• -Tecentriq ist in Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch mit 20 ml einer konservierungsmittelfreien, farblosen bis leicht gelblichen Lösung in einer Konzentration von 60 mg/ml erhältlich.
• +Tecentriq ist in Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch mit 20 ml einer konservierungsmittelfreien farblosen bis leicht gelblichen Lösung in einer Konzentration von 60 mg/ml erhältlich.
• -Tecentriq ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorausgegangener Chemotherapie.
• +Tecentriq ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), nach vorausgegangener Chemotherapie.
• +Tecentriq ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom nach vorangegangener Platin-basierter Chemotherapie.
• +
• -Tecentriq muss als intravenöse (i.v.) Infusion unter der Aufsicht einer qualifizierten medizinischen Fachperson verabreicht werden. Nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinjektion verabreichen.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1200 mg als i.v. Infusion alle drei Wochen. Die Initialdosis von Tecentriq muss über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden. Wenn die erste Infusion vertragen wurde, können alle folgenden Infusionen jeweils während 30 Minuten verabreicht werden.
• +Tecentriq muss als intravenöse (i.v.) Infusion unter der Aufsicht einer qualifizierten medizinischen Fachperson verabreicht werden. Nicht als i.v. Stoss- oder Bolusinjektion verabreichen.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 1200 mg als i.v. Infusion alle drei Wochen. Die Initialdosis von Tecentriq muss über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden. Wenn die erste Infusion vertragen wurde, können alle folgenden Infusionen jeweils innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden.
• -Dosisverzögerung oder Absetzen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Siehe Tabelle 1.
• -Tecentriq ist dauerhaft abzusetzen:
• -·bei Toxizität Grad 4, ausser bei Endokrinopathien, die mit Hormonsubstitutionstherapie kontrolliert werden können
• -·bei jeder wiederkehrenden Nebenwirkung ≥Grad 3
• -·wenn sich eine behandlungsbedingte Toxizität nicht innerhalb von 12 Wochen nach Einsetzen der Nebenwirkung auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert
• -·wenn eine Kortikosteroid-Dosis von >10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents aufgrund einer behandlungsbedingten Toxizität länger als 12 Wochen nach Einsetzen der Nebenwirkung benötigt wird
• -Tabelle 1: Hinweise zur Dosisanpassung bei spezifischen Nebenwirkungen
• -Nebenwirkung Schweregrad Anpassung der Behandlung
• -Pneumonitis Grad 2 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich der Grad der Nebenwirkung innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde
• -Grad 3 oder 4 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
• -Hepatitis Grad 2 (für mehr als 5-7 Tage): (ALT oder AST >3× bis 5× obere Grenze des Normalwerts [ULN] oder Bilirubinwert im Blut >1,5× bis 3× ULN) Behandlung mit Tecentriq unterbrechen Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich der Grad der Nebenwirkung innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde
• -Grad 3 oder 4: (ALT oder AST >5× ULN oder Bilirubinwert im Blut >3× ULN) Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
• -Kolitis Grad 2 oder 3 Diarrhoe (Anstieg um ≥4 Stuhlgänge/ Tag gegenüber Behandlungsbeginn) oder Symptomatische Kolitis Behandlung mit Tecentriq unterbrechen Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich der Grad der Nebenwirkung innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde
• - Grad 4 Diarrhoe oder Kolitis (lebensbedrohlich; unverzügliche Intervention indiziert) Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
• -Hypothyreose oder Hyperthyreose Symptomatisch Behandlung mit Tecentriq unterbrechen Hypothyreose: Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald die Symptome durch eine Thyroxin-Substitutionstherapie unter Kontrolle gebracht wurden und die TSH-Spiegel abnehmen Hyperthyreose: Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald die Symptome durch ein Thyreostatikum unter Kontrolle gebracht wurden und sich die Schilddrüsenfunktion verbessert
• -Nebenniereninsuffizienz Symptomatisch Behandlung mit Tecentriq unterbrechen Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sich die Symptome innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert haben und die Dosis von Kortikosteroiden auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde und der Patient unter der Substitutionstherapie stabil ist
• -Hypophysitis Grad 2 oder 3 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sich die Symptome innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert haben und die Dosis von Kortikosteroiden auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde und der Patient unter der Substitutionstherapie stabil ist
• -Grad 4 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
• -Diabetes mellitus Typ-1 Grad 3 oder 4 Hyperglykämie (Nüchternglucose von >250 mg/dl oder 13,9 mmol/l) Behandlung mit Tecentriq unterbrechen Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald durch eine Insulin-Substitutionstherapie eine Kontrolle des Stoffwechsels erreicht wurde
• -Infusionsbedingte Reaktionen Grad 1 oder 2 Infusionsgeschwindigkeit verringern oder die Behandlung unterbrechen. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald das Ereignis abgeklungen ist
• -Grad 3 oder 4 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
• -Hautausschlag Grad 3 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald der Hautausschlag abgeklungen ist und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde
• -Grad 4 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
• -Myasthenisches Syndrom/ Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndrom und Meningoenzephalitis Alle Grade Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
• -Pankreatitis Grad 3 oder 4 Erhöhung des Serumamylase- oder -lipase-Spiegels (>2× ULN) oder Grad 2 oder 3 Pankreatitis Behandlung mit Tecentriq unterbrechen Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sich der Serumamylase- und -lipase-Spiegel innerhalb von 12 Wochen wieder auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert haben oder die Symptome der Pankreatitis abgeklungen sind und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde
• -Grad 4 oder jeglicher Grad rezidivierender Pankreatitis Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
• -Nephritis Grad 2 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich der Grad der Nebenwirkung innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde
• -Grad 3 oder 4 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
• -Myokarditis Grad 2 Behandlung mit Tecentriq aussetzen
• -Grad 3 oder Grad 4 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
• +Dosisanpassungen bei immunbedingten unerwünschten Reaktionen
• +In Tabelle 1 sind Empfehlungen in Bezug auf bestimmte unerwünschte Arzneimittelreaktionen angegeben (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Tabelle 1: Empfehlung zur Anpassung der Dosis von Tecentriq
• +Immunbedingte unerwünschte Reaktion Schweregrad Behandlungsanpassung
• +Infektionen Grad 3 oder 4 Dosisgabe bis zu einer Besserung bis auf Grad 1 oder bis zum vollständigen Abklingen unterbrechen
• +Infusionsbedingte Reaktionen Grad 1 oder 2 Infusionsgeschwindigkeit reduzieren oder Infusion abbrechen. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn das Ereignis abgeklungen ist
• +Grad 3 oder 4 Tecentriq dauerhaft absetzen
• +Pneumonitis Grad 2 Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• + Grad 3 oder 4 Tecentriq dauerhaft absetzen
• +Hepatitis Grad 2: (ALT oder AST >3 bis 5× oberer Normwert [Upper Limit of Normal, ULN] oder Blutbilirubin >1,5 bis 3× ULN) Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Grad 3 oder 4: (ALT oder AST >5× ULN oder Blutbilirubin >3× ULN) Tecentriq dauerhaft absetzen
• +Kolitis Diarrhoe Grad 2 oder 3 (Erhöhung um ≥4 Stuhlgänge/Tag gegenüber Baseline) oder Symptomatische Kolitis Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Diarrhoe oder Kolitis Grad 4 (lebensbedrohlich; Indikation für eine dringliche Intervention) Tecentriq dauerhaft absetzen
• +Hypothyreose oder Hyperthyreose Symptomatisch Tecentriq-Infusion unterbrechen Hypothyreose: Wenn die Symptome mit einer Schilddrüsensubstitutionstherapie kontrolliert sind und die TSH-Werte fallen, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. Hyperthyreose: Wenn die Symptome mit einem Arzneimittel zur Suppression der Schilddrüse kontrolliert sind und die Schilddrüsenfunktion sich bessert, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Nebenniereninsuffizienz Symptomatisch Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung der Symptome innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag und sofern der Patient unter der Substitutionstherapie stabil eingestellt ist, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Hypophysitis Grad 2 oder 3 Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung der Symptome innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag und sofern der Patient unter der Substitutionstherapie stabil eingestellt ist, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Grad 4 Tecentriq dauerhaft absetzen
• +Typ 1 Diabetes mellitus Hyperglykämie Grad 3 oder 4 (Nüchternglukose >250 mg/dl oder 13,9 mmol/l) Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Erreichen der metabolischen Kontrolle unter der Insulin-Substitutionstherapie kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Myasthenisches Syndrom/Myasthenia gravis, Guillain-Barré Syndrom und Meningoenzephalitis Alle Grade Tecentriq dauerhaft absetzen
• +Pankreatitis Auf Grad 3 oder 4 erhöhte Serumamylasewerte oder erhöhte Serumlipasewerte (>2× ULN) oder Pankreatitis Grad 2 oder 3 Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung der Serumamylase- und Serumlipasewerte innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 bzw. nach Abklingen der Symptome der Pankreatitis sowie Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Rezidivierende Pankreatitis Grad 4 oder beliebigen Grades Tecentriq dauerhaft absetzen
• +Myokarditis Grad 2 Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung der Symptome innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Grad 3 und 4 Tecentriq dauerhaft absetzen
• +Nephritis Grad 2: (Kreatininwert >1,5-3,0× Baseline oder >1,5-3,0× ULN) Tecentriq-Infusion unterbrechen Bei Besserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Grad 3: (Kreatininwert >3,0× Baseline oder >3,0-6,0× ULN) oder Grad 4: (Kreatininwert >6,0× ULN) Tecentriq dauerhaft absetzen
• +Hautausschlag (einschliesslich Ereignisse wie Stevens-Johnsson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)) Grad 3 Tecentriq-Infusion unterbrechen Nach Abklingen des Hautausschlags und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Grad 4 Tecentriq dauerhaft absetzen
• +Andere immunbedingte unerwünschte Reaktionen Grad 2 oder Grad 3 Unterbrechen bis zu einer Besserung der unerwünschten Reaktionen innerhalb 12 Wochen auf Grad 0-1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag.
• +Grad 4 oder rezidivierend Grad 3 Tecentriq dauerhaft absetzen (ausgenommen bei Endokrinopathien, die durch Ersatzhormone kontrolliert sind)
• +Persistierende unerwünschte Wirkung Grad 2 oder 3 (ausgenommen Endokrinopathien) Unerwünschte Wirkung Grad 2 oder 3, die sich nicht innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis Tecentriq bis auf Grad 0 oder 1 bessert Dauerhaft absetzen
• +Ausschleichen von Kortikosteroiden nicht möglich Reduzierung auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis Tecentriq nicht möglich Dauerhaft absetzen
• +Rezidivierende unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 Rezidivierende unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 (schwer oder lebensbedrohlich) Dauerhaft absetzen
• -Anmerkung: Nebenwirkungsgrade entsprechen den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4) des National Cancer Instituts.
• +Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den Allgemeinen Terminologiekriterien des National Cancer Institute für unerwünschte Ereignisse (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event), Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4.).
• -Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten ≥65 Jahren keinen Anpassungen der Tecentriq-Dosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten ≥65 Jahren keine Anpassungen der Tecentriq-Dosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Gemäss den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetik). Die Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zuzulassen.
• +Infektionen
• +Tecentriq kann schwere Infektionen verursachen, die auch tödlich verlaufen können. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen. Bei Infektionen vom Grad 3 oder höher sollte die Gabe von Tecentriq unterbrochen und erst nach Eintreten einer klinischen Stabilisierung wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung, Tabelle 1: Empfehlung zur Anpassung der Dosis von Tecentriq).
• +In klinischen Studien mit 2'619 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen, die Tecentriq erhielten, traten bei 42,0% der Patienten Infektionen auf, darunter Infektionen vom Grad 3 (8,6%), Grad 4 (1,9%) und Grad 5 (0,7%). Bei Patienten mit Urothelkarzinom waren Harnwegsinfektionen die häufigsten Infektionen vom Grad 3 oder höher und traten bei 5,8% der Patienten auf. Bei Patienten mit NSCLC war die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher eine Lungenentzündung, die bei 3,6% der Patienten auftrat.
• -In klinischen Studien mit Tecentriq wurden infusionsbedingte Reaktionen beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen”).
• -Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 oder 2 sollte die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Behandlung unterbrochen werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen Grad 3 oder 4 sollte Tecentriq dauerhaft abgesetzt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 oder 2 kann die Behandlung mit Tecentriq unter engmaschiger Überwachung fortgesetzt werden; eine Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.
• +In klinischen Studien mit Tecentriq wurden infusionsbedingte Reaktionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen”).
• +Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen vom Grad 1 oder 2 sollte die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Behandlung unterbrochen werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen vom Grad 3 oder 4 sollte Tecentriq dauerhaft abgesetzt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen vom Grad 1 oder 2 kann die Behandlung mit Tecentriq unter engmaschiger Überwachung fortgesetzt werden; eine Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.
• -Halten die Symptome von vom Grad 2 (ALT oder AST >3× ULN oder Bilirubin im Blut >1,5× ULN) während mehr als 5-7 Tagen an, sollte die Behandlung ausgesetzt und eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Bei Verbesserung der LFT-Abweichungen auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 oder Grad 4 (ALT oder AST >5,0× ULN oder Bilirubin im Blut >3× ULN) sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
• +Halten die Symptome von Grad 2 (ALT oder AST >3× obere Normbereichsgrenze (upper limit of normal, ULN) oder Bilirubin im Blut >1,5× ULN) während mehr als 5-7 Tagen an sollte die Behandlung ausgesetzt und eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Bei Verbesserung der LFT-Abweichungen auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 oder Grad 4 (ALT oder AST >5,0× ULN oder Bilirubin im Blut >3× ULN) sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
• -In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Diarrhoe oder Kolitis beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Kolitis überwacht werden.
• -Bei einer Diarrhoe Grad 2 oder 3 (Zunahme um ≥4 Stuhlgänge/Tag gegenüber Behandlungsbeginn) oder einer Kolitis (symptomatisch) sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis Grad 2 sollte beim Persistieren der Symptome für >5 Tage oder beim Wiederauftreten eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Eine Diarrhoe oder Kolitis Grad 3 sollte mit i.v. Kortikosteroiden (1-2 mg/kg Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag) behandelt werden. Nach Besserung sollte auf orale Kortikosteroide (1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag) umgestellt werden. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis Grad 4 (lebensbedrohlich: dringende Intervention indiziert) sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
• +In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Diarrhoe, Kolitis und anderen gastrointestinalen Ereignissen wie Darmperforation beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Kolitis überwacht werden.
• +Bei einer Diarrhoe Grad 2 oder 3 (Zunahme um ≥4 Stuhlgänge/Tag gegenüber Behandlungsbeginn) oder einer Kolitis (symptomatisch) sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis Grad 2 sollte beim Persistieren der Symptome für >5 Tage oder beim Wiederauftreten eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Eine Diarrhoe oder Kolitis vom Grad 3 sollte mit i.v. Kortikosteroiden (1-2 mg/kg Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag) behandelt werden. Nach Besserung sollte auf orale Kortikosteroide (1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag) umgestellt werden. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis vom Grad 4 (lebensbedrohlich: dringende Intervention indiziert) sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
• -Bei Erhöhungen der Serumamylase- oder Serumlipasewerte von einem Grad ≥3 (>2,0 ULN) oder einer Pankreatitis Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und eine Behandlung mit 1−2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Sobald sich die Symptome bessern, ist eine Behandlung mit 1-2 mg/kg oralem Prednison oder Äquivalent pro Tag anzuschliessen. Bei Verbesserung der Serumamylase- und Serumlipasewerte innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 bzw. nach Abklingen der Symptome der Pankreatitis sowie Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Pankreatitis Grad 4 oder bei Wiederauftreten einer Pankreatitis jeden Grades sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
• -Immunbedingte Myokarditis
• +Bei Erhöhungen der Serumamylase- oder Serumlipasewerte von einem Grad ≥3 (>2,0 ULN) oder einer Pankreatitis vom Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und eine Behandlung mit 1−2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Sobald sich die Symptome bessern, ist eine Behandlung mit 1-2 mg/kg oralem Prednison oder Äquivalent pro Tag anzuschliessen. Bei Verbesserung der Serumamylase- und Serumlipasewerte innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 bzw. nach Abklingen der Symptome der Pankreatitis sowie Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Pankreatitis vom Grad 4 oder bei Wiederauftreten einer Pankreatitis jeden Grades sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
• +Immunologisch bedingte Myokarditis
• -In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Nephritiden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Patienten sollten in Hinblick auf Veränderungen ihrer Nierenfunktion überwacht werden. Siehe «Dosierung und Verabreichung zu empfohlenen Dosisanpassungen».
• +In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Nephritiden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Patienten sollten in Hinblick auf Veränderungen ihrer Nierenfunktion überwacht werden. Siehe «Dosierung und Verabreichung» zu empfohlenen Dosisanpassungen.
• +Sonstige immunbedingte Ereignisse
• +Schwere Hautreaktionen
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Tecentriq wurden schwere immunvermittelte Hautreaktionen gemeldet.
• +Die folgenden klinisch bedeutsamen immunvermittelten unerwünschten Reaktionen ereigneten sich mit einer Inzidenz von <1% bei 2'619 Patienten unter Behandlung mit Atezolizumab: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom).
• +Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe) wurden beobachtet.
• +Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und der Patient an einen Facharzt zu überweisen, damit eine entsprechende Beurteilung und Behandlung erfolgen können. Bei Bestätigung einer TEN ist Atezolizumab vollständig abzusetzen (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Patienten mit einem ECOG Performancestatus ≥2 waren von der Teilnahme an den klinischen Studien, beim fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC und UC nach vorangegangener Chemotherapie, ausgeschlossen.
• -Auf der Grundlage des Wirkmechanismus kann die Anwendung von Tecentriq schädliche Wirkungen auf den Fötus haben. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1/PD-1-Signalwegs zu einem erhöhten Risiko für eine immun bedingte Abstossung des sich entwickelnden Fötus und daraus resultierenden fötalen Tod führen kann.
• +Auf der Grundlage des Wirkmechanismus kann die Anwendung von Tecentriq schädliche Wirkungen auf den Fötus haben. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1/PD-1-Signalwegs zu einem erhöhten Risiko für eine immunologisch bedingte Abstossung des sich entwickelnden Fötus und daraus resultierenden fötalen Tod führen kann.
• +Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten
• +Bei mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Tecentriq kann das Abstossungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Atezolizumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
• +
• -Mit Atezolizumab wurden keine formalen pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.
• +Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Atezolizumab durchgeführt. Da Atezolizumab durch katabolischen Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert wird, sind keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.
• +Eine Verwendung systemischer Kortikosteroide oder Immunsuppressiva vor Behandlungsbeginn mit Atezolizumab sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Atezolizumab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Atezolizumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Tecentriq hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen eine Fatigue auftritt, sind anzuweisen, bis zum Abklingen der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.
• -Die Beurteilung der Sicherheit von Tecentriq basiert auf gepoolten Daten von 2160 Patienten mit NSCLC und anderen Tumoren sowie unterstützenden Daten aus kumulativer Exposition von 8000 Patienten in allen klinischen Studien mit verschiedenen Tumorarten. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Tecentriq gemeldet wurden, sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads zusammengefasst.
• -Die folgenden Häufigkeitskategorien wurden verwendet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10000), «sehr selten» (<1/10000).
• +Die Beurteilung der Sicherheit von Tecentriq basiert auf gepoolten Daten von 2'619 Patienten mit Urothelkarzinom und NSCLC sowie unterstützenden Daten aus kumulativer Exposition >8000 Patienten in allen klinischen Studien mit verschiedenen Tumorarten.
• +Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen (≥10%) waren Müdigkeit (34,0%), verminderter Appetit (25,9%), Übelkeit (22,4%), Husten (20,9%), Verstopfung (20,3%), Dyspnoe (20,0%), Fieber (18,8%), Diarrhoe (18,8%), Rückenschmerzen (14,9%), Asthenie (14,7%), Anämie (14,6%), Erbrechen (14,3%), Arthralgie (13,6%), Pruritus (11,7%), Harnwegsinfektionen (11,0%), Rash (10,7%), periphere Ödeme (10,1%).
• +Die folgenden Häufigkeitskategorien wurden verwendet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Harnwegsinfektiona (alle Grade 11,0%, Grad 3-4: 2,4%).
• -Häufig: Thrombozytopenie, Anämie.
• +Häufig: Thrombozytopenieb, Anämie.
• -Selten: Myokarditish.
• +Selten: Myokarditisc.
• -Häufig: Hypothyreosea, Hyperthyreoseb.
• -Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienzc, Diabetes Mellitusd.
• +Häufig: Hypothyreosed, Hyperthyreosee.
• +Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienzf, Diabetes Mellitusg.
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (25,5%).
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (alle Grade 25,9%, Grad 3-4:1,2%).
• -Gelegentlich: Guillain-Barré-Syndrome, aseptische Meningitisf.
• -Selten: Aseptische Enzephalitisg, myasthenisches Syndromh.
• +Gelegentlich: aseptische Meningitish, Guillain-Barré-Syndromi.
• +Selten: aseptische Enzephalitisj, myasthenisches Syndrom.
• -Sehr häufig: Dyspnoe (21,8%).
• -Häufig: Hypoxie, nasale Kongestion, Pneumonitisi, Nasopharyngitis.
• +Sehr häufig: Husten (alle Grade 20,9%, Grad 3-4: 0,3%), Dyspnoe (alle Grade 20,0%, Grad 3-4: 3,4%, Grad 5: <0,1%).
• +Häufig: Hypoxie, nasale Kongestion, Pneumonitisk, Nasopharyngitis.
• -Sehr häufig: Diarrhoe (18,6%), Nausea (22,9%), Erbrechen (15,0%).
• -Häufig: Dysphagie, Kolitisd, Bauchschmerzen, oropharyngeale Schmerzenq.
• -Gelegentlich: Pankreatitisk erhöhter Lipasewert.
• -Selten: erhöhter Amylasewert.
• +Sehr häufig: Diarrhoel (alle Grade 18,8%, Grad 3-4: 1,2%), Nausea (alle Grade 22,4%, Grad 3-4: 1,1%), Erbrechen (alle Grade 14,3%, Grad 3-4: 0,8%).
• +Häufig: Dysphagie, Kolitism, Bauchschmerzen, Oropharyngeale Schmerzenn.
• +Gelegentlich: Pankreatitiso, erhöhter Amylasewert, erhöhter Lipasewert, häufige Darmentleerungen.
• +Selten: gastrointestinale Hypermotilität.
• -Häufig: erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert.
• -Gelegentlich: Hepatitisl.
• +Häufig: erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, Hepatitisp, Hepatitis- abnormale Laborwerteq.
• -Sehr häufig: Hautausschlagm (18,6%), Pruritus (11,3%).
• +Sehr häufig: Hautausschlagr (alle Grade 10,7%, Grad 3-4: 0,4%, Grad 5: <0,1%), Pruritus (alle Grade 11,7%, Grad 3-4: 0,2%).
• -Sehr häufig: Arthralgie (14,2%).
• +Sehr häufig: Arthralgie (alle Grade 13,6%, Grad 3-4: 0,7%), Rückenschmerzen (alle Grade 14,9%, Grad 3-4: 1,6%).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Niere und Harnwege
• -Sehr häufig: Fatigue (35,4%), Asthenie (13,8%), Pyrexie (18,3%).
• -Häufig: Schüttelfrost, Grippeartige Erkrankung, Infusionsbedingte Reaktionen.
• -a Umfasst Meldungen von Hypothyreose, erhöhtem Thyreotropinspiegel im Blut, Thyreoiditis, verringertem Thyreotropinspiegel im Blut, Myxödem, Schilddrüsenfunktionstest nicht im Referenzbereich, akuter Thyreoiditis, verringerter Thyroxinspiegel
• -b Umfasst Meldungen von Hyperthyreose, erhöhtem Thyreotropinspiegel im Blut, Thyreoiditis, verringertem Thyreotropinspiegel im Blut, endokrine Ophthalmopathie, Exophthalmus, Schilddrüsenfunktionstest nicht im Referenzbereich, akuter Thyreoiditis, verringerter Thyroxinspiegel
• -c Umfasst Berichte über Nebenniereninsuffizienz, primäre Nebenniereninsuffizienz und Morbus Addison
• -d Umfasst Meldungen von Diabetes mellitus und Diabetes mellitus Typ 1
• -e Umfasst Berichte über Guillain-Barré-Syndrom und demyelinisierende Polyneuropathie
• -f Umfasst Berichte über Meningitis
• -g Umfasst Meldungen von Enzephalitis
• -h Berichtet in Studien ausserhalb des gepoolten Datasets. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.
• -i Umfasst Meldungen von Pneumonitis, Lungeninfiltration, Bronchiolitis, interstitieller Lungenkrankheit, Bestrahlungspneumonitis
• -j Umfasst Meldungen von Kolitis, autoimmuner Kolitis, ischämischer Kolitis, mikroskopischer Kolitis
• -k Umfasst Meldungen von Pankreatitis und akuter Pankreatitis
• -l Umfasst Meldungen von Autoimmunhepatitis, Hepatitis, akuter Hepatitis
• -m Umfasst Meldungen von makulopapulösem Hautausschlag, Erythem, juckendem Hautausschlag, akneartiger Dermatitis, Ekzem, papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, Dermatitis, erythematösem Hautausschlag, Akne, pustulösem Hautausschlag,Hautabschuppung, Hautulzeration, seborrhoischer Dermatitis, multiformem Erythem, bullöser Dermatitis, generalisiertem Hautausschlag, Hauttoxizität, exfoliativem Hautausschlag, allergischer Dermatitis, Arzneimittelexanthem, exfoliativer Dermatitis, palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom, papulosquamösem Hautausschlag, toxisches Exanthem, Erythem des Augenlids, Hautausschlag am Augenlid, Follikulitis, Furunkel, Hautausschlag
• -q Umfasst Meldungen von oropharyngealen Schmerzen, Unbehagen und Rachenreizung
• +Sehr häufig: Fatigue (alle Grade 34,0%, Grad 3-4: 3,4%), Asthenie (alle Grade: 14,7%, Grad 3-4: 1,7%), Pyrexie (alle Grade 18,8%, Grad 3-4: 0,4%).
• +Häufig: Schüttelfrost, Grippeartige Erkrankung, Infusionsbedingte Reaktionent.
• +a Umfasst Meldungen über Harnwegsinfektion, Zystitis, Pyelonephritis, Escherichia Harnwegsinfektion, bakterielle Harnwegsinfektion, Niereninfektion, akute Pyelonephritis, Pilzinfektion der Harnwege, pseudomonale Harnwegsinfektion
• +b Umfasst Meldungen von Thrombozytopenie und einem Abfall der Thrombozytenzahlen
• +c Berichtet in Studien ausserhalb des gepoolten Datasets. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.
• +d Umfasst Meldungen von Hypothyreose, erhöhtem Thyreotropinspiegel im Blut, Thyreoiditis, verringertem Thyreotropinspiegel im Blut, Myxödem, Schilddrüsenfunktionstest nicht im Referenzbereich, akuter Thyreoiditis, verringerter Thyroxinspiegel.
• +e Umfasst Meldungen von Hyperthyreose, endokrine Ophthalmopathie, Exophthalmus.
• +f Umfasst Meldungen von Nebenniereninsuffizienz, primärer Nebenniereninsuffizienz und Morbus Addison
• +g Umfasst Meldungen von Diabetes mellitus und Diabetes mellitus Typ 1 und diabetische Ketoazidose
• +h Umfasst Meldungen über Meningitis
• +i Umfasst Meldungen über Guillain-Barré-Syndrom und demyelinisierender Polyneuropathie
• +j Umfasst Meldungen von Enzephalitis
• +k Umfasst Meldungen von Pneumonitis, Lungeninfiltration, Bronchiolitis, interstitieller Lungenkrankheit, Bestrahlungspneumonitis
• +l Umfasst Meldungen von Diarrhoe, häufigen Stuhlgang und gastrointestinale Hypermotilität
• +m Umfasst Meldungen von Kolitis, autoimmuner Kolitis, ischämischer Kolitis, mikroskopischer Kolitis, Kolitis ulcerosa
• +n Umfasst Meldungen von Oropharyngealen Schmerzen, Unbehagen und Rachenreizung
• +o Umfasst Meldungen von Pankreatitis und akuter Pankreatitis
• +p Umfasst Meldungen von Aszites, Autoimmunhepatitis, Leberzellschädigung, Hepatitis, akuter Hepatitis, Hepatotoxizität, Lebererkrankung, arzneimittelinduzierte Leberschädigung, Leberversagen, hepatische Steatose, hepatische Läsion, Ösophagusvarizenblutung, Ösophagusvarizen
• +q Umfasst Meldungen von erhöhten AST Werten, erhöhten ALT Werten, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhtes Gamma-Glutamyltransferase, Aszites, erhöhte Transaminasen, Hyperbilirubinämie, erhöhte Leberenzyme, erhöhte Leberfunktion, Leberschmerzen, erhöhte Leberfunktionswerte, Hepatomegalie, abnormale Leberenzyme, abnormale Leberfunktionswerte.
• +r Umfasst Meldungen von makulo-papulösem Hautausschlag, Erythem, juckendem Hautausschlag, akneartiger Dermatitis, Ekzem, papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, Dermatitis, erythematösem Hautausschlag, Akne, pustulösem Hautausschlag, Hautabschuppung, Hautulzeration, seborrhoischer Dermatitis, multiformem Erythem, bullöser Dermatitis, generalisiertem Hautausschlag, Hauttoxizität, exfoliativem Hautausschlag, allergischer Dermatitis, exfoliativer Dermatitis, Arzneimittelexanthem, palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom, toxisches Exanthem, papulosquamösem Ausschlag, Erythem des Augenlids, Hautausschlag am Augenlid, Follikulitis, Furunkel, Hautausschlag, toxische epidermale Nekrolyse
• +t Umfasst Meldungen von infusionsbedingten Reaktionen und Zytokin-Freisetzungs-Syndrom
• -Zum Umgang mit folgenden Ereignissen siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Allgemein“:
• +Zum Umgang mit folgenden Ereignissen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Allgemein»:
• -Eine Pneumonitis trat bei 3,1% (68/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Bei einem der 68 Patienten verlief dieses Ereignis tödlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,5 Monate (Spanne: 3 Tage bis 20,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,5 Monate (Spanne: 0 Tag bis 15,1+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 10 (0,5%) Patienten hatte die Pneumonitis einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge. Eine Pneumonitis, die die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei 1,6% (34/2160) der Patienten unter Tecentriq auf.
• +Eine Pneumonitis trat bei 2,9% (75/2'619) der Patienten auf, die Tecentriq erhielten. Bei zwei der 75 Patienten verlief dieses Ereignis tödlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,5 Monate (Bereich: 3 Tage bis 20,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,5 Monate (Bereich: 1+ Tage bis 15,1+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 10 (0,4%) Patienten hatte die Pneumonitis einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge. Eine Pneumonitis, die die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei 1,5% (39/2'619) der Patienten unter Tecentriq auf.
• -Eine Hepatitis trat bei 0,3% (7/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,1 Monate (Spanne: 9 Tage bis 7,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 1 Monat (Spanne: 9 Tage bis 1,9 + Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Hepatitis führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Bei 0,2% (5/2160) der Patienten, die Tecentriq erhielten, erforderte eine Hepatitis den Einsatz von Kortikosteroiden.
• +Eine Hepatitis trat bei 1,8% (47/2'619) der Patienten auf, die Tecentriq erhielten. Bei einem der 47 Patienten verlief dieses Ereignis tödlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 8 Tage bis 18,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Bereich: 1+ Tag bis 19,7+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Hepatitis führte bei 5 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Bei 0,4% (10/2'619) der Patienten, die Tecentriq erhielten, erforderte eine Hepatitis den Einsatz von Kortikosteroiden.
• -Eine Kolitis trat bei 1,1% (23/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Monate (Spanne: 15 Tage bis 15,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,4 Monate (Spanne: 3 Tage bis 17,8+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 5 (0,2%) Patienten hatte die Kolitis einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge. Eine Kolitis, die die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei 0,5% (10/2160) der Patienten unter Tecentriq auf.
• +Eine Kolitis trat bei 1,2% (31/2'619) der Patienten auf, die Tecentriq erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,2 Monate (Bereich: 15 Tage bis 17,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,2 Monate (Bereich: 1+ Tage bis 17,8+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 7 (0, 3%) Patienten hatte die Kolitis einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge. Bei 0,6% (16/2'619) der Patienten unter Behandlung mit Tecentriq trat eine Kolitis auf, welche die Anwendung von Kortikosteroiden erforderte.
• -Eine Hypothyreose trat bei 4,7% (101/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,5 Monate (Spanne: 15 Tage bis 31,3 Monate). Eine Hyperthyreose trat bei 1,7% (36/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,5 Monate (Spanne: 21 Tage bis 31,3 Monate). Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 0,3% (7/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten betrug 5,7 Monate (Spanne: 3 Tage bis 19 Monate). Bei 0,3% (6/2160) der Patienten, die Tecentriq erhielten, erforderte eine Nebenniereninsuffizienz den Einsatz von Kortikosteroiden. Hypophysitis trat bei <0,1% (1/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung von NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die Zeit bis zum Ausbruch betrug bei diesem Patienten 13,7 Monate.
• -Diabetes mellitus trat bei 0,3% (6/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten betrug 3 Tage bis 6,5 Monate. Bei 1 (<0,1%) Patient hatte Diabetes mellitus einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge.
• +Eine Hypothyreose trat bei 4,7% (122/2'619) der Patienten auf, die Tecentriq erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,1 Monate (Bereich: 1 Tag bis 31,3 Monate). Eine Hyperthyreose trat bei 1, 0% (25/2'619) der Patienten auf, die Tecentriq erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 24 Tage bis 15,7 Monate). Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 0,3% (8/2'619) der Patienten auf, die Tecentriq erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5, 5 Monate (Bereich: 2 Tage bis 19 Monate). Die mediane Dauer betrug 16,8 Monate (Bereich: 1 Tag bis 16,8 Monate). Bei 0,2% (6/2'619) der Patienten unter Behandlung mit Tecentriq trat eine Nebenniereninsuffizienz auf, welche die Anwendung von Kortikosteroiden erforderte. Hypophysitis trat bei <0.1% (1/2'619) der Patienten auf die Tecentriq erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug bei diesem Patienten 13,7 Monate.
• +Diabetes mellitus trat bei 0,3% (8/2'619) der Patienten auf, die Tecentriq erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,6 Monate (Bereich: 2 Tage bis 9,9 Monate). Bei 3 (0,1%) Patienten hatte Diabetes mellitus einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge.
• -Meningitis trat bei 0,1% (3/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung von NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die Zeitspanne bis zum Ausbruch betrug 15 bis 16 Tage. Bei allen drei Patienten war der Einsatz von Kortikosteroiden erforderlich und Tecentriq wurde abgesetzt. Eine Enzephalitis trat bei <0,1% (2/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC erhielten. Die Zeitspanne bis zum Ausbruch betrug 14 bis 16 Tage. Bei einem dieser Patienten war die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich. Enzephalitis führte bei 1 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq.
• +Eine Meningitis trat bei 0,1% (3/2'619) der Patienten auf, die Tecentriq erhielten. Die Zeitspanne bis zum Ausbruch betrug 15 bis 16 Tage. Die Dauer lag im Bereich von 14 Tagen bis 3,4 Monaten. Bei allen drei Patienten war der Einsatz von Kortikosteroiden erforderlich und Tecentriq wurde abgesetzt. Eine Enzephalitis trat bei <0,1% (2/2'619) der Patienten auf. Die Zeitspanne bis zum Ausbruch betrug 14 bis 16 Tage: Bei einem dieser Patienten war die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich. Enzephalitis führte bei 1 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq.
• -Neuropathien, darunter Guillain-Barré-Syndrom und demyelinisierende Polyneuropathie, traten bei 0,2% (5/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7 Monate (Spanne: 18 Tage bis 8,1 Monate). Die mediane Dauer betrug 4,6 Monate (Spanne 0 Tag bis 8,3+ Monate; + bezeichnet einen zensierten Wert). Guillaine-Barré-Syndrom führte bei 1 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Bei 0,1% (2/2160) der Patienten erforderte ein Guillain-Barré-Syndrom den Einsatz von Kortikosteroiden.
• +Neuropathien, darunter Guillain-Barré-Syndroms und demyelinisierender Polyneuropathien, traten bei <0,2% (5/2'619) der Patienten auf, die Tecentriq erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieses Ereignisses betrug 7 Monate (Bereich: 17 Tage bis 8,1 Monate). Die mediane Dauer betrug 4,6 Monate (0+ Tag bis 8,3+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Guillain-Barré-Syndrom führte bei 1 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Bei <0,1% (2/2'619) der Patienten erforderte ein Guillain-Barré-Syndrom den Einsatz von Kortikosteroiden.
• -Eine Pankreatitis, einschliesslich erhöhter Serumamylase- und Serumlipasewerte, trat bei 0,5% (10/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,5 Monate (Spanne: 9 Tage bis 16,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 19 Tage (Spanne: 3 Tage bis 11,2+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei <0,1% (2/2160) der Patienten, die Tecentriq erhielten erforderte eine Pankreatitis den Einsatz von Kortikosteroiden.
• +Eine Pankreatitis, einschliesslich erhöhter Serumamylase- und Serumlipasewerte, trat bei 0,6% (15/2'619) der Patienten auf, die Tecentriq erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,5 Monate (Bereich: 9 Tage bis 16,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 27 Tage (Bereich: 1+ Tage bis 11,2+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 1 (<0,1%) Patienten hatte die Pankreatitis einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge. Bei 0,1% (3/2'619) der Patienten, die Tecentriq erhielten erforderte eine Pankreatitis den Einsatz von Kortikosteroiden.
• -Nephritis, trat bei <0,1% (3/3178) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten betrug 13,1 Monate (Bereich: 9,0 bis 17,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,8 Tage (Bereich 0,5 bis 9,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensurierten Wert). Nephritis führte bei 2 (<0,1%) Patienten zu einem Absetzen von Tecentriq. Ein Patient bedurfte einer Behandlung mit Kortikosteroiden.
• +Nephritis trat bei <0,1% (3/3178) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten betrug 13,1 Monate (Bereich: 9,0 bis 17,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,8 Tage (Bereich 0,5 bis 9,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensurierten Wert). Nephritis führte bei 2 (<0,1%) Patienten zu einem Absetzen von Tecentriq. Ein Patient bedurfte einer Behandlung mit Kortikosteroiden.
• -Alle identifizierten Laborwertanomalien wurden als unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemeldet. Bezüglich einer Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mit Tecentriq behandelt wurden, siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien».
• +Alle identifizierten Laborwertanomalien wurden als unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemeldet. Bezüglich einer Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mit Tecentriq behandelt wurden, siehe «Unerwünschte Wirkungen», klinische Studien.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen kann auch Tecentriq potentiell eine Immunantwort auslösen. In der Studie GO29293 betrug die Inzidenz von anti-therapeutischen Antikörpern (ATA) nach Baseline 43,9%. In der Studie GO28915 betrug die ATA-Rate nach Baseline 30,4%. Insgesamt scheint das Vorhandensein von ATA keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit zu haben.
• -Die Ergebnisse von Immunogenitäts-Assays hängen stark von mehreren Faktoren wie Sensitivität und Spezifität des Assays, Methode des Assays, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probennahme, begleitende Medikation und Grunderkrankung ab. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Tecentriq mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen kann auch Tecentriq potentiell eine Immunantwort auslösen. Von 2'619 Patienten mit Urothelialkarzinom und NSCLC konnten gepoolte Daten von insgesamt 2'433 Patienten hinsichtlich des anti-therapeutischen Antikörpern (ATA)-Status beurteilt werden. Von diesen Patienten (39,5% mit Urothelialkarzinom und 37,3% mit NSCLC) testeten 38,1% mindestens zu einem Zeitpunkt nach Dosisgabe positiv auf Antikörper gegen Atezolizumab.
• +In der IMvigor211 Studie traten dermatologische Reaktionen (überwiegend Hautausschlag Grad 1) häufiger bei Patienten mit ATA+-Status auf (23,9% vs. 12,3%).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L01XC
• +ATC-Code:
• -Eine offene, multizentrische, internationale, randomisierte Phase III-Studie, GO28915 (OAK), wurde zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, deren Erkrankung während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten ist. In die Studie wurden insgesamt 1225 Patienten aufgenommen; die primäre Analyse basierte auf den ersten 850 randomisierten Patienten. Geeignete Patienten wurden hinsichtlich des PD-L1-Expressionsstatus der tumorinfiltrierenden Immunzellen (immune cells, IC), der Anzahl der vorausgegangenen Chemotherapie-Regimes und des histologischen Typs stratifiziert. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Tecentriq oder Docetaxel. Patienten mit anamnestisch bekannter Autoimmunerkrankung, aktiven oder kortikosteroidabhängigen Hirnmetastasen, Anwendung einer attenuierten Lebendvakzine in den 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie sowie Anwendung von systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen in den 4 Wochen oder von systemischen immunsuppressiven Arzneimitteln in den 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen. Tumorbeurteilungen erfolgten in den ersten 36 Wochen alle 6 Wochen, danach alle 9 Wochen. In Tumorgewebeproben wurde prospektiv die PD-L1-Expression auf Tumorzellen (tumor cells, TC) und IC beurteilt; die Ergebnisse wurden zur Definition der Untergruppen mit PD-L1-Expression für die unten beschriebenen Analysen herangezogen.
• -Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale bei Behandlungsbeginn in der primären Analysepopulation waren zwischen beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Spanne: 33 bis 85); 61% der Patienten waren männlich. Die Mehrzahl der Patienten waren Weisse (70%). Fast drei Viertel der Patienten (74%) hatten eine nicht-squamöse Erkrankung, 10% hatten eine bekannte EGFR-Mutation, 0,2% hatten bekannte ALK-Umlagerungen, bei 10% lagen ZNS-Metastasen bei Behandlungsbeginn vor, und die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (82%). Der ECOG-Leistungsstatus bei Behandlungsbeginn betrug 0 (37%) oder 1 (63%). 75% der Patienten hatten zuvor nur ein platinbasiertes Therapieregime erhalten.
• +Eine offene, multizentrische, internationale, randomisierte Phase III-Studie, GO28915 (OAK), wurde zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, deren Erkrankung während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten ist. In die Studie wurden insgesamt 1225 Patienten aufgenommen; die primäre Analyse basierte auf den ersten 850 randomisierten Patienten. Geeignete Patienten wurden hinsichtlich des PD-L1-Expressionsstatus der tumorinfiltrierenden ICs, der Anzahl der vorausgegangenen Chemotherapie-Regimes und des histologischen Typs stratifiziert. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Tecentriq oder Docetaxel. Patienten mit anamnestisch bekannter Autoimmunerkrankung, aktiven oder kortikosteroidabhängigen Hirnmetastasen, Anwendung einer attenuierten Lebendvakzine in den 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie sowie Anwendung von systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen in den 4 Wochen oder von systemischen immunsuppressiven Arzneimitteln in den 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen. Tumorbeurteilungen erfolgten in den ersten 36 Wochen alle 6 Wochen, danach alle 9 Wochen. In Tumorgewebeproben wurde prospektiv die PD-L1-Expression auf Tumorzellen (tumor cells, TC) und IC beurteilt; die Ergebnisse wurden zur Definition der Untergruppen mit PD-L1-Expression für die unten beschriebenen Analysen herangezogen.
• +Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale bei Behandlungsbeginn in der primären Analysepopulation waren zwischen beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 33 bis 85); 61% der Patienten waren männlich. Die Mehrzahl der Patienten waren Weisse (70%). Fast drei Viertel der Patienten (74%) hatten eine «non-squamous» Erkrankung, 10% hatten eine bekannte EGFR-Mutation, 0,2% hatten bekannte ALK-Umlagerungen, bei 10% lagen ZNS-Metastasen bei Behandlungsbeginn vor, und die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (82%). Der ECOG-Leistungsstatus bei Behandlungsbeginn betrug 0 (37%) oder 1 (63%). 75% der Patienten hatten zuvor nur ein platinbasiertes Therapieregime erhalten.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das OS. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie mit einer medianen Nachbeobachtung hinsichtlich des Überlebens von 21 Monaten werden im Folgenden zusammengefasst.
• -Die Behandlung mit Tecentriq war im Vergleich zu Docetaxel mit einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verlängerung des OS verbunden. Das mediane OS der Patienten der ITT-Population war im Tecentriq-Arm 4,2 Monate länger: Es betrug 9,6 Monate (95%-KI: 8,6; 11,2) im Docetaxel-Arm gegenüber 13,8 Monaten (95%-KI: 11,8; 15,7) im Tecentriq-Arm (stratifizierter p-Wert = 0,0003). Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,73 (95%-KI: 0,62; 0,87); dies entspricht einer relativen Reduktion des Mortalitätsrisikos unter Tecentriq von 27% im Vergleich zu Docetaxel (stratifizierte Analyse). Die Kaplan–Meier-Kurven zeigten ab etwa 3 Monaten eine klare Trennung zugunsten des Tecentriq-Armes, welche in der Folge bestehen blieb In gleicher Weise war auch in der Patientenuntergruppe mit einer PD-L1-Expression ≥1% auf TC oder IC die Behandlung mit Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel mit einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verlängerung des OS verbunden. Das mediane OS der Patienten war im Tecentriq-Arm 5,4 Monate länger: Es betrug 10,3 Monate (95%-KI: 8,8; 12,0) im Docetaxel-Arm gegenüber 15,7 Monaten (95%-KI: 12,6; 18,0) im Tecentriq-Arm (stratifizierter p-Wert = 0,0102). Die HR betrug 0,74 (95%-KI: 0,58; 0,93); dies entspricht einer relativen Reduktion des Mortalitätsrisikos unter Tecentriq von 26% im Vergleich zu Docetaxel (stratifizierte Analyse).
• -Das OS in den Patientenuntergruppen mit einer PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC, einer PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC bzw. einer PD-L1-Expression <1% auf TC und IC zeigte, dass die mediane Dauer des OS in allen untersuchten PD-L1-Untergruppen länger war. Die Werte waren wie folgt: PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC: medianes OS von 20,5 Monaten (95%-KI: 17,5; NA) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 5,6; 11,6) im Docetaxel-Arm (HR=0,41, 95%-KI: 0,27; 0,64); PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC: medianes OS von 16,3 Monaten (95%-KI: 13,3; 20,1) im Tecentriq-Arm gegenüber 10,8 Monaten (95%-KI: 8,8; 12,7) im Docetaxel-Arm (HR=0,67, 95%-KI: 0,49; 0,90); PD-L1-Expression <1% auf TC und IC: medianes OS von 12,6 Monaten (95%-KI: 9,6; 15,2) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 7,7; 11,5) im Docetaxel-Arm (HR=0,75, 95%-KI: 0,59; 0.96).
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie mit einer medianen Nachbeobachtung hinsichtlich des Überlebens von 21 Monaten werden im Folgenden zusammengefasst. Die Behandlung mit Tecentriq war im Vergleich zu Docetaxel mit einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verlängerung des OS verbunden. Das mediane OS der Patienten der ITT (intention-to-treat)-Population war im Tecentriq-Arm 4,2 Monate länger: Es betrug 9,6 Monate (95%-KI: 8,6; 11,2) im Docetaxel-Arm gegenüber 13,8 Monaten (95%-KI: 11,8; 15,7) im Tecentriq-Arm (stratifizierter p-Wert = 0,0003). Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,73 (95%-KI: 0,62; 0,87; dies entspricht einer relativen Reduktion des Mortalitätsrisikos unter Tecentriq von 27% im Vergleich zu Docetaxel (stratifizierte Analyse). Die Kaplan–Meier-Kurven zeigten ab etwa 3 Monaten eine klare Trennung zugunsten des Tecentriq-Armes, welche in der Folge bestehen blieb In gleicher Weise war auch in der Patientenuntergruppe mit einer PD-L1-Expression ≥1% auf TC oder IC die Behandlung mit Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel mit einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verlängerung des OS verbunden. Das mediane OS der Patienten war im Tecentriq-Arm 5,4 Monate länger: Es betrug 10,3 Monate (95%-KI: 8,8; 12,0) im Docetaxel-Arm gegenüber 15,7 Monaten (95%-KI: 12,6; 18,0) im Tecentriq-Arm (stratifizierter p-Wert = 0,0102). Die HR betrug 0,74 (95%-KI: 0,58; 0,93); dies entspricht einer relativen Reduktion des Mortalitätsrisikos unter Tecentriq von 26% im Vergleich zu Docetaxel (stratifizierte Analyse).
• +Das OS in den Patientenuntergruppen mit einer PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC, einer PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC bzw. einer PD-L1-Expression <1% auf TC und IC zeigte, dass die mediane Dauer des OS in allen untersuchten PD-L1-Untergruppen länger war. Die Werte waren wie folgt: PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC: medianes OS von 20,5 Monaten (95%-KI: 17,5; NA) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 5,6; 11,6) im Docetaxel-Arm (HR=0,41, 95%-KI: 0,27; 0,64); PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC: medianes OS von 16,3 Monaten (95%-KI: 13,3; 20,1) im Tecentriq-Arm gegenüber 10,8 Monaten (95%-KI: 8,8; 12,7) im Docetaxel-Arm (HR=0,67, 95%-KI: 0,49; 0,90); PD-L1-Expression <1% auf TC und IC: medianes OS von 12,6 Monaten (95%-KI: 9,6; 15,2) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 7,7; 11,5) im Docetaxel-Arm (HR=0,75, 95%-KI: 0,59; 0,96).
• -Eine Verbesserung des OS unter Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel wurde sowohl bei den Patienten mit nicht-squamösem NSCLC (HR 0,73, 95%-KI: 0,60; 0,89; medianes OS von 15,6 Monaten unter Tecentriq im Vergleich zu 11,2 Monaten unter Docetaxel) als auch bei den Patienten mit squamösem NSCLC (HR 0,73, 95%-KI: 0,54; 0,98; medianes OS von 8,9 Monaten unter Tecentriq im Vergleich zu 7,7 Monaten unter Docetaxel) beobachtet.
• +Eine Verbesserung des OS unter Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel wurde sowohl bei den Patienten mit «non-squamous» NSCLC (Hazard-Ratio [HR] 0,73, 95%-KI: 0,60; 0,89; medianes OS von 15,6 Monaten unter Tecentriq im Vergleich zu 11,2 Monaten unter Docetaxel) als auch bei den Patienten mit «squamous» (Plattenepithel) NSCLC (HR 0,73, 95%-KI: 0,54; 0,98; medianes OS von 8,9 Monaten unter Tecentriq im Vergleich zu 7,7 Monaten unter Docetaxel) beobachtet.
• +Urothelkarzinom
• +Anwendung von Tecentriq bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden
• +Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Tecentriq berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Tecentriq bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. In der Studie IMvigor211 wurde bei Urothelkarzinompatienten eine höhere Anzahl Todesfälle in den ersten 4 Monaten bei Behandlung mit Tecentriq gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapie beobachtet. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert waren, sind ≥2 Bellmunt Risikofaktoren (bestehend aus ECOG >0, Lebermetastasen und Hämoglobin <10 g/dL), erhöhte ALP und/oder Lebermetastasen bei Eintritt in die Studie.
• +GO29294
• +Es wurde eine open-label, multizentrische, internationale, randomisierte Phase-III-Studie (GO29294, IMvigor211) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq im Vergleich zu einer Chemotherapie (Vinflunin, Docetaxel oder Paclitaxel nach Auswahl des Prüfarztes) bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom zu bewerten, bei denen es während oder nach einer platinhaltigen Therapie zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Patienten mit folgender Vorgeschichte waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen: Patienten mit Autoimmunkrankheit, aktiven oder kortikosteroidabhängigen Gehirnmetastasen, Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffes in den 28 Tagen vor der Aufnahme und Erhalt systemischer Immunstimulanzien in den 4 Wochen oder eines systemischen immunsupprimierenden Arzneimittels in den 2 Wochen vor der Aufnahme. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 54 Wochen alle 9 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt. Tumorproben wurden prospektiv auf Expression von PD-L1 auf tumorinfiltrierenden ICs untersucht, und anhand der Ergebnisse wurden Untergruppen der PD-L1-Expression für die nachstehend beschriebenen Analysen definiert.
• +Insgesamt wurden 931 Patienten aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um entweder Tecentriq oder eine Chemotherapie zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Chemotherapie (Vinflunin vs. Taxan), PD-L1-Expressionsstatus auf ICs (<5% vs. ≥5%), Anzahl an prognostischen Risikofaktoren (0 vs. 1-3) und Lebermetastasen (ja vs. nein) stratifiziert. Die prognostischen Risikofaktoren umfassten einen Zeitraum seit der vorhergehenden Chemotherapie <3 Monaten, einen ECOG-Performance-Status >0 und Hämoglobin <10 g/dl.
• +Tecentriq wurde alle 3 Wochen als i.v. Infusion in einer Fixdosis von 1200 mg gegeben. Eine Reduzierung der Tecentriq-Dosis war nicht zulässig. Die Patienten wurden bis zum Verlust des klinischen Nutzens per Beurteilung durch den Prüfarzt oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität behandelt. Vinflunin wurde an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus in einer Dosierung von 320 mg/m2 bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität als i.v. Infusion verabreicht. Paclitaxel wurde über 3 Stunden an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus in einer Dosierung von 175 mg/m2 bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität als i.v. Infusion verabreicht. Docetaxel wurde an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus in einer Dosierung von 75 mg/m2 bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität als i.v. Infusion verabreicht. Bei den behandelten Patienten betrug die mediane Dauer der Behandlung im Tecentriq-Arm 2,8 Monate, im Vinflunin- und im Paclitaxel-Arm 2,1 Monate und im Docetaxel-Arm 1,6 Monate.
• +Die demographischen und zum Studienbeginn vorhandenen Krankheitsmerkmale im primären Analysekollektiv waren im Vergleich der Behandlungsarme ausgewogen. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich: 31 bis 88) und 77,1% der Patienten waren männlich. 53,9% der Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten Vinflunin, bei 71,4% der Patienten lag mindestens ein ungünstiger prognostischer Risikofaktor vor und 28,8% hatten zum Studienbeginn Lebermetastasen. Der ECOG-Performance-Status zum Studienbeginn betrug 0 (45,6%) oder 1 (54,4%). Bei 71,1% der Patienten befand sich der Primärtumor in der Blase und 25,4% der Patienten hatten ein Urothelkarzinom in den oberen Harnwegen. 24,2% der Patienten hatten nur eine vorherige platinhaltige adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten, und es war innerhalb von 12 Monaten zu einer Krankheitsprogression gekommen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der IMvigor211 war das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind die anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 vom Prüfarzt bewertete objektive Ansprechrate (ORR), das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie die Dauer des Ansprechens (DOR). Vergleiche des OS zwischen dem Behandlungsarm und dem Kontrollarm wurden mit einem hierarchischen Verfahren mit festgelegter Abfolge auf Basis eines stratifizierten Log-Rank-Tests mit einem zweiseitigen Niveau von 5% wie folgt getestet: Schritt 1) Untergruppe mit PD-L1-Expression ≥5%, Schritt 2) Untergruppe mit PD-L1-Expression ≥1%, Schritt 3) alle Patienten, welche die Aufnahmekriterien erfüllen («AllComers»). Die OS-Ergebnisse für die Schritte 2 und 3 konnten jeweils nur dann formal getestet werden, wenn das Ergebnis im vorhergehenden Schritt statistisch signifikant war.
• +Die mediane Nachbeobachtung in Bezug auf das Überleben betrug 17 Monate. Die Studie IMvigor211 erreichte ihren primären Endpunkt für OS nicht. In der Untergruppe der Patienten mit Tumoren mit einer PD-L1-Expression ≥5% bewirkte Tecentriq keinen statistisch signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zur Chemotherapie mit einem OS HR von 0,87 (95%-KI: 0,63; 1,21; medianes OS von 11,1 vs. 10,6 Monaten für Tecentriq bzw. Chemotherapie). Der p-Wert im stratifizierten Log-Rank-Test betrug 0,41. Daher wurden in der Untergruppe mit PD-L1-Expression ≥1% bzw. in der ITT Population keine formalen statistischen Tests hinsichtlich des OS durchgeführt, und die Ergebnisse jener Analysen werden als exploratorisch betrachtet.
• +In der ITT-Gruppe betrug das mittlere progressionsfreie Überleben 2,1 Monate (95%-Vertrauensintervall 2,1-2,2) im Tecentriq-Studienarm und 4,0 Monate (95%-KI: 3,4; 4,2) im Chemotherapie-Studienarm mit einer Hazard Ratio von 1,10 (95%-KI: 0,95; 1,26). Der Anteil ITT-Patienten mit einem vom Prüfarzt bestätigten Ansprechen gemäss RECIST Version 1.1 war in beiden Studienarmen ähnlich: 13,4% (95%-KI: 10,45; 16,87) im Tecentriq-Studienarm und 13,4% (95%-KI: 10,47; 16,91) im Chemotherapie-Studienarm. Bei den Respondern war die mediane Dauer des Ansprechens auf die Therapie im Tecentriq-Studienarm signifikant länger (21,7 Monate) als im Chemotherapie-Studienarm (7,4 Monate).
• +Supportive Studie bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom, die zuvor mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden: GO29293 Kohorte 2
• +Es wurde eine multizentrische, internationale, einarmige klinische Phase-II-Studie mit zwei Kohorten, GO29293 (IMvigor210), bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom durchgeführt. Es wurden insgesamt 438 Patienten in die Studie aufgenommen, welche aus zwei Patientenkohorten bestand. Kohorte 2 bestand aus Patienten, die mindestens eine platinbasierte Chemotherapie gegen ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom erhalten hatten oder bei denen innerhalb von 12 Monaten nach der Behandlung mit einer platinhaltigen neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie eine Krankheitsprogression aufgetreten war.
• +Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte in Kohorte 2 waren das bestätigte ORR IRF-RECIST v1.1 sowie die vom Prüfarzt beurteilte ORR nach den modifizierten RECIST-Kriterien (mRECIST). Es wurden 310 Patienten alle 3 Wochen bis zum Verlust des klinischen Nutzens mit 1200 mg Tecentriq per i.v. Infusion behandelt. Die primäre Analyse von Kohorte 2 wurde durchgeführt, nachdem bei allen Patienten eine mindestens 24-wöchige Nachbeobachtung stattgefunden hatte. Die Studie erreichte in Kohorte 2 die beiden primären Endpunkte, d.h. statistisch signifikante ORRs bei IRF-Beurteilung per RECIST v1.1 und bei Beurteilung durch den Prüfarzt per mRECIST im Vergleich zu einer vorab bestimmten historischen Kontrollremissionsrate von 10%.
• +Darüber hinaus wurde auch in Kohorte 2 eine Analyse nach einer medianen überlebensbezogenen Nachbeobachtungsdauer von 21,1 Monaten durchgeführt. Die bestätigten ORRs per IRF-RECIST v1.1 betrugen 15,8% (95%-KI: 11,9; 20,4) in der ITT Population, die bestätigte ORR bei Beurteilung durch den Prüfarzt per mRECIST betrug 19,7% (95%-KI: 15,4; 24,6) und die OS Rate nach 12 Monaten betrug 37%. Die mediane DOR wurde noch nicht erreicht in der ITT Population.
• +
• -Ausgehend von einer Analyse von Daten zur Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit haben folgende Faktoren keine klinisch relevante Auswirkung: Alter (21-89 Jahre), Körpergewicht, Geschlecht, positiver anti-therapeutischer Antikörper (ATA)-Status, Albuminspiegel, Tumorlast, Region oder ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktionsstörung, leichte Leberfunktionsstörung, Grad der PD-L1-Expression sowie ECOG-Status.
• +Ausgehend von einer Analyse von Daten zur Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit haben folgende Faktoren keine klinisch relevante Auswirkung: Alter (21-89 Jahre), Körpergewicht, Geschlecht, ATA-Status, Albuminspiegel, Tumorlast, Region oder ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktionsstörung, leichte Leberfunktionsstörung, Grad der PD-L1-Expression sowie ECOG-Status.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Clearance von Tecentriq 0,200 l/Tag und die typische Eliminationshalbwertszeit (t1/2) 27 Tage beträgt.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Clearance von Tecentriq 0,200 l/Tag und die typische Eliminationshalbwertszeit (t½) 27 Tage beträgt.
• -Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq zwischen Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 89 ml/min/1,73 m2; n=208) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2; n=116) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR grösser oder gleich 90 ml/min/1.73 m2; n=140). Nur wenige Patienten hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1.73 m2; n=8) (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq zwischen Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 89 ml/min/1,73 m2; n=208) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2; n=116) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR grösser oder gleich 90 ml/min/1,73 m2; n=140). Nur wenige Patienten hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2; n=8) (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin <1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert, n = 71) und normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN, n=401). Von Patienten mit mittelschwerer (Bilirubin >1,5 bis 3,0× ULN, beliebiger AST-Wert) oder schwerer (Bilirubin >3.0× ULN, beliebiger AST-Wert) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar. Leberfunktionsstörungen wurden entsprechend den Kriterien für Leberfunktionsstörungen des National Cancer Institute (NCI) definiert (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin <1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert, n = 71) und normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN, n=401). Von Patienten mit mittelschwerer (Bilirubin >1,5 bis 3,0× ULN, beliebiger AST-Wert) oder schwerer (Bilirubin >3,0× ULN, beliebiger AST–Wert) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar. Leberfunktionsstörungen wurden entsprechend den Kriterien für Leberfunktionsstörungen des National Cancer Institute (NCI) definiert (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -September 2018.
• +März 2019.