• -Der Na-Gehalt pro Dosis kann Tabelle 5 in Rubrik «Sonstige Hinweise» entnommen werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis bei Säuglingen (< 6 Monate) mit einem rasch fortschreitenden LAL-Mangel beträgt 1 mg/kg, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion. Eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich sollte je nach klinischem Ansprechen in Betracht gezogen werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis bei Säuglingen (< 6 Monate) mit einem rasch fortschreitenden LAL-Mangel beträgt 1 mg/kg, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion.
• +Dosissteigerungen sollten auf Grundlage des Ansprechens anhand von klinischen und biochemischen Kriterien erwogen werden, darunter z. B. schlechte Zunahme (insbesondere mittlerer Oberarmumfang), Verschlechterung von biochemischen Markern (z. B. Lebertransaminasen, Ferritin, C-reaktives Protein und Gerinnungsparameter), anhaltende oder sich verschlechternde Organomegalie, erhöhte Häufigkeit von interkurrenten Infektionen und anhaltende Verschlechterung anderer (z. B. gastrotintestinaler) Symptome:
• +–Eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg sollte bei suboptimalem klinischem Ansprechen nach mindestens 4 Infusionen in Betracht gezogen werden;
• +–Eine weitere Dosissteigerung auf bis zu 5 mg/kg sollte bei suboptimalem klinischem Ansprechen nach mindestens 4 weiteren Infusionen in Betracht gezogen werden.
• +Weitere Dosisanpassungen, wie eine Dosissenkung oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls, können im Einzelfall je nach Erreichen und Aufrechterhaltung der Therapieziele vorgenommen werden. In klinischen Studien wurden Dosen von 1 bis 5 mg/kg einmal wöchentlich untersucht, wobei ein Patient eine höhere Dosis von 7,5 mg/kg einmal wöchentlich erhielt. Dosen über 7,5 mg/kg wurden nicht untersucht.
• +
• -Die empfohlene Dosis bei Kindern und Erwachsenen, die vor dem Alter von 6 Monaten keinen rasch fortschreitenden LAL-Mangel zeigen, beträgt 1 mg/kg, verabreicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.
• -·Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Die empfohlene Dosis bei Kindern und Erwachsenen, die vor dem Alter von 6 Monaten keinen rasch fortschreitenden LAL-Mangel zeigen, beträgt 1 mg/kg, verabreicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen sollte je nach klinischem Ansprechen in Erwägung gezogen werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Auf Grund der aktuell vorliegenden Daten zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Sebelipase alfa wird bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung empfohlen. Siehe Rubrik «Pharmakokinetik».
• +Auf Grund der aktuell vorliegenden Daten zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Sebelipase alfa wird bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von KANUMA bei Patienten über 65 Jahre wurden nicht bewertet und es kann keine andere Dosierungsempfehlung für diese Patienten gegeben werden. Siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».
• -·Art der Anwendung
• -KANUMA ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von KANUMA bei Patienten über 65 Jahre wurden nicht bewertet und es kann keine andere Dosierungsempfehlung für diese Patienten gegeben werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Art der Anwendung
• +KANUMA ist nur zur intravenösen (i.v.) Anwendung bestimmt.
• +Immunogenität
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Im Rahmen des klinischen Programms zu Sebelipase alfa wurden Patienten routinemässig auf Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies - ADAs) gegen Sebelipase alfa untersucht, um das Immunogenitätspotenzial von Sebelipase alfa zu ermitteln. Patienten mit positiven Tests auf ADAs wurden auch auf eine inhibitorische Antikörperaktivität untersucht. Das Vorliegen einer inhibitorischen Aktivität wurde in klinischen Studien zu verschiedenen Zeitpunkten nach Behandlungsbeginn (Baseline) nachgewiesen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Insgesamt kann jedoch keine Schlussfolgerung bezüglich des Zusammenhangs zwischen der Entwicklung von ADAs/NAbs und den damit verbundenen Überempfindlichkeitsreaktionen oder einem suboptimalen klinischen Ansprechen gezogen werden.
• +In klinischen Studien entwickelten 3 Patienten, die homozygot für eine Deletion waren, die beide Allele der Gene Lipase A, lysosomale Säure [LIPA] und Cholesterin 25-Hydroxylase betraf, eine inhibitorische Antikörperaktivität, die mit einem suboptimalen klinischen Ansprechen assoziiert war. Diese Patienten erhielten entweder eine immunmodulatorische Behandlung allein oder in Kombination mit einer hämatopoetischen Stammzellentransplantation (HSZT) oder einer Knochenmarktransplantation (BMT, bone marrow transplant), was zu einem besseren klinischen Ansprechen auf Sebelipase alfa führte.
• -Dieses Arzneimittel enthält 33 mg Natrium pro Durchstechflasche und wird verdünnt in 0,9 %iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke gegeben (siehe Tabelle 5 Rubrik ««Sonstige Hinweise»»).
• +Dieses Arzneimittel enthält 33 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1.7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Es wird verdünnt in 0,9 %iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke gegeben (siehe Tabelle 5 Rubrik ««Sonstige Hinweise»»).
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sebelipase alfa bei Schwangeren vor.
• +Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Sebelipase alfa bei Schwangeren vor.
• -KANUMA hat keinen (oder einen vernachlässigbaren) Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +KANUMA kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Bei der Anwendung von Sebelipase alfa wurde über unerwünschte Ereignisse wie Schwindelgefühl berichtet, das die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen könnte (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die bei 3 % der Patienten in den klinischen Studien auftraten, waren die typischen Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie. Diese Anzeichen und Symptome umfassten thorakale Beschwerden, konjunktivale Injektion, Dyspnoe, generalisierter Hautausschlag mit Juckreiz, Hyperämie, leichtes Augenlidödem, Rhinorrhoe, schwere Atemnot, Tachykardie, Tachypnoe und Urtikaria.
• +Die unten beschriebenen Daten beziehen sich auf die Exposition von 125 Patienten gegenüber Sebelipase alfa bei Dosen von 0,35 mg/kg einmal alle zwei Wochen bis 7,5 mg/kg einmal wöchentlich in klinischen Studien (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). Die Behandlungsdauer reichte von 1 Tag bis 60,5 Monate (5 Jahre).
• +Von den 106 in klinische Studien aufgenommenen Kindern und Erwachsenen erhielten 102 (96,2 %) Sebelipase alfa mit einer mittleren Expositionsdauer von 33 Monaten (6, 59 Monate). Die mittlere Expositionsdauer für die 19 in klinische Studien aufgenommenen Säuglinge betrug 35,5 Monate (1 Tag bis 60 Monate).
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die bei 4 % der Patienten in den klinischen Studien auftraten, waren die typischen Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie. Diese Anzeichen und Symptome umfassten thorakale Beschwerden, konjunktivale Hyperämie, Dyspnoe, Hyperämie, Augenlidödem, Rhinorrhoe, schwere Atemnot, Tachykardie, Tachypnoe, Reizbarkeit, Hitzegefühl, Pruritus, Urtikaria, Stridor, Hypoxie, Blässe und Diarrhoe.
• -Tabelle 1 beschreibt die berichteten unerwünschten Wirkungen bei Säuglingen, die KANUMA in klinischen Studien in Dosen von bis zu 3 mg/kg wöchentlich erhielten. Tabelle 2 beschreibt die berichteten unerwünschten Wirkungen bei Kindern und Erwachsenen, die Sebelipase alfa im Rahmen von klinischen Studien in einer Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhielten.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nach folgender Konvention festgelegt: sehr häufig (³ 1/10); häufig (³ 1/100, < 1/10), gelegentlich (³ 1/1’000, < 1/100), selten (³ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Tabelle 1: Berichtete unerwünschte Wirkungen bei mit KANUMA behandelten Säuglingena
• -MedDRA-Systemorganklasse Bevorzugter MedDRA-Begriff Häufig Bevorzugter MedDRA-Begriff Sehr häufig
• -Erkrankungen des Immunsystems Augenlidödem
• -Psychiatrische Erkrankungen Agitiertheit (14 %), Reizbarkeit (14 %)
• -Erkrankungen des Nervensystems Hypotonie
• -Herzerkrankungen Tachykardie (29 %)
• -Gefässerkrankungen Hypertonie Blässe (14 %)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Atemnot, Giemen, Husten, Rhinitis, verstopfte Nase, Niesen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe, gastroösophageale Refluxkrankheit, Brechreiz Erbrechen (21 %)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus, makulopapulöser Ausschlag Urtikaria (29 %), Hausausschlag (14 %), Ekzem (29 %)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Schüttelfrost, Hyperthermie, Ödem Fieber (29 %)
• -Untersuchungen Erhöhte Körpertemperatur, verringerte Sauerstoffsättigung, erhöhter Blutdruck, erhöhte Herzfrequenz, erhöhte Atemfrequenz
• -
• -a Alter bei der ersten Dosis: 1 bis 6 Monate
• -Tabelle 2: Berichtete unerwünschte Wirkungen bei mit KANUMA behandelten Kindern und Erwachsenend
• -MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeita Bevorzugter MedDRA-Begriff
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Harnwegsinfektion
• -Erkrankungen des Immunsystems Häufig Anaphylaktische Reaktion, Augenlidödem
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Vorübergehende Hypercholesterinämie, vorübergehende Hypertriglyzeridämie
• -Psychiatrische Erkrankungen Häufig Angstc, Schlaflosigkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindelgefühl
• -Herzerkrankungen Häufig Tachykardie
• -Gefässerkrankungen Häufig Hyperämiee, Hypotonie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Kehlkopfödeme, Dyspnoeb,c,e,
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Diarrhoeb,e, Schmerzen im Abdomenb,e, aufgetriebener Bauch, Übelkeitb, e
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Urtikaria, Hautausschlagc,e (einschliesslich papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz), Prurituse, Ekzeme
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig Menorrhagie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Schüttelfrost, thorakale Beschwerdenc,e, Ödem, Müdigkeit, Induration an der Infusionsstelle, Fieber
• -Untersuchungen Häufig Erhöhte Körpertemperaturb,c
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig Reaktion in Zusammenhang mit einer Infusionc
• -
• -a Häufig = bei ³ 1 mit KANUMA behandelten Patienten
• -b Berichtet mit derselben Häufigkeit bei mit KANUMA bzw. mit Placebo behandelten Patienten oder häufiger bei mit Placebo behandelten Patienten während der doppelblinden Phase der Studie LAL-CL02
• -c Berichtet als Bestandteil einer unerwünschten Wirkung bei einem einzelnen mit KANUMA behandelten Patienten in der Studie LAL-CL02
• -d Alter bei der ersten Dosis: 4 bis 58 Jahre
• -e Berichtet bei ³ 2 mit KANUMA behandelten Patienten.
• +Tabelle 1 beschreibt die berichteten unerwünschten Wirkungen bei Säuglingen, die KANUMA in klinischen Studien erhielten. Tabelle 2 beschreibt die berichteten unerwünschten Wirkungen bei Kindern und Erwachsenen, die Sebelipase alfa im Rahmen von klinischen Studien erhielten.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nach folgender Konvention festgelegt: sehr häufig (³ 1/10); häufig (³ 1/100, < 1/10), gelegentlich (³ 1/1’000, < 1/100), selten (³ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 1: Berichtete unerwünschte Wirkungen bei mit KANUMA behandelten Säuglingena (N = 19)
• +MedDRA-Systemorganklasse Bevorzugter MedDRA-Begriff Häufigkeita
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeita Anaphylaktische Reaktion Sehr häufig
• +Augenerkrankungen Augenlidödem Sehr häufig
• +Herzerkrankungen Tachykardieb Sehr häufig
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Atemnot Sehr häufig
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Diarrhoe Sehr häufig
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlagb, makulopapulöser Ausschlag Sehr häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Pyrexie, Hyperthermie Sehr häufig
• +Untersuchungen Vorliegen wirkstoffspezifischer Antikörper, erhöhte Körpertemperatur, verringerte Sauerstoffsättigung, erhöhter Blutdruck, erhöhte Herzfrequenz, erhöhte Atemfrequenz Sehr häufig
• +
• +a Kann Folgendes einschliessen: Reizbarkeit, Agitiertheit, Erbrechen, Urtikaria, Ekzem, Pruritus, Blässe und Arzneimittelüberempfindlichkeit.
• +b Trat bei 3 Patienten im Säuglingsalter auf, die in klinischen Studien behandelt wurden. Basiert auf dem bevorzugten Begriff „anaphylaktische Reaktion“ und der Anwendung von Sampson-Kriterien zur Identifizierung von Anzeichen und Symptomen einer Anaphylaxie.
• +Tabelle 2: Berichtete unerwünschte Wirkungen bei mit KANUMA behandelten Kindern und Erwachsenend (N = 106)
• +MedDRA-Systemorganklasse Bevorzugter MedDRA-Begriff Häufigkeita
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Sehr häufig
• + Anaphylaktische Reaktiona Häufig
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Sehr häufig
• +Herzerkrankungen Tachykardie Häufig
• +Gefässerkrankungen Hyperämie, Hypotonie Häufig
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Häufig
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz Häufig
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag,papulöser Ausschlag Häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue, Pyrexie Sehr häufig
• + Thorakale Beschwerden, Reaktion an der Infusionsstellec Häufig
• +Untersuchungen Erhöhte Körpertemperaturb,c Häufig
• +
• +a Trat in klinischen Studien bei 2 behandelten Patienten auf. Basiert auf dem bevorzugten Begriff „anaphylaktische Reaktion” und der Anwendung der Sampson-Kriterien zur Identifizierung von Anzeichen und Symptomen einer Anaphylaxie.
• +b Kann Folgendes einschliessen: Schüttelfrost, Ekzem, Kehlkopfödem, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria.
• +c Umfasst: Extravasation an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle und Urtikaria an der Infusionsstelle.
• -Von den 106 in klinischen Studien mit KANUMA behandelten Patienten traten bei 3 (3 %) - einschliesslich 1 von 14 Säuglingen (7 %) und 2 von 92 Kindern und Erwachsenen (2 %) - Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie auf. Auch bis zu 1 Jahr nach Behandlungsbeginn trat während der Infusion Anaphylaxie auf.
• -In klinischen Studien traten bei 21 von 106 Patienten (20 %), die mit KANUMA behandelt wurden - einschliesslich 9 von 14 Säuglingen (64 %) und 12 von 92 Kindern und Erwachsenen (13 %) - Anzeichen und Symptome auf, die mit einer Überempfindlichkeitsreaktion einhergingen oder damit möglicherweise zusammenhingen. Folgende Anzeichen und Symptome wurden bei zwei oder mehr Patienten beobachtet: abdominale Schmerzen, Agitiertheit, Schüttelfrost, Diarrhoe, Ekzem, Hypertonie, Reizbarkeit, Kehlkopfödem, Übelkeit, Ödem, Blässe, Pruritus, Pyrexie/erhöhte Körpertemperatur, Hautausschlag, Tachykardie, Urtikaria und Erbrechen. Die meisten dieser Reaktionen wurden während der Infusion oder innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion beobachtet.
• +Von den 125 in klinischen Studien mit KANUMA behandelten Patienten traten bei 5 (4 %) - einschliesslich 3 von 19 Säuglingen (16 %) und 2 von 106 Kindern und Erwachsenen (2 %) – schwerwiegende Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie durch Sebelipase alfa auf. Auch bis zu 1 Jahr nach Behandlungsbeginn trat während der Infusion Anaphylaxie auf.
• +In klinischen Studien trat bei 59 von 125 Patienten (47 %), die mit KANUMA behandelt wurden - einschliesslich 13 von 19 Säuglingen (68 %) und 46 von 106 Kindern und Erwachsenen (43 %) mindestens 1 Überempfindlichkeitsreaktion auf (ausgewählt mithilfe einer im Voraus festgelegten Zusammenstellung von Begriffen, die zur Identifizierung möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen als Gruppe zusammengefasst wurden). Anzeichen und Symptome, die mit einer Überempfindlichkeitsreaktion einhergingen oder damit möglicherweise zusammenhängen und bei zwei oder mehr Patienten auftraten, umfassten unter anderem abdominale Schmerzen, Agitiertheit, Bronchospasmus, Schüttelfrost, Diarrhoe, Augenlidödem, Ekzem, Gesichtsödem, Hypertonie, Reizbarkeit, Kehlkopfödem, Anschwellen der Lippen, Übelkeit, Ödem, Blässe, Pruritus, Pyrexie/erhöhte Körpertemperatur, Ausschlag, Tachykardie, Urtikaria und Erbrechen. Die meisten dieser Reaktionen wurden während der Infusion oder innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion beobachtet.
• -Bei Patienten kam es zur Entwicklung von Antikörpern gegen das Arzneimittel, die gegen Sebelipase alfa gerichtet waren. Auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Daten scheint die Entwicklung von Antikörpern gegen das Arzneimittel bei Säuglingen häufiger aufzutreten.
• -In der Studie LAL-CL03, entwickelten sich bei 4 von 7 auswertbaren Säuglingen (57 %) während der Behandlung mit KANUMA Antikörper gegen das Arzneimittel. Zum Zeitpunkt des ersten positiven Nachweises von Antikörpern gegen das Arzneimittel erhielten 3 Patienten eine Dosis von 1 mg/kg einmal wöchentlich und 1 Patient erhielt eine Dosis von 3 mg/kg einmal wöchentlich Woche. Bei den meisten betroffenen Patienten fand die Entwicklung von Antikörpern gegen das Arzneimittel innerhalb der ersten 2 Monate der Exposition statt. Die Antikörperspiegel gingen bei 3 der 4 Patienten im weiteren Verlauf der Behandlung auf Werte unter der Nachweisgrenze zurück. Zwei Patienten waren positiv für Antikörper, welche die Enzymaktivität und die zelluläre Aufnahme des Enzyms in vitro hemmten. In einer separaten Studie an Säuglingen entwickelte einer der fünf auswertbaren Patienten Antikörper, welche die Enzymaktivität und die zelluläre Aufnahme des Enzyms in vitro hemmten.
• -In der Studie LAL-CL02 entwickelten 5 von 35 auswertbaren Kindern und Erwachsenen (14 %), die KANUMA während der 20-wöchigen doppelblinden Phase der Studie erhielten, Antikörper gegen das Arzneimittel. Alle Patienten erhielten eine Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen. Die betroffenen Patienten entwickelten die Antikörper gegen das Arzneimittel in den ersten 3 Monaten der Exposition. Die Antikörperspiegel gingen bei allen Patienten im weiteren Verlauf der Behandlung auf Werte unter der Nachweisgrenze zurück. Zwei Patienten waren nur zu einem Zeitpunkt positiv. Bei keinem Patienten entwickelten sich Antikörper, welche die Enzymaktivität in vitro hemmten, und bei einem Patienten entwickelten sich Antikörper, welche die zelluläre Aufnahme des Enzyms in vitro hemmten.
• -Der Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern gegen das Arzneimittel, die gegen Sebelipase alfa gerichtet waren, und einer verringerten Wirkung der Behandlung oder dem Auftreten von unerwünschten Wirkungen wurde nicht festgestellt.
• +Es besteht ein Potenzial für Immunogenität (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten kam es zur Entwicklung von Anti-Wirkstoff-Antikörpern (ADA) gegen Sebelipase alfa. Im Vergleich zu Kindern und Erwachsenen wurde bei Säuglingen ein vermehrtes Auftreten von ADA-Positivität festgestellt (10/19 Patienten).
• +Von den in die klinischen Studien aufgenommenen 125 Patienten mit LAL-Mangel waren 19/125 (15,0 %) irgendwann nach Beginn der Behandlung mit Sebelipase alfa positiv für Anti-Wirkstoff-Antikörper (9 Kinder und Erwachsene sowie 10 Säuglinge). Bei Kindern und Erwachsenen mit LAL-Mangel war die ADA-Positivität vorübergehend, wobei die gemeldeten ADA-Titer im Allgemeinen niedrig waren. Eine anhaltende ADA-Positivität wurde bei allen 10 Säuglingen beobachtet und bei 3 der 10 Säuglingen wurden anhaltend hohe ADA-Titer festgestellt. Von diesen 19 Patienten zeigten 11 (58 %) irgendwann nach Behandlungsbeginn auch eine inhibitorische Antikörperaktivität (NAbs).
• -Die mangelnde LAL-Enzymaktivität führt zu einer lysosomalen Anreicherung von Cholesterinestern und Triglyzeriden. In der Leber führt diese Anreicherung zu einer Hepatomegalie, einem erhöhten Leberfettgehalt, einem Transaminasenanstieg, der auf einen chronischen Leberschaden hinweist, sowie zu einem Fortschreiten zur Leberfibrose, Leberzirrhose und den Komplikationen einer terminalen Leberinsuffizienz. In der Milz führt der LAL-Mangel zu Splenomegalie, Anämie und Thrombozytopenie. Die Lipidablagerung in der Darmwand hat Malabsorption und Wachstumsstörungen zur Folge. Häufig kommt es zu einer Dyslipidämie und es treten erhöhte LDL-Cholesterin- und Triglyceridwerte sowie erniedrigte HDL-Cholesterin-Werte auf, die mit einem erhöhten Fettgehalt der Leber und Transaminasenanstiege einhergehen. Neben der Lebererkrankung weisen Patienten mit LAL-Mangel ein erhöhtes Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen und frühzeitiger Atherosklerose auf.
• +Die mangelnde LAL-Enzymaktivität führt zu einer lysosomalen Anreicherung von Cholesterinestern und Triglyzeriden in verschiedenen Zellpopulationen, Organen und Organsystemen, darunter Hepatozyten und Makrophagen. In der Leber führt diese Anreicherung zu einer Hepatomegalie, einem erhöhten Leberfettgehalt, einem Transaminasenanstieg, der auf einen chronischen Leberschaden hinweist, sowie zu einem Fortschreiten zur Leberfibrose, Leberzirrhose und den Komplikationen einer terminalen Leberinsuffizienz. In der Milz führt der LAL-Mangel zu Splenomegalie, Anämie und Thrombozytopenie. Die Lipidablagerung in der Darmwand hat Malabsorption und Wachstumsstörungen zur Folge. Häufig kommt es zu einer Dyslipidämie und es treten erhöhte LDL-Cholesterin- (LDL, low density lipoprotein, Lipoprotein niedriger Dichte) und Triglyceridwerte sowie erniedrigte HDL-Cholesterin-Werte (HDL, high density lipoprotein, Lipoprotein hoher Dichte) auf, die mit einem erhöhten Fettgehalt der Leber und Transaminasenanstiege einhergehen. Neben der Lebererkrankung weisen Patienten mit LAL-Mangel ein erhöhtes Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen und frühzeitiger Atherosklerose auf.
• -LAL-CL03 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie mit KANUMA, die an 9 Patienten mit LAL-Mangel und Wachstumsstörungen oder mit anderen Anzeichen für eine rasch fortschreitende Erkrankung vor dem Alter von 6 Monaten durchgeführt wurde. Die Patienten litten ausserdem an einer rasch fortschreitenden Lebererkrankung und an schwerer Hepatosplenomegalie. Das Alter bei Eintritt in die Studien betrug 1 bis 6 Monate. Die Patienten erhielten in den ersten 2 Wochen Sebelipase alfa in einer Dosis von 0,35 mg/kg einmal wöchentlich und anschliessend 1 mg/kg einmal wöchentlich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen wurde ab einem Monat Behandlung bis 20 Monate nach Beginn der Behandlung mit 1 mg/kg eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich vorgenommen. Eine weitere Dosissteigerung auf 5 mg/kg einmal wöchentlich war zulässig.
• -Die Wirksamkeit wurde bewertet durch einen Vergleich der Überlebensdaten von mit KANUMA behandelten Patienten, die in Studie LAL-CL03 über das Alter von 12 Monaten hinaus überlebten, mit einer historischen Kohorte unbehandelter Säuglinge mit LAL-Mangel mit ähnlichen klinischen Merkmalen. In Studie LAL-CL03 überlebten 6 der 9 mit KANUMA behandelten Säuglinge über das Alter von 12 Monaten hinaus (67 % überlebten bis 12 Monate, 95 % KI: 30 % bis 93 %). Bei Fortsetzung der Behandlung nach dem Alter von 12 Monaten verstarb ein weiterer Patient im Alter von 15 Monaten. In der historischen Kontrolle überlebte keiner der 21 Patienten über das Alter von 8 Monaten hinaus (0 % überlebten bis 12 Monate, 95 % KI: 0 % bis 16 %).
• -Die Behandlung mit KANUMA in Dosen von bis zu 1 mg/kg einmal wöchentlich führte in den ersten Behandlungswochen zu Verbesserungen der Alaninaminotransferase (ALT)- und Aspartataminotransferase (AST)-Werte und zu einer Gewichtszunahme. Zwischen Behandlungsbeginn und Woche 48 betrug der mittlere Rückgang der ALT- und AST-Werte -34,0 E/l bzw. -44,5 E/l. Die Steigerung der Dosis auf 3 mg/kg einmal wöchentlich war mit weiteren Verbesserungen bezüglich Gewichtszunahme, Lymphadenopathie und Serumalbumin verbunden. Zwischen Behandlungsbeginn und Woche 48 verbesserte sich das mittlere Gewichts-/Alters-Perzentil von 12,74 % auf 29,83 % und die mittleren Serumalbuminwerte stiegen von 26,7 g/l auf 38,7 g/l.
• -Ein Säugling wurde in der Studie LAL-CL03 mit 5 mg/kg einmal wöchentlich behandelt. Bei dieser Dosis wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen berichtet. Mangels ausreichender klinischer Daten wird diese Dosis nicht empfohlen.
• +Studie LAL-CL03
• +LAL-CL03 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie mit KANUMA an 9 Patienten jünger als 24 Monate mit einer bestätigten Diagnose von LAL-Mangel und Wachstumsstörungen, die vor dem Alter von 6 Monaten einsetzten.. Die Patienten litten ausserdem an einer rasch fortschreitenden Lebererkrankung und an schwerer Hepatosplenomegalie. Das mediane Alter bei Eintritt in die Studien betrug 3 Monate (Bereich 1 bis 6 Monate). Die mediane Expositionsdauer gegenüber Sebelipase alfa betrug 55,5 Monate pro Patient (Bereich 1 Tag bis 60 Monate). Die Patienten erhielten in den ersten 2 Wochen Sebelipase alfa in einer Dosis von 0,35 mg/kg einmal wöchentlich und anschliessend 1 mg/kg einmal wöchentlich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen wurde ab einem Monat Behandlung bis 20 Monate nach Beginn der Behandlung mit 1 mg/kg eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich bei 6 Patienten vorgenommen. Zwei dieser 6 Patienten erhielten anschliessend eine weitere Dosissteigerung auf 5 mg/kg einmal wöchentlich, die nach dem Prüfplan der Studie zulässig war.
• +Die Wirksamkeit wurde bewertet durch einen Vergleich der Überlebensdaten von mit KANUMA behandelten Patienten, die in Studie LAL-CL03 über das Alter von 12 Monaten hinaus überlebten, mit einer historischen Kohorte unbehandelter Säuglinge mit LAL-Mangel mit ähnlichen klinischen Merkmalen. In Studie LAL-CL03 überlebten 6 der 9 mit KANUMA behandelten Säuglinge über das Alter von 12 Monaten hinaus (67 % überlebten bis 12 Monate, 95 % KI: 30 % bis 93 %). Bei Fortsetzung der Behandlung bis zum Alter von 48 Monaten verstarb ein weiterer Patient im Alter von 15 Monaten. In der historischen Kontrolle überlebte keiner der 21 Patienten über das Alter von 8 Monaten hinaus (0 % überlebten bis 12 Monate, 95 % KI: 0 % bis 16 %).
• +Die Behandlung mit KANUMA führte zu Verbesserungen der Alaninaminotransferase (ALT)- und Aspartataminotransferase (AST)-Werte (die auf einen Rückgang der Leberschädigung hindeuteten) und zu einer Gewichtszunahme; die Verbesserungen wurden in den ersten Behandlungswochen festgestellt und hielten bis zum Ende der Studie an. Zwischen Behandlungsbeginn und Woche 240 (Monat 60) betrug der mittlere Rückgang der ALT- und AST-Werte -43,5 E/l bzw. -45,25 E/l. Von Behandlungsbeginn bis Woche 240 verbesserte sich das mittlere Gewicht-/Alter-Perzentil von 12,74 % auf 43,17 % und die mittleren Serumalbuminspiegel stiegen von 26,9 g/l auf 31,98 g/l. Die Steigerung der Dosis auf 3 mg/kg einmal wöchentlich war mit weiteren Verbesserungen bezüglich Gewichtszunahme, Lymphadenopathie und Serumalbumin verbunden
• +Studie LAL-CL08
• +Studie LAL-CL08 war eine multizentrische offene klinische Studie mit Sebelipase alfa an 10 Säuglingen ≤ 8 Monaten mit der bestätigten Diagnose eines rasch fortschreitenden LAL-Mangels mit dringendem Interventionsbedarf, insbesondere stark aufgetriebenem Bauch und Hepatomeglie, Gedeihstörung, Gerinnungsstörungen, schwerer Anämie und/oder einem Geschwister mit einem rasch fortschreitenden Verlauf des LAL-Mangels.
• +Das mediane Alter der Patienten in der Studie zum Zeitpunkt ihrer ersten Infusion mit Sebelipase alfa betrug 3 Monate (Bereich: 0,5 bis 4 Monate). Acht (80 %) der Patienten schlossen die Studie ab. Die mediane Expositionsdauer betrug 34 Monate (Bereich: 1 bis 37 Monate). Zwei (20 %) der Patienten wurden wegen Todes als vorzeitige Abbrüche gewertet. Alle 10 Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 1 mg/kg einmal wöchentlich. Die 9 Patienten, die über Woche 4 hinaus überlebten, erhielten alle eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich und 7 dieser Patienten erhielten anschliessend eine Dosissteigerung auf 5 mg/kg einmal wöchentlich, die nach dem Prüfplan der Studie erlaubt war. Ein Patient erhielt eine weitere Dosissteigerung auf 7,5 mg/kg einmal wöchentlich. Bei zwei Patienten wurde die Dosis anschliessend gesenkt, nachdem erfolgreiche Transplantationen durchgeführt wurden; ein Patient erhielt eine Knochenmarktransplantation und der andere eine HSZT. Die prozentualen Anteile (95 %-Konfidenzintervalle [KIs]) der Patienten, die bis zum Alter von 12, 18, 24 und 36 Monaten überlebten, waren 90 % (55,5 %; 99,7 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %) bzw. 75 % (34,9 %; 96,8 %). Zwei Patienten waren zum Zeitpunkt des Studienabschlusses < 36 Monate alt und wurden daher von der Überlebensanalyse bis 36 Monate ausgeschlossen. In der Gesamtstudienpopulation wurden Abnahmen von AST, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Gesamtbilirubin sowie Anstiege des Serumalbumins beobachtet, wobei die medianen Veränderungen von Baseline bis zur letzten Untersuchung -34,5 E/l, -66,67 IE/l, -63,64 μmol/l bzw. 33,33 g/l betrugen.
• +Körpergrösse und Körpergewicht nahmen allmählich zu. Die medianen Veränderungen gegenüber Baseline bei den Z-Scores für die Gewichtsperzentile nach Körpergrösse (WFH) bis einschliesslich Woche 4 waren Abnahmen. Ab Woche 24 zeigten sich durchgehende Verbesserungen. In Woche 144 betrug die mediane Veränderung (Bereich) bei den Z-Scores für WFH 3,07 (-1,0; 5,3) gegenüber Baseline.
• -LAL-CL02 war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 66 Kindern und Erwachsenen mit LAL-Mangel. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten in der doppelblinden Phase 20 Wochen lang entweder KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg (n=36) oder ein Placebo (n=30) einmal alle zwei Wochen. Das Alter der Patienten bei Randomisierung betrug 4-58 Jahre (71 % waren unter 18 Jahre). Für die Aufnahme in die Studie mussten die Patienten ALT-Werte von ³ 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN, Upper Limit of Normal) aufweisen. Bei Aufnahme in die Studie hatte die Mehrheit der Patienten (58 %) LDL-Cholesterinwerte > 190 mg/dl und 24 % der Patienten, deren LDL-Cholesterin-Werte > 190 mg/dl lagen, erhielten eine lipidsenkende Behandlung. Von den 32 Patienten, die bei Eintritt in die Studie einer Leberbiopsie unterzogen worden waren, hatten 100 % eine Fibrose und 31 % eine Zirrhose. Das Alter der Patienten, bei denen die Biopsie eine Leberzirrhose zeigte, betrug 4 bis 21 Jahre.
• +Studie LAL-CL02
• +Studie LAL-CL02 war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 66 Kindern und Erwachsenen mit LAL-Mangel. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten in der doppelblinden Phase 20 Wochen lang entweder KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg (n=36) oder ein Placebo (n=30) einmal alle zwei Wochen. Das mittlere Alter der Patienten bei Randomisierung betrug 16,5 Jahre, Bereich 4-58 Jahre (36 % waren unter 12 Jahre und 71 % waren unter 18 Jahre alt). Für die Aufnahme in die Studie mussten die Patienten ALT-Werte von ³ 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN, Upper Limit of Normal) aufweisen. Bei Aufnahme in die Studie hatte die Mehrheit der Patienten (58 %) LDL-Cholesterinwerte > 190 mg/dl und 24 % der Patienten, deren LDL-Cholesterin-Werte > 190 mg/dl lagen, erhielten eine lipidsenkende Behandlung. Von den 32 Patienten, die bei Eintritt in die Studie einer Leberbiopsie unterzogen worden waren, hatten 100 % eine Fibrose und 31 % eine Zirrhose. Das Alter der Patienten, bei denen die Biopsie eine Leberzirrhose zeigte, betrug 4 bis 21 Jahre.
• -Von 66 Patienten wurden 65 in die offene Phase (bis zu 130 Wochen) aufgenommen und wurden im Lauf dieser Phase mit KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen behandelt. Bei den Patienten, die KANUMA während der doppelblinden Phase erhalten hatten, wurde die erzielte Verringerung der ALT-Werte während der ersten 20 Behandlungswochen aufrechterhalten, und weitere Verbesserungen der Lipidparameter, einschliesslich LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin, wurden beobachtet. Auf der Grundlage des klinischen Ansprechens wurde die Dosis bei vier (4) der 65 Patienten auf 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhöht.
• +Patienten, die an Studie LAL-CL02 teilnahmen, kamen für die Fortsetzung der Behandlung in einer unverblindeten Studienphase in Frage. 66 Patienten wurden in die erste offene Phase (bis zu 130 Wochen) aufgenommen und wurden im Lauf dieser Phase mit KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen behandelt. Bei den Patienten, die KANUMA während der doppelblinden Phase erhalten hatten, wurde die erzielte Verringerung der ALT-Werte während der ersten 20 Behandlungswochen aufrechterhalten, und weitere Verbesserungen der Lipidparameter, einschliesslich LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin, wurden beobachtet. Auf der Grundlage des klinischen Ansprechens wurde die Dosis bei zwölf (12) der 66 Patienten auf 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhöht.
• -In einer anderen offenen Studie (LAL-CL01/LAL-CL04) bei erwachsenen Patienten mit LAL-Mangel hielt die Verbesserung der Serumtransaminasen- und Lipidwerte über die gesamte 104-wöchige Behandlungsphase an.
• +Die Verbesserungen der ALT-Spiegel und der Lipidparameter (LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin) blieben während der unverblindeten Verlängerungsphase der Behandlung für bis zu 256 Wochen (5 Jahre) erhalten. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer betrug 42,5 Monate.
• +Studie LAL-CL01/LAL-CL04
• +In einer anderen offenen Studie (LAL-CL01/LAL-CL04) bei erwachsenen Patienten mit LAL-Mangel hielt die Verbesserung der Serumtransaminasen- und Lipidwerte über die gesamte 104-wöchige Behandlungsphase an. . Acht der neun Patienten wechselten nach 4 Wochen Behandlung (0,35 mg/kg einmal wöchentlich, 1 mg/kg einmal wöchentlich oder 3 mg/kg einmal wöchentlich) von Studie LAL-CL01 zu Studie LAL-CL04 (1 mg/kg einmal alle zwei Wochen oder 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen), wobei 5 Patienten eine Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhielten und 3 Patienten eine Dosis von 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen. Die Anstiege der Serumtransaminasen und des LDL-Cholesterins sowie die Abnahmen des HDL-Cholesterins wurden in dem Zeitraum festgestellt, als die Patienten keine Behandlung mit Sebelipase alfa erhielten.
• +Study LAL-CL06
• +Studie LAL-CL06 war eine multizentrische, offene klinische Studie an 31 Kindern und Erwachsenen mit LAL-Mangel. Die Studie war konzipiert für Patienten, für die eine Teilnahme an früheren klinischen Studien möglicherweise nicht in Frage kam aufgrund von Alter, Krankheitsprogression, Vorbehandlung mit hämatopoetischer Stammzell- oder Lebertransplantation, weniger häufig vorkommenden Krankheitsmanifestationen oder Krankheitsmerkmalen, die eine Teilnahme an einer placebokontrollierten Studie ausschlossen.Mindestens 4 Patienten in der Studie mussten zwischen 2 und 4 Jahre alt sein. Die Studie umfasste eine Screening-Phase von bis zu 45 Tagen, eine Behandlungsphase von bis zu 96 Wochen und eine verlängerte Behandlungsphase von bis zu 48 Wochen (für insgesamt bis zu 144 Wochen Behandlung). Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Sebelipase alfa betrug 33 Monate (Bereich: 14 bis 33,5 Monate).
• +Von den 31 Patienten beendeten 28 die 96wöchige Behandlungsphase (1 Patient brach die Behandlung in Woche 61 durch Widerruf seiner Einwilligung zur Studienteilnahme ab, 1 Patientin in Woche 64 wegen Schwangerschaft und 1 Patient in Woche 76 wegen Wechsels zu einer kommerziellen Behandlung). Von den 28 Patienten, welche die 96wöchige Behandlungsphase abschlossen, erhielten 25 weiterhin eine Behandlung mit Sebelipase alfa im Rahmen der verlängerten Behandlungsphase. Alle 31 Patienten erhielten Sebelipase alfa in einer Anfangsdosis von 1 mg/kg einmal alle 2 Wochen. Von diesen 31 Patienten erhielten 13 Dosissteigerungen in dem im Prüfplan der Studie erlaubten Rahmen. Bei 11 dieser 13 Patienten wurde die Anfangsdosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen auf 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen gesteigert und 4 dieser Patienten hatten eine weitere Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich.
• +Die Serumtransaminasen (ALT/AST) waren zu Behandlungsbeginn bei ungefähr 75 % der Patienten erhöht und ungefähr die Hälfte der Patienten hatten Spiegel > 1,5 x ULN (ULN, upper limit of normal, oberer Normwert). Abnahmen von ALT und AST zeigten sich bis Woche 4 und hielten während der Langzeitbehandlung mit Sebelipase alfa an, wobei die mittleren Veränderungen gegenüber Baseline bis Woche 144 -40,3 E/l (-32,0 %) bzw. -42,2 E/l (34,2 %) betrugen.
• +Vorübergehender Anstieg des Gesamtcholesterins, Non-HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin wurden kurz nach Behandlungsbeginn (Woche 4) festgestellt; danach sanken die Spiegel bis zur nächsten Untersuchung in Woche 8 unter den Ausgangswert. Diese Beobachtung deckt sich mit der Mobilisierung von akkumulierten Lipidsubstraten aus den betroffenen Geweben und wurde in früheren klinischen Studien zu Sebelipase alfa beobachtet. Die fortgesetzte Langzeitbehandlung mit Sebelipase alfa führte zu einer Verbesserung des Serumlipidprofils mit mittleren Veränderungen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin von -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl bzw. -63,7 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 144 und mittleren prozentualen Veränderungen von -31,2 %, -19,1 %, bzw. -30,3 %. Ein Anstieg der HDL-Cholesterin-Spiegel wurde beobachtet, wobei der mittlere Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 144 10,2 mg/dl betrug und der mittlere prozentuale Anstieg 39,7 %.
• +Leberbiopsiedaten der Kinder- und Erwachsenenpopulation
• +Die Leberbiopsie ist das anerkannte Standardverfahren zur histologischen Untersuchung der Krankheitsaktivität in der Leber und der Leberfibrose, auch wenn es mit Einschränkungen wie die Variabilität der Proben, mögliche Komplikationen durch das invasive Verfahren und subjektive Bewertung behaftet ist.
• +Leberbiopsien von 59 Patienten, die in die Studien LAL-CL02 und LAL-CL06 aufgenommen waren, wurden von einem unabhängigen Pathologen in einer zentralen Einrichtung bewertet. Dieser Pathologe war gegenüber dem Untersuchungszeitpunkt und der Behandlungszuweisung verblindet. Alle Biopsien wurden semiquantitativ auf histologische Merkmale wie Ishak-Fibrose-Score, Portalvenenentzündung, Leberlappenentzündung, makrovesikuläre Steatose und mikrovesikuläre Steatose untersucht. Zur Quantifizierung des prozentualen Steatoseanteils sowie von fibrinogenen Zellen, Kollagen und Makrophagen wurde eine computergestützte Morphometrie verwendet.
• +Bei 59 Patienten waren Leberbiopsien zu Behandlungsbeginn für den Ishak-Fibrose-Score auswertbar und bei 38 Patienten in Monat 12 (d. h. nach 12 Monaten Exposition gegenüber Sebelipase alfa). Von 36 Patienten lagen Ishak-Scores sowohl vom Behandlungsbeginn als auch von Monat 12 vor.
• +Zu Behandlungsbeginn hatten 3 von 59 Patienten (5 %) Ishak-Scores von 0 (keine Fibrose) und 15 Patienten (25 %) hatten Ishak-Scores von 6, was auf eine etablierte oder fortgeschrittene Leberzirrhose hindeutet. Die Ishak-Scores besserten sich bis Monat 12, als 9 von 38 Patienten (24 %) Ishak-Scores von 0 und 7 Patienten (18 %) Ishak-Scores von 6 aufwiesen. Insgesamt zeigten 31 von 36 Patienten (86,1 %) in Monat 12 verbesserte Ishak-Scores oder keine weitere Verschlechterung. Bei 10 Patienten (28 %) kam es zu einer Abnahme der Ishak-Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert bis Monat 12, einschliesslich Veränderungen von Stadium 2 zu Stadium 0, von Stadium 3 zu Stadium 1 und 0, von Stadium 5 zu Stadium 0 (Abnahme um > 3 Punkte) und von Stadium 6 zu Stadium 4 und 3. Global zeigten diese 10 Patienten mit einer Abnahme des Scores für das Ishak-Stadium von ≥ 2 Punkten auch deutliche Verbesserungen bei anderen studienbezogenen Untersuchungen, wie beispielsweise eine Abnahme von ALT, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Non-HDL-Cholesterin über den gleichen Zeitraum.
• +Auf der Grundlage der Eignungskriterien rechnete man damit, dass die Patienten in Studie LAL-CL06 im Allgemeinen eine ausgeprägtere Leberzirrhose und eine schwerer zu behandelnde Erkrankung hatten als die Patienten in Studie LAL-CL02, weil sie bei Behandlungsbeginn eine weiter fortgeschrittene Lebererkrankung aufwiesen. Die Leberbiopsiebefunde in den Studien LAL-CL02 und LAL-CL06 stimmten miteinander überein. Zu Behandlungsbeginn wies die Mehrheit der Patienten in beiden Studien eine mikrovesikuläre Steatose auf (57 von 59, 97 %), darunter 45 von 59 Patienten (76 %) mit einem Score von 4 (Skala 0-4, wobei schwer als 4 definiert ist und > 66 % Hepatozytenbeteiligung/-ersatz entspricht), wie es angesichts der Grunderkrankung zu erwarten war. In Monat 12 nahm der Prozentsatz von Patienten mit schwerer mikrovesikulärer Steatose ab und 17 von 38 Patienten (45 %) zeigten noch Hepatozytenbeteiligung/ersatz von > 66 % (Score 4).
• -Von den 84 Patienten, die Sebelipase alfa im Rahmen von klinischen Studien erhielten (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 et LAL-CL03) gehörten 56 (67 %) der Altersgruppe der Kinder und Jugendlichen an (1 Monat bis 18 Jahre).
• -Die Europäische Arzneimittelagentur hat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit KANUMA in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung von LAL-Mangel gewährt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu Informationen über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• +Von den 125 Patienten, die Sebelipase alfa im Rahmen von klinischen Studien erhielten, gehörten 88 (70 %) der Altersgruppe der Kinder und Jugendlichen an (1 Monat bis 18 Jahre), als sie die erste Dosis erhielten. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamische Eigenschaften» beschrieben.
• -Absorption
• -TEXT
• -Distribution
• -TEXT
• -Die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa bei Kindern und Erwachsenen wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von 65 Patienten mit LAL-Mangel bestimmt, die in Studie LAL-CL02 intravenöse Infusionen mit KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhalten hatten. 24 Patienten waren 4 bis 11 Jahre alt, 23 waren 12 bis 17 Jahre alt und 18 waren 18 Jahre und älter (Tabelle 4). Auf der Grundlage einer nicht-kompartimentellen Analyse der Daten von Erwachsenen (LAL-CL01/LAL-CL-04) schien die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa nicht-linear zu sein, wobei zwischen den Dosen von 1 und 3 mg/kg ein mehr als dosisproportionaler Anstieg der Exposition beobachtet wurde. Bei Dosierungen von 1 mg/kg (einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen) oder bei 3 mg/kg einmal wöchentlich wurde keine Akkumulation festgestellt.
• -Tabelle 4: Mittelwerte der Parameter der Populationspharmakokinetik
• -Pharmako-kinetische Parameter Studie LAL-CL02 – Kinder und Erwachsene 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen
• -4-11 Jahre n=24 12-17 Jahre n=23 ≥ 18 Jahre n=18
• -Woche 0 Woche 22* Woche 0 Woche 22* Woche 0 Woche 22*
• -AUCss (ng∙h/ml) 1133,8 941,6 1436,4 1453,6 1989,3 1861,0
• -Cmax (ng/ml) 571,7 489,6 736,4 783,6 1076,9 957,0
• -Tmax (h) 1,2 1,3 1,2 1,1 1,4 1,3
• -CL (l/h) 28,8 31,1 35,1 37,4 36,4 38,2
• -Vc (l) 3,3 3,6 5,0 5,4 5,5 5,3
• -T1/2 (h) 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
• -* Bei den Placebo-Patienten wurde die Woche 22 auf Woche 0 zurückgesetzt, d. h. die erste Behandlungswoche mit Verum. AUCss = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve im Steady State Cmax = maximale Konzentration Tmax = erforderliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration CL = Clearance Vc = zentrales Verteilungsvolumen T1/2 = Halbwertszeit
• -
• -·Säuglinge (< 6 Monate)
• -In der Studie LAL-CL03 wurde Sebelipase alfa in einer Dosis von 3 mg/kg einmal wöchentlich (n=4) mit einer medianen Halbwertszeit T1/2 von 0,1 Std. (Bereich: 0,1-0,2) aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Der Unterschied in der Exposition gegenüber Sebelipase alfa zwischen den Gruppen mit einer Behandlung mit einmal wöchentlich 0,35 mg/kg und 3 mg/kg war grösser als dosisproportional, wobei eine 8,6-fache Erhöhung der Dosis zu einem 9,6-fachen Anstieg der Exposition bezogen auf die AUC und zu einem 10,0-fachen Anstieg bezogen auf die Cmax führte.
• -·Linearität/Nichtlinearität
• -Aufgrund dieser Daten scheint die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa nicht-linear zu sein, wobei ein mehr als dosisproportionaler Anstieg der Exposition zwischen den Dosen von 1 und 3 mg/kg beobachtet wurde.
• +Die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa bei Kindern und Erwachsenen wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von 102 Patienten mit LAL-Mangel bestimmt, die in 4 klinischen Studien (LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 und LAL-CL06) intravenöse Infusionen mit KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhalten hatten (Tabelle 4).
• +Die prognostizierten Pharmakokinetik- und Expositionsparameter von Sebelipase alfa aus klinischen Studien sind in Tabelle 4 nach Altersgruppen aufgelistet.
• +Tabelle 4: Mittlere (SD) prognostizierte Pharmakokinetik- und Expositionsparameter nach wiederholter Gabe von 1 mg/kg Sebelipase alfa bei Patienten mit LAL-Mangel nach Altersgruppe
• +Parameter Alter < 4 Jahre (N = 5) Alter 4 bis < 12 Jahre (N = 32) Alter 12 bis < 18 Jahre (N = 34) ≥ 18 Jahre (N = 31)
• +CL (l/h) 17,2 (7,07) 22,8 (11,2) 32,7 (10,8) 37,6 (13,8)
• +Q (l/h) 1,96 (0,963) 1,41 (0,633) 1,61 (0,551) 1,54 (0,594)
• +Vc (l) 2,06 (1,22) 2,72 (1,43) 4,06 (2,01) 6,01 (5,43)
• +Vss (l) 6,13 (1,22) 6,79 (1,43) 8.13 (2,01) 10,1 (5,43)
• +t½β (h) 1,88 (0,69) 2,71 (1,63) 2,18 (1,28) 2,24 (1,05)
• +AUCss (ng × h/ml) 521 (174) 1410 (774) 1610 (658) 2060 (793)
• +Cmax,ss (ng/ml) 247 (80,6) 679 (370) 786 (315) 997 (367)
• +
• +Hinweis: Die Schätzungen sind von den Daten der klinischen Studien LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 und LAL-CL06 abgeleitet.
• +AUCss = Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeitkurve im Steady State; CL = Clearance; Cmax,ss = maximale Serumkonzentration unter Steady-State-Bedingungen; PK = Pharmakokinetik; Q = periphere Clearance; t½β = terminale Eliminations-Halbwertszeit; Vc = zentrales Verteilungsvolumen; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State.
• +Linearität/Nichtlinearität
• +Aufgrund der begrenzten Daten für höhere Expositionen kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Linearität der Pharmakokinetik von Sebelipase alfa gezogen werden. Nach Gabe von 1 mg/kg oder 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen ist keine Wirkstoffakkumulation zu beobachten, obwohl sich die Beobachtungen zur Wirkstoffakkumulation nach 3 mg/kg alle zwei Wochen nur auf eine begrenzte Anzahl von Patienten beschränken. Eine Akkumulation nach einmal wöchentlicher Gabe ist aufgrund der schnellen Wirkstoffclearance nicht zu erwarten.
• -Bei der Kovariaten-Analyse des Populationspharmakokinetik-Modells für Sebelipase alfa wurde festgestellt, dass weder Alter noch Körpergewicht oder Geschlecht einen signifikanten Einfluss auf die CL und das Vc von Sebelipase alfa haben. Sebelipase alfa wurde bei Patienten im Alter von 2 bis 4 Jahren und bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht.
• -Die Informationen über die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa bei nicht-europäischen ethnischen Gruppen sind begrenzt.
• -
• +Bei der Kovariaten-Analyse des Populationspharmakokinetik-Modells für Sebelipase alfa wurde festgestellt, dass Alter, Geschlecht und Enzymreife keinen signifikanten Einfluss auf die CL (Wirkstoffclearance) und das Vc (zentrales Verteilungsvolumen) von Sebelipase alfa haben. Körpergewicht und Körperoberfläche sind bedeutsame Kovariaten von CL. Sebelipase alfa wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber nicht untersucht.
• -Tabelle 5: Empfohlene Infusionsvolumina (Dosis 1 mg/kg)*
• -Gewichtsbereich (kg) Gesamtinfusionsvolumen (ml) Na-Gehalt (mg)
• -1-10 10 35
• -11-24 25 87
• -25-49 50 174
• -50-99 100 348
• -100-120 250 873
• -
• -* Das Infusionsvolumen sollte sich nach der verordneten Dosis richten. Dabei sollte die endgültige Sebelipase alfa-Konzentration 0,1 bis 1,5 mg/ml betragen.
• +Tabelle 5: Empfohlene Infusionsvolumina*
• +Gewichtsbereich (kg) 1 mg/kg-Dosis 3 mg/kg-Dosis** 5 mg/kg-Dosis***
• +Gesamtinfusionsvolumen (ml) Gesamtinfusions-volumen (ml) Gesamtinfusions-volumen (ml)
• +1-10 10 25 50
• +11-24 25 50 150
• +25-49 50 100 250
• +50-99 100 250 500
• +100-120 250 500 600
• +
• +* Das Infusionsvolumen sollte sich nach der verordneten Dosis richten; dabei sollte die endgültige Sebelipase-alfa-Konzentration 0,1-1,5 mg/ml betragen.
• +** Für Patienten, die mit einer Dosis von 1 mg/kg kein optimales klinisches Ansprechen erreichen.
• +*** Für Patienten mit LAL-Mangel, der sich in den ersten 6 Lebensmonaten manifestiert und die mit einer Dosis von 3 mg/kg kein optimales klinisches Ansprechen erreichen.
• -November 2020
• +Juli 2021