriq abgesetzt wurde. Bei 0,2% (7/3'178) der Patienten unter Behandlung mit Tecentriq erforderte die Myositis die Anwendung von Kortikosteroiden.
• +Myositis trat bei 0,4% (13/3178) der Patienten auf, die eine Tecentriq-Monotherapie erhalten hatten. Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum Auftreten betrug 5,1 Monate (Bereich: 0,7 bis 11,0 Monate). Die mediane Dauer betrug 5,0 Monate (Bereich 0,7 bis 22,6+ Monate, + bezeichnet einen zensierten Wert). Bei 1 Patienten (< 0,1%) führte die Myositis dazu, dass Tecentriq abgesetzt wurde. Bei 0,2% (7/3'178) der Patienten unter Behandlung mit Tecentriq erforderte die Myositis die Anwendung von Kortikosteroiden.
• +Die duale Hemmung der PD-1/PD-L1- und MAPK- sowie der BRAF- und MEK-Signalwege unterdrückt in Mauskrebsmodellen das Tumorwachstum und verbessert die Tumorimmunogenität durch eine im Vergleich zur alleinigen zielgerichteten Therapie erhöhte Antigenpräsentation und T-Zell-Infiltration und -Aktivierung.
• +
• -Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale bei Behandlungsbeginn bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥1% auf TC oder ≥1% auf IC (im Folgenden bezeichnet als PD-L1-Expression ≥1%), die keine EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aufweisen, waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. 51% der Tumoren der Patienten hatten eine PD-L1 Expression von ≥1% und 49% der Tumoren der Patienten hatten eine PD-L1 Expression von <1% TC und <1% IC.
• +Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale bei Behandlungsbeginn bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥1% auf TC oder ≥1% auf IC (im Folgenden bezeichnet als PD-L1-Expression ≥1%), die keine EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aufweisen, waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. 51% der Tumoren der Patienten hatten eine PD-L1 Expression von ≥1% und 49% der Tumoren der Patienten hatten eine PD-L1 Expression von < 1% TC und < 1% IC.
• -Behandlungsregime Induktion (vier oder sechs 21-Tage-Zyklen) Erhaltung (21-Tage-Zyklen)
• +Behandlungsregime Induktion (vier oder sechs 21-Tage-Zyklen) Erhaltung (21-Tage-Zyklen)
• -a Die Gabe von Tecentriq wird bis zum Verlust des klinischen Nutzens per Beurteilung durch den Prüfarzt fortgesetzt
• +a Die Gabe von Tecentriq wird bis zum Verlust des klinischen Nutzens per Beurteilung durch den Prüfarzt fortgesetzt.
• -Die Behandlung mit Atezo + CnP war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS (nach RECIST v1.1) gegenüber CnP verbunden. Bei den Patienten im ITT-WT Kollektiv war das mediane PFS zahlenmässig länger als im Behandlungsarm mit Atezo + CnP: 7,0 Monate (95%-KI: 6,3; 7,3) im Behandlungsarm mit Atezo + CnP versus 5,5 Monate (95%-KI: 4,4; 5,9) im CnP-Arm (stratifizierter p-Wert <0,0001). Die stratifizierte HR betrug 0,64 (95%-KI: 0,54; 0,76).
• +Die Behandlung mit Atezo + CnP war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS (nach RECIST v1.1) gegenüber CnP verbunden. Bei den Patienten im ITT-WT Kollektiv war das mediane PFS zahlenmässig länger als im Behandlungsarm mit Atezo + CnP: 7,0 Monate (95%-KI: 6,3; 7,3) im Behandlungsarm mit Atezo + CnP versus 5,5 Monate (95%-KI: 4,4; 5,9) im CnP-Arm (stratifizierter p-Wert < 0,0001). Die stratifizierte HR betrug 0,64 (95%-KI: 0,54; 0,76).
• -Tecentriq wurde in einer Fixdosis von 1200 mg als i.v. Infusion alle 3 Wochen verabreicht. Dosisreduktionen waren nicht zulässig. Die Patienten wurden bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt behandelt. Docetaxel wurde in der Dosierung 75 mg/m² als i.v. Infusion an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht. Bezogen auf alle behandelten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der primären Wirksamkeitsanalyse 2,1 Monate im Docetaxel-Arm bzw. 3,4 Monate im Tecentriq-Arm.
• +Tecentriq wurde in einer Fixdosis von 1200 mg als i.v. Infusion alle 3 Wochen verabreicht. Dosisreduktionen waren nicht zulässig. Die Patienten wurden bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt behandelt. Docetaxel wurde in der Dosierung 75 mg/m2 als i.v. Infusion an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht. Bezogen auf alle behandelten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der primären Wirksamkeitsanalyse 2,1 Monate im Docetaxel-Arm bzw. 3,4 Monate im Tecentriq-Arm.
• -Das OS in den Patientenuntergruppen mit einer PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC, einer PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC bzw. einer PD-L1-Expression <1% auf TC und IC zeigte, dass die mediane Dauer des OS in allen untersuchten PD-L1-Untergruppen länger war. Die Werte waren wie folgt: PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC: medianes OS von 20,5 Monaten (95%-KI: 17,5; NA) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 5,6; 11,6) im Docetaxel-Arm (HR=0,41, 95%-KI: 0,27; 0,64); PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC: medianes OS von 16,3 Monaten (95%-KI: 13,3; 20,1) im Tecentriq-Arm gegenüber 10,8 Monaten (95%-KI: 8,8; 12,7) im Docetaxel-Arm (HR=0,67, 95%-KI: 0,49; 0,90); PD-L1-Expression <1% auf TC und IC: medianes OS von 12,6 Monaten (95%-KI: 9,6; 15,2) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 7,7; 11,5) im Docetaxel-Arm (HR=0,75, 95%-KI: 0,59; 0,96).
• -Insgesamt zeigten die Ergebnisse für das Gesamtüberleben in der primären Wirksamkeitsanalyse (850 Patienten) in der ITT-Gruppe und den PD-L1-Untergruppen unter Tecentriq einen OS-Nutzen in allen Untergruppen, einschliesslich derjenigen mit einer PD-L1-Expression <1% auf TC und IC.
• +Das OS in den Patientenuntergruppen mit einer PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC, einer PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC bzw. einer PD-L1-Expression < 1% auf TC und IC zeigte, dass die mediane Dauer des OS in allen untersuchten PD-L1-Untergruppen länger war. Die Werte waren wie folgt: PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC: medianes OS von 20,5 Monaten (95%-KI: 17,5; NA) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 5,6; 11,6) im Docetaxel-Arm (HR=0,41, 95%-KI: 0,27; 0,64); PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC: medianes OS von 16,3 Monaten (95%-KI: 13,3; 20,1) im Tecentriq-Arm gegenüber 10,8 Monaten (95%-KI: 8,8; 12,7) im Docetaxel-Arm (HR=0,67, 95%-KI: 0,49; 0,90); PD-L1-Expression < 1% auf TC und IC: medianes OS von 12,6 Monaten (95%-KI: 9,6; 15,2) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 7,7; 11,5) im Docetaxel-Arm (HR=0,75, 95%-KI: 0,59; 0,96).
• +Insgesamt zeigten die Ergebnisse für das Gesamtüberleben in der primären Wirksamkeitsanalyse (850 Patienten) in der ITT-Gruppe und den PD-L1-Untergruppen unter Tecentriq einen OS-Nutzen in allen Untergruppen, einschliesslich derjenigen mit einer PD-L1-Expression < 1% auf TC und IC.
• -Die Behandlung mit Tecentriq + Carboplatin und Etoposid (CE) war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des OS im Vergleich zur Anwendung von Placebo + CE verbunden. Von den Patienten im ITT-Kollektiv war das mediane OS im Tecentriq + CE-Behandlungsarm 2 Monate länger, d.h. 12,3 Monate (95-%-KI: 10,8; 15,9), im Vergleich zu 10,3 Monaten (95-%-KI: 9,3; 11,3) im Placebo + CE-Behandlungsarm (stratifizierter p-Wert = 0,0069). Die stratifizierte HR betrug 0,70 (95-%-KI: 0,54; 0,91), was einer relativen Reduzierung des Sterberisikos um 30% bei Anwendung von Tecentriq + CE im Vergleich zu Placebo + CE entspricht. Nach 12 Monaten waren im Tecentriq + CE-Behandlungsarm noch 51,7% und im Placebo + CE-Behandlungsarm noch 38,2% der Patienten am Leben. Bei Patienten <65 Jahren betrug das mediane OS im Tecentriq + CE-Arm 12,1 Monate gegenüber 11,5 Monaten im Placebo + CE-Arm (nicht-stratifizierte HR 0,92; 95-%-KI: 0,64; 1,32). Bei Patienten ≥65 Jahren betrug das mediane OS im Tecentriq + CE-Arm 12,5 Monate gegenüber 9,6 Monaten im Placebo + CE-Arm (nicht-stratifizierte HR 0,53; 95-%-KI: 0,36; 0,77).
• -Daten aus den explorativen Analysen der PD-L1-Untergruppen auf der Grundlage einer begrenzten Anzahl Proben von Patienten in der Studie (34% des «intention-to-treat» (ITT)-Kollektivs) ergaben für PD-L1-negative Patienten (<1% TC und IC) eine OS HR (Gesamtüberleben Hazard Ratio) von 0,51 (95%-KI: 0,30; 0,89) mit einem mittleren Gesamtüberleben im Tecentriq + CE-Studienarm (10,2 Monate) im Vergleich zum PBO + CE-Studienarm (8,3 Monate). Für PD-L1-positive Patienten (≥1% TC oder IC) betrug die OS HR 0,87 (95%-KI: 0,51; 1,49) mit einem mittleren Gesamtüberleben im Tecentriq + CE-Studienarm (9,7 Monate) im Vergleich zum PBO + CE-Studienarm (10,6 Monate). Diese Daten sind aber zu begrenzt, um eine Schlussfolgerung zu ermöglichen. Die Inzidenz von während der Behandlung auftretenden Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) gegen Atezolizumab im Tecentriq+CE-Arm betrug 18,6% (35/188 Patienten). In einer unadjustierten Analyse betrug das mediane OS in der ADA-negativen 12,6 Monate und in der ADA-positiven Gruppe 10,9 Monate. In der Placebo+CE-Gruppe betrug das mediane OS 10,3 Monate. Aufgrund der geringen Fallzahl in der ADA-positiven Gruppe sind keine definitiven Schlussfolgerungen zum möglichen Einfluss von ADAs auf die Wirksamkeit möglich.
• +Die Behandlung mit Tecentriq + Carboplatin und Etoposid (CE) war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des OS im Vergleich zur Anwendung von Placebo + CE verbunden. Von den Patienten im ITT-Kollektiv war das mediane OS im Tecentriq + CE-Behandlungsarm 2 Monate länger, d.h. 12,3 Monate (95-%-KI: 10,8; 15,9), im Vergleich zu 10,3 Monaten (95-%-KI: 9,3; 11,3) im Placebo + CE-Behandlungsarm (stratifizierter p-Wert = 0,0069). Die stratifizierte HR betrug 0,70 (95-%-KI: 0,54; 0,91), was einer relativen Reduzierung des Sterberisikos um 30% bei Anwendung von Tecentriq + CE im Vergleich zu Placebo + CE entspricht. Nach 12 Monaten waren im Tecentriq + CE-Behandlungsarm noch 51,7% und im Placebo + CE-Behandlungsarm noch 38,2% der Patienten am Leben. Bei Patienten < 65 Jahren betrug das mediane OS im Tecentriq + CE-Arm 12,1 Monate gegenüber 11,5 Monaten im Placebo + CE-Arm (nicht-stratifizierte HR 0,92; 95-%-KI: 0,64; 1,32). Bei Patienten ≥65 Jahren betrug das mediane OS im Tecentriq + CE-Arm 12,5 Monate gegenüber 9,6 Monaten im Placebo + CE-Arm (nicht-stratifizierte HR 0,53; 95-%-KI: 0,36; 0,77).
• +Daten aus den explorativen Analysen der PD-L1-Untergruppen auf der Grundlage einer begrenzten Anzahl Proben von Patienten in der Studie (34% des «intention-to-treat» (ITT)-Kollektivs) ergaben für PD-L1-negative Patienten (<1% TC und IC) eine OS HR (Gesamtüberleben Hazard Ratio) von 0,51 (95%-KI: 0,30; 0,89) mit einem mittleren Gesamtüberleben im Tecentriq + CE-Studienarm (10,2 Monate) im Vergleich zum PBO + CE-Studienfarm (8,3 Monate). Für PD-L1-positive Patienten (≥1% TC oder IC) betrug die OS HR 0,87 (95%-KI: 0,51; 1,49) mit einem mittleren Gesamtüberleben im Tecentriq + CE-Studienarm (9,7 Monate) im Vergleich zum PBO + CE-Studienarm (10,6 Monate). Diese Daten sind aber zu begrenzt, um eine Schlussfolgerung zu ermöglichen. Die Inzidenz von während der Behandlung auftretenden Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) gegen Atezolizumab im Tecentriq+CE-Arm betrug 18,6% (35/188 Patienten). In einer unadjustierten Analyse betrug das mediane OS in der ADA-negativen 12,6 Monate und in der ADA-positiven Gruppe 10,9 Monate. In der Placebo+CE-Gruppe betrug das mediane OS 10,3 Monate. Aufgrund der geringen Fallzahl in der ADA-positiven Gruppe sind keine definitiven Schlussfolgerungen zum möglichen Einfluss von ADAs auf die Wirksamkeit möglich.
• -Die Phase-III, doppelblinde, zweiarmige, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie WO29522 (IMpassion130) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Nab-Paclitaxel bei Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) ohne vorhergehende Chemotherapie oder zielgerichtete systemische Therapie wegen inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC zu evaluieren. Insgesamt 902 Patienten wurden in die Studie aufgenommen und stratifiziert nach dem Vorhandensein von Lebermetastasen, vorhergehender Behandlung mit einem Taxan und dem PD-L1-Expressions-Status in Tumor-infiltrierenden Immunzellen (IC) (PD-L1-gefärbte Tumor-infiltrierende Immunzellen [IC] <1% der Tumorfläche vs. ≥1% der Tumorfläche), beurteilt mit dem VENTANA PD-L1 (SP142) Assay.
• +Die Phase-III, doppelblinde, zweiarmige, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie WO29522 (IMpassion130) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Nab-Paclitaxel bei Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) ohne vorhergehende Chemotherapie oder zielgerichtete systemische Therapie wegen inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC zu evaluieren. Insgesamt 902 Patienten wurden in die Studie aufgenommen und stratifiziert nach dem Vorhandensein von Lebermetastasen, vorhergehender Behandlung mit einem Taxan und dem PD-L1-Expressions-Status in Tumor-infiltrierenden Immunzellen (IC) (PD-L1-gefärbte Tumor-infiltrierende Immunzellen [IC] < 1% der Tumorfläche vs. ≥1% der Tumorfläche), beurteilt mit dem VENTANA PD-L1 (SP142) Assay.
• -Stratifizierte Hazard-Ratio ‡ (95%-KI) 0,62 (0,49; 0,78)
• +Stratifizierte Hazard-Ratio‡ (95%-KI) 0,62 (0,49; 0,78)
• -‡ Stratifiziert nach dem Vorliegen von Lebermetastasen und vorhergehender Behandlung mit Taxan
• +‡ Stratifiziert nach dem Vorliegen von Lebermetastasen und vorhergehender Behandlung mit Taxan
• +Melanom
• +IMspire150
• +CO39262 (IMspire150) ist eine doppelblinde, zweiarmige, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie. In dieser wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib bei Patienten mit BRAF-V600- Mutations-positivem, metastasiertem oder nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem Melanom untersucht. Die BRAF V600-Mutation des Melanoms wurde mit einem vor Ort verfügbaren Test nachgewiesen und zentral mit dem FoundationOneTM-Assay bestätigt. Die Patienten hatten zuvor keine systemische Melanombehandlung in diesem Setting erhalten. Es wurden insgesamt 514 Patienten randomisiert, um eines der unten beschriebenen Behandlungsregime zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach geografischem Standort und Lactatdehydrogenase(LDH)-Anfangswert stratifiziert.
• +Die Behandlung wurde in 28-tägigen Zyklen durchgeführt. In Zyklus 1 erhielten alle Patienten 21 Tage lang zweimal täglich 960 mg Vemurafenib oral und einmal täglich 60 mg Cobimetinib oral, sowie anschliessend für 7 Tage entweder zweimal täglich 720 mg Vemurafenib + Placebo in der Tecentriq-Gruppe oder 960 mg in der Kontrollgruppe. Ab Zyklus 2 erhielten die Patienten in der Tecentriq-Gruppe an den Tagen 1 und 15 840 mg Tecentriq intravenös sowie zweimal täglich 720 mg Vemurafenib + Placebo (über 28 Tage) und einmal täglich 60 mg Cobimetinib (mit Medikationsgabe über 21 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause). Die Patienten in der Kontrollgruppe erhielten an den Tagen 1 und 15 intravenös ein Placebo sowie zweimal täglich 960 mg Vemurafenib und einmal täglich Cobimetinib über 21 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Bei Vemurafenib und Cobimetinib waren Dosisreduktionen und Behandlungsunterbrechungen, bei Tecentriq ausschliesslich Behandlungsunterbrechungen zum Management unerwünschter Ereignisse zulässig. Die Behandlung wurde bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression, Tod oder inakzeptabler Toxizität nach Feststellung durch den Prüfarzt fortgesetzt. Zum Zeitpunkt des Fortschreitens war ein Crossover nicht zulässig. Patienten wurden von der Teilnahme ausgeschlossen, wenn sie eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte hatten, bei Erhalt eines attenuierten Lebensimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung, bei Erhalt eines systemischen Immunstimulans innerhalb von 4 Wochen oder eines systemischen Immunsuppressivums innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung. Die Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 24 Monaten alle 8 Wochen (± 1 Woche) und danach alle 12 Wochen (± 1 Woche) durchgeführt.
• +Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale des Studienkollektivs zur Baseline waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Bereich: 22–88), 58% der Patienten waren männlich. Die meisten Patienten waren weiss (95%). 2,5% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung wegen Hirnmetastasen erhalten, 30% der Patienten hatten beim Eintritt in die Studie Lebermetastasen und 14% der Patienten waren mit einer adjuvanten systemischen Therapie behandelt worden. Das Melanom wurde bei 5,8% der Patienten als Stadium IIIC und bei 93,8% der Patienten als Stadium IV (M1A, 14,8%; M1B, 19,1%; M1C, 59,9%) gemäss der Klassifikation des American Joint Committee on Cancer (AJCC), siebte Fassung, eingestuft.
• +Der ECOG-Leistungsstatus zum Studienbeginn betrug 0 (76,5%) oder 1 (22,8%). Der Anteil der Patienten mit erhöhter LDH betrug 32,8% im Behandlungsarm mit Tecentriq und 32,9% im Behandlungsarm ohne Tecentriq.
• +Ausgehend von zentral durchgeführten Tests lag bei 74% die Mutation V600E vor, bei 11% die Mutation V600K und 1% die Mutation V600D oder V600R.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss Bewertung durch den Prüfarzt. Am Ende des Zeitraums der Datenerfassung (Primäranalyse) betrug der mediane Beobachtungszeitraum 18,9 Monate.
• +In der Tecentriq-V600E-Subgruppe betrug das mediane PFS gemäss Bewertung durch den Prüfarzt 16,2 Monate, in der Kontroll-V600E-Subgruppe dagegen 10,0 Monate (unstratifizierte Hazard Ratio: 0,68, 95% CI (0.53, 0.88)). Zu den sekundären Endpunkten zählte das mediane PFS gemäss Bewertung durch einen unabhängigen Prüfausschuss (IRC), das in der Tecentriq-V600E-Subgruppe 17,6 Monate und in der Kontroll-V600E-Subgruppe 11,4 Monate betrug (unstratifizierte Hazard Ratio 0.71, 95% KI (0.55, 0.93)). Eine Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab eine unstratifizierte Hazard Ratio von 0.69 (95% KI 0.50, 0.95). Die objektiven Ansprechraten (bewertet durch den Prüfarzt) waren in den beiden Gruppen ähnlich und betrugen 68,9% in der Tecentriq-V600E-Subgruppe und 63,2% in der Kontroll-V600E-Subgruppe. Die mediane Dauer des Ansprechens (bewertet durch den Prüfarzt) betrug 20,4 Monate in der Tecentriq-V600E-Subgruppe im Vergleich zu 12,6 Monate in der Kontroll-V600E-Subgruppe.
• +Tecentriq in Kombination mit Vemurafenib und Cobimetinib wurde nicht bei Patienten mit Melanom mit Wildtyp-BRAF untersucht.
• +
• -Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Tecentriq berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Tecentriq bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. In der Studie IMvigor211 wurde bei Urothelkarzinompatienten eine höhere Anzahl Todesfälle in den ersten 4 Monaten bei Behandlung mit Tecentriq gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapie beobachtet. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert waren, sind ≥2 Bellmunt Risikofaktoren (bestehend aus ECOG >0, Lebermetastasen und Hämoglobin <10 g/dL), erhöhte ALP und/oder Lebermetastasen bei Eintritt in die Studie.
• +Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Tecentriq berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Tecentriq bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. In der Studie IMvigor211 wurde bei Urothelkarzinompatienten eine höhere Anzahl Todesfälle in den ersten 4 Monaten bei Behandlung mit Tecentriq gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapie beobachtet. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert waren, sind ≥2 Bellmunt Risikofaktoren (bestehend aus ECOG >0, Lebermetastasen und Hämoglobin < 10 g/dL), erhöhte ALP und/oder Lebermetastasen bei Eintritt in die Studie.
• -Insgesamt wurden 931 Patienten aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um entweder Tecentriq oder eine Chemotherapie zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Chemotherapie (Vinflunin vs. Taxan), PD-L1-Expressionsstatus auf ICs (<5% vs. ≥5%), Anzahl an prognostischen Risikofaktoren (0 vs. 1-3) und Lebermetastasen (ja vs. nein) stratifiziert. Die prognostischen Risikofaktoren umfassten einen Zeitraum seit der vorhergehenden Chemotherapie <3 Monaten, einen ECOG-Performance-Status >0 und Hämoglobin <10 g/dl.
• +Insgesamt wurden 931 Patienten aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um entweder Tecentriq oder eine Chemotherapie zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Chemotherapie (Vinflunin vs. Taxan), PD-L1-Expressionsstatus auf ICs (< 5% vs. ≥5%), Anzahl an prognostischen Risikofaktoren (0 vs. 1-3) und Lebermetastasen (ja vs. nein) stratifiziert. Die prognostischen Risikofaktoren umfassten einen Zeitraum seit der vorhergehenden Chemotherapie < 3 Monaten, einen ECOG-Performance-Status > 0 und Hämoglobin < 10 g/dl.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Clearance von Tecentriq 0,200 l/Tag und die typische Eliminationshalbwertszeit (t½) 27 Tage beträgt.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Clearance von Tecentriq 0,200 l/Tag und die typische Eliminationshalbwertszeit (t1/2) 27 Tage beträgt.
• -Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin <1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert, n = 71) und normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN, n=401). Von Patienten mit mittelschwerer (Bilirubin >1,5 bis 3,0x ULN, beliebiger AST-Wert) oder schwerer (Bilirubin >3,0x ULN, beliebiger AST–Wert) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar. Leberfunktionsstörungen wurden entsprechend den Kriterien für Leberfunktionsstörungen des National Cancer Institute (NCI) definiert (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin < 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert, n = 71) und normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN, n=401). Von Patienten mit mittelschwerer (Bilirubin > 1,5 bis 3,0x ULN, beliebiger AST-Wert) oder schwerer (Bilirubin > 3,0x ULN, beliebiger AST-Wert) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar. Leberfunktionsstörungen wurden entsprechend den Kriterien für Leberfunktionsstörungen des National Cancer Institute (NCI) definiert (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei älteren Patienten durchgeführt. Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Tecentriq wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Basierend auf Patienten im Altersbereich 21-89 Jahre (n=472) bei einem medianen Alter von 62 Jahren wurde das Alter nicht als eine signifikante Kovariate mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tecentriq identifiziert. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Tecentriq bei Patienten <65 Jahre (n=274), Patienten im Alter von 65−75 Jahre (n=152) und Patienten >75 Jahre (n=46) beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei älteren Patienten durchgeführt. Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Tecentriq wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Basierend auf Patienten im Altersbereich 21-89 Jahre (n=472) bei einem medianen Alter von 62 Jahren wurde das Alter nicht als eine signifikante Kovariate mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tecentriq identifiziert. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Tecentriq bei Patienten < 65 Jahre (n=274), Patienten im Alter von 65−75 Jahre (n=152) und Patienten > 75 Jahre (n=46) beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Durchstechflasche mit 14 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (60 mg/ml). [A]
• +Durchstechflasche mit 14 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (60 mg/ml). [A]
• -Juli 2020.
• +September 2020.