• -Eplerenon Sandoz ist indiziert,
• +Eplerenon Sandoz ist indiziert:
• -Bei Patienten nach Myokardinfarkt sollte die Therapie 3−14 Tage nach dem Ereignis begonnen werden.
• +Bei Patienten nach Myokardinfarkt sollte die Therapie 3–14 Tage nach dem Ereignis begonnen werden.
• -Patienten, welche CYP 3A4-Inhibitoren erhalten
• -Bei der gleichzeitigen Einnahme von schwachen bis moderaten CYP 3A4-Inhibitoren beträgt die Höchstdosis von Eplerenon 25 mg/Tag.
• -Die gleichzeitige Einnahme von starken CYP 3A4-Inhibitoren mit Eplerenon ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Patienten, welche CYP3A4-Inhibitoren erhalten
• +Bei der gleichzeitigen Einnahme von schwachen bis moderaten CYP3A4-Inhibitoren beträgt die Höchstdosis von Eplerenon 25 mg/Tag.
• +Die gleichzeitige Einnahme von starken CYP3A4-Inhibitoren mit Eplerenon ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -<5,0 Erhöhung Von Behandlungspause auf 25 mg jeden 2. Tag Von 25 mg jeden 2. Tag auf 25 mg täglich Von 25 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich, ausser bei: ·Patienten mit einer eGFR von 30-49 ml/min/1,73 m2 ·Patienten, welche einen schwachen bis mässigen CYP 3A4-Hemmer einnehmen
• -5,0–5,4 Keine Keine Veränderung
• -5,5–5,9 Verringerung Von 50 mg einmal täglich auf 25 mg einmal täglich Von 25 mg einmal täglich auf 25 mg jeden 2. Tag Von 25 mg jeden 2. Tag auf Behandlungspause
• -≥6,0 Behandlungspause Mit 25 mg jeden 2. Tag wieder beginnen, wenn Kalium <5,0 mmol/l
• +<5,0 Erhöhung Von Behandlungspause auf 25 mg jeden 2. Tag. Von 25 mg jeden 2. Tag auf 25 mg täglich. Von 25 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich, ausser bei: ·Patienten mit einer eGFR von 30–49 ml/min/1,73 m2 ·Patienten, welche einen schwachen bis mässigen CYP3A4-Inhibitor einnehmen.
• +5,0–5,4 Keine Keine Veränderung.
• +5,5–5,9 Verringerung Von 50 mg einmal täglich auf 25 mg einmal täglich. Von 25 mg einmal täglich auf 25 mg jeden 2. Tag. Von 25 mg jeden 2. Tag auf Behandlungspause.
• +≥6,0 Behandlungspause Mit 25 mg jeden 2. Tag wieder beginnen, wenn Kalium <5,0 mmol/l.
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Eplerenon oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Patienten mit Serumkaliumwerten >5,0 mmol/l vor Behandlungsbeginn.
• -Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2).
• -Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C).
• -Patienten, die kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton), kaliumhaltige Arzneimittel oder Salzersatzprodukte oder starke CYP 3A4-Hemmer (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Clarithromycin) erhalten (siehe «Interaktionen»).
• -Kombination von Eplerenon Sandoz mit einer bestehenden dualen Blockade des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems (ACE-Hemmer PLUS Angiotensin II-Rezeptor-Blocker).
• +·Überempfindlichkeit gegenüber Eplerenon oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +·Alle Patienten mit Serumkaliumwerten >5,0 mmol/l vor Behandlungsbeginn.
• +·Alle Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2).
• +·Alle Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C).
• +·Alle Patienten, die kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton) oder starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Clarithromycin) erhalten (siehe «Interaktionen»).
• +·Hypertonie-Patienten, die kaliumhaltige Präparate/Salzersatzprodukte erhalten.
• +·Kombination von Eplerenon Sandoz mit einer bestehenden dualen Blockade des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems (ACE-Inhibitor PLUS Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker).
• -Hyperkaliämie: Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Eplerenon können Hyperkaliämien auftreten. Die Serum-Kalium-Werte sollten daher bei allen Patienten zu Beginn einer Behandlung sowie bei einer Dosisanpassung überwacht werden. Ausserdem wird eine periodische Kontrolle bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung einer Hyperkaliämie empfohlen (Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, ältere Patienten). Bei Kaliumwerten ≥6,0 mmol/l sollte die Behandlung mit Eplerenon Sandoz abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Das Risiko einer Hyperkaliämie kann erhöht sein, wenn Eplerenon Sandoz in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-Rezeptor Blocker verwendet wird. Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Angiotensin-Rezeptor Blockers darf zusammen mit Eplerenon Sandoz nicht verwendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschliesslich diabetischer Mikroalbuminurie, müssen die Kaliumspiegel regelmässig überwacht werden. Nach Behandlungsbeginn soll die Dosis abhängig vom Serumkaliumspiegel angepasst werden (siehe Tabelle 1 unter «Dosierung/Anwendung»). Das Risiko einer Hyperkaliämie nimmt mit abnehmender Nierenfunktion zu. Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 dürfen nicht mit Eplerenon behandelt werden. Obwohl die Daten aus der EPHESUS-Studie zu Patienten mit einem Typ-2 Diabetes und Mikroalbuminurie begrenzt sind, wurde bei dieser kleinen Anzahl von Patienten ein erhöhtes Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet. Daher sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Eplerenon ist nicht hämodialysierbar (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A und B) wurde kein Anstieg der Serumkaliumwerte über 5,5 mmol/l beobachtet. Die Elektrolytwerte sollten bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz überwacht werden. Die Anwendung von Eplerenon bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh -Klasse C) wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Die gleichzeitige Verabreichung von anderen kaliumsparenden Substanzen mit NSAR führte zu einer Verminderung des antihypertensiven Effekts sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Hyperkaliämie (siehe «Interaktionen»).
• -CYP 3A4-Induktoren: Die Gabe von Eplerenon zusammen mit starken CYP 3A4-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Hyperkaliämie
• +Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Eplerenon können Hyperkaliämien auftreten. Die Serum-Kalium-Werte sollten daher bei allen Patienten zu Beginn einer Behandlung sowie bei einer Dosisanpassung überwacht werden. Ausserdem wird eine periodische Kontrolle bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung einer Hyperkaliämie empfohlen (Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, ältere Patienten). Bei Kaliumwerten ≥6,0 mmol/l sollte die Behandlung mit Eplerenon Sandoz abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Das Risiko einer Hyperkaliämie kann erhöht sein, wenn Eplerenon Sandoz in Kombination mit einem ACE-Inhibitor oder einem Angiotensin-Rezeptor Blocker verwendet wird. Die Kombination eines ACE-Inhibitoren und eines Angiotensin-Rezeptor Blockers darf zusammen mit Eplerenon Sandoz nicht verwendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Niereninsuffizienz
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschliesslich diabetischer Mikroalbuminurie, müssen die Kaliumspiegel regelmässig überwacht werden. Nach Behandlungsbeginn soll die Dosis abhängig vom Serumkaliumspiegel angepasst werden (siehe Tabelle 1 unter «Dosierung/Anwendung»). Das Risiko einer Hyperkaliämie nimmt mit abnehmender Nierenfunktion zu. Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 dürfen nicht mit Eplerenon behandelt werden. Obwohl die Daten aus der EPHESUS-Studie zu Patienten mit einem Typ-2 Diabetes und Mikroalbuminurie begrenzt sind, wurde bei dieser kleinen Anzahl von Patienten ein erhöhtes Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet. Daher sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Eplerenon ist nicht hämodialysierbar (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• +Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) wurde kein Anstieg der Serumkaliumwerte über 5,5 mmol/l beobachtet. Eine häufige und regelmässige Kontrolle der Serumkaliumwerte wird jedoch empfohlen, insbesondere bei älteren Patienten. Die Anwendung von Eplerenon bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• +Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
• +Die gleichzeitige Verabreichung von anderen kaliumsparenden Substanzen mit NSAR führte zu einer Verminderung des antihypertensiven Effekts sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Hyperkaliämie (siehe «Interaktionen»).
• +CYP3A4-Induktoren
• +Die Gabe von Eplerenon zusammen mit starken CYP3A4 Induktoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Andere Arzneimittel
• +
• -Lactose: Die Tabletten enthalten Lactose und sollten von Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht eingenommen werden.
• -Alpha-Blocker, Amifostin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Trimethoprim, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Baclofen, Glukokortikoide, Tetracosactid siehe «Interaktionen».
• +Alpha-Blocker, Amifostin, Trimethoprim, ACE-Inhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (siehe oben: «Hyperkaliämie»), trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Baclofen, Glukokortikoide, Tetracosactid siehe «Interaktionen».
• +Hinweise zu den Hilfsstoffen
• +Eplerenon Sandoz Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +
• -Kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Arzneimittel oder Salzersatzprodukte
• -Wegen des erhöhten Hyperkaliämie-Risikos darf Eplerenon Sandoz nicht Patienten gegeben werden, welche andere kaliumsparende Diuretika oder kaliumhaltige Präparate erhalten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kaliumsparende Diuretika können auch die Wirkung von Antihypertonika und anderen Diuretika potenzieren.
• -ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor Blocker (ARB)
• -Das Risiko einer Hyperkaliämie kann erhöht sein, wenn Eplerenon Sandoz in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-Rezeptor Blocker verwendet wird. Eine strenge Ãœberwachung der Serumkaliumwerte und der Nierenfunktion wird vor allem bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion empfohlen. Die Dreifachkombination eines ACE-Hemmers und eines Angiotensin-Rezeptor Blockers mit Eplerenon Sandoz darf nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP 3A4-Hemmer
• -Starke CYP 3A4-Hemmer
• -Aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkung ist die gleichzeitige Anwendung von Eplerenon mit starken CYP 3A4-Hemmern wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Nelfinavir oder Clarithromycin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Schwache bis mässige CYP 3A4-Hemmer
• -Die gleichzeitige Gabe mit Erythromycin, Saquinavir, Amiodaron, Diltiazem, Verapamil oder Fluconazol führte zu signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen und einem Anstieg der AUC auf bis das 2-fache. Bei gleichzeitiger Gabe von schwachen bis mässigen CYP 3A4- Hemmern mit Eplerenon Sandoz sollte die Dosierung von Eplerenon daher 25 mg nicht überschreiten.
• -CYP 3A4-Induktoren
• -Die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut (einem starken CYP 3A4-Induktor) mit Eplerenon führte zu einer Verringerung der AUC von Eplerenon um 30%. Bei stärkeren CYP 3A4-Induktoren wie z.B. Rifampicin, dürfte eine ausgeprägtere Verringerung der AUC von Eplerenon Sandoz auftreten. Aufgrund des Risikos einer verringerten Wirksamkeit von Eplerenon wird die gleichzeitige Gabe von starken CYP 3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) mit Eplerenon Sandoz nicht empfohlen.
• -In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Eplerenon kein Hemmer der CYP 1A2-, CYP 2C19-, CYP 2C9-, CYP 2D6- oder CYP 3A4-Isoenzyme ist. Eplerenon ist weder ein Substrat noch ein Hemmer von P-Glycoprotein.
• -Trimethoprim: Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim und Eplerenon Sandoz erhöht das Hyperkaliämie-Risiko. Besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten muss das Serumkalium und die Nierenfunktion überwacht werden.
• -Alphablocker (z.B. Alfuzosin): Bei Kombination von Alphablockern mit Eplerenon Sandoz besteht die Möglichkeit, dass die antihypertensive Wirkung und/oder eine orthostatische Hypotonie verstärkt werden. Bei Begleittherapie mit Alphablockern wird eine klinische Ãœberwachung bezüglich einer orthostatischen Hypotonie empfohlen.
• -Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Amifostin, Baclofen: Die Begleitmedikation mit diesen Arzneimitteln kann möglicherweise die antihypertensive Wirkung und die Gefahr einer orthostatischen Hypotonie verstärken.
• -Glukokortikoide, Tetracosactid: Die zusätzliche Gabe dieser Wirkstoffe zu Eplerenon Sandoz kann möglicherweise die antihypertensive Wirkung verringern (Natrium- und Flüssigkeitsretention).
• -Digoxin: Die gleichzeitige Gabe mit Eplerenon erhöht die AUC von Digoxin um 16% (90% Konfidenzintervall: 4% bis 30%). Vorsicht ist geboten, wenn Digoxin nahe dem oberen Limit des therapeutischen Bereichs eingesetzt wird.
• -Warfarin: Vorsicht ist geboten, wenn Warfarin nahe dem oberen Limit des therapeutischen Bereichs eingesetzt wird.
• -Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR): Speziell bei Risikopatienten (ältere und/oder dehydrierte Patienten) kann eine Behandlung mit NSAR durch direkte Beeinflussung der glomerulären Filtration zu akutem Nierenversagen führen. Vor Beginn einer Behandlung müssen Patienten, die Eplerenon Sandoz und NSAR erhalten, einen ausgeglichenen Flüssigkeitshaushalt aufweisen und deren Nierenfunktion muss überprüft werden.
• -Lithium: Es wurden keine Arzneimittelinteraktions-Studien mit Lithium und Eplerenon durchgeführt. Bei Patienten, die Lithium zusammen mit Diuretika und ACE-Hemmern erhielten, wurde jedoch von einer Lithium-Toxizität berichtet. Die gemeinsame Gabe von Eplerenon Sandoz und Lithium muss vermieden werden. Wenn eine Kombination notwendig erscheint, müssen die Plasmakonzentrationen von Lithium engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ciclosporin, Tacrolimus: Ciclosporin und Tacrolimus können zu Nierenfunktionsstörungen führen und erhöhen das Hyperkaliämie-Risiko. Die gemeinsame Gabe von Eplerenon Sandoz mit Ciclosporin oder Tacrolimus muss vermieden werden. Wenn Ciclosporin und Tacrolimus während einer Behandlung mit Eplerenon Sandoz gegeben werden müssen, wird eine enge Ãœberwachung von Serumkalium und Nierenfunktion empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Kaliumsparende Diuretika, kaliumhaltige Präparate/Salzersatzprodukte
• +Wegen des erhöhten Hyperkaliämie-Risikos darf Eplerenon Sandoz nicht angewendet werden bei allen Patienten, welche andere kaliumsparende Diuretika erhalten sowie bei Hypertonie-Patienten, welche kaliumhaltige Präparate/Salzersatzprodukte erhalten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kaliumsparende Diuretika können auch die Wirkung von Antihypertonika und anderen Diuretika potenzieren.
• +ACE-Inhibitoren, Angiotensin-Rezeptor Blocker (ARB)
• +Das Risiko einer Hyperkaliämie kann erhöht sein, wenn Eplerenon Sandoz in Kombination mit einem ACE-Inhibitor oder einem Angiotensin-Rezeptor Blocker verwendet wird. Eine strenge Ãœberwachung der Serumkaliumwerte und der Nierenfunktion wird vor allem bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion empfohlen. Die Dreifachkombination eines ACE-Inhibitoren und eines Angiotensin-Rezeptor Blockers mit Eplerenon Sandoz darf nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lithium
• +Es wurden keine Arzneimittelinteraktions-Studien mit Lithium und Eplerenon durchgeführt. Bei Patienten, die Lithium zusammen mit Diuretika und ACE-Inhibitoren erhielten, wurde jedoch von einer Lithium-Toxizität berichtet. Die gemeinsame Gabe von Eplerenon und Lithium muss vermieden werden. Wenn eine Kombination notwendig erscheint, müssen die Plasmakonzentrationen von Lithium engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ciclosporin, Tacrolimus
• +Ciclosporin und Tacrolimus können zu Nierenfunktionsstörungen führen und erhöhen das Hyperkaliämie-Risiko. Die gemeinsame Gabe von Eplerenon mit Ciclosporin oder Tacrolimus muss vermieden werden. Wenn Ciclosporin und Tacrolimus während einer Behandlung mit Eplerenon Sandoz gegeben werden müssen, wird eine enge Ãœberwachung von Serumkalium und Nierenfunktion empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR)
• +Speziell bei Risikopatienten (ältere und/oder dehydrierte Patienten) kann eine Behandlung mit NSAR durch direkte Beeinflussung der glomerulären Filtration zu akutem Nierenversagen führen. Vor Beginn einer Behandlung müssen Patienten, die Eplerenon und NSAR erhalten, einen ausgeglichenen Flüssigkeitshaushalt aufweisen und deren Nierenfunktion muss überprüft werden.
• +Trimethoprim
• +Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim und Eplerenon erhöht das Hyperkaliämie- Risiko. Besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten muss das Serumkalium und die Nierenfunktion überwacht werden.
• +Alphablocker (z.B. Alfuzosin)
• +Bei Kombination von Alphablockern mit Eplerenon besteht die Möglichkeit, dass die antihypertensive Wirkung und/oder eine orthostatische Hypotonie verstärkt werden. Bei Begleittherapie mit Alphablockern wird eine klinische Ãœberwachung bezüglich einer orthostatischen Hypotonie empfohlen.
• +Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Amifostin, Baclofen
• +Die Begleitmedikation mit diesen Arzneimitteln kann möglicherweise die antihypertensive Wirkung und die Gefahr einer orthostatischen Hypotonie verstärken.
• +Glukokortikoide, Tetracosactid
• +Die zusätzliche Gabe dieser Wirkstoffe zu Eplerenon kann möglicherweise die antihypertensive Wirkung verringern (Natrium- und Flüssigkeitsretention).
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Eplerenon kein Inhibitor der CYP1A2-, CYP2C19-, CYP2C9-, CYP2D6- oder CYP3A4-Isoenzyme ist. Eplerenon ist weder ein Substrat noch ein Inhibitor von P-Glycoprotein.
• +CYP3A4-Inhibitoren
• +·Starke CYP3A4-Inhibitoren: Aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkung ist die gleichzeitige Anwendung von Eplerenon mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Nelfinavir oder Clarithromycin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +·Schwache bis mässige CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe mit Erythromycin, Saquinavir, Amiodaron, Diltiazem, Verapamil oder Fluconazol führte zu signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen und einem Anstieg der AUC auf bis das 2-fache. Bei gleichzeitiger Gabe von schwachen bis mässigen CYP3A4-Inhibitoren mit Eplerenon Sandoz sollte die Dosierung von Eplerenon daher 25 mg/Tag nicht überschreiten.
• +CYP3A4-Induktoren
• +Die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut (einem starken CYP3A4-Induktor) mit Eplerenon führte zu einer Verringerung der AUC von Eplerenon um 30%. Bei stärkeren CYP3A4-Induktoren wie z.B. Rifampicin, dürfte eine ausgeprägtere Verringerung der AUC von Eplerenon auftreten. Aufgrund des Risikos einer verringerten Wirksamkeit von Eplerenon wird die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) mit Eplerenon Sandoz nicht empfohlen.
• +CYP3A4-Substrate
• +Die Ergebnisse von Pharmakokinetikstudien mit CYP3A4-Testsubstraten, z.B. Midazolam und Cisaprid, ergaben keine signifikanten pharmokokinetischen Interaktionen, wenn diese Wirkstoffe zusammen mit Eplerenon Sandoz angewendet wurden.
• +Digoxin
• +Die gleichzeitige Gabe mit Eplerenon erhöht die AUC von Digoxin um 16% (90% Konfidenzintervall: 4–30%). Vorsicht ist geboten, wenn Digoxin nahe dem oberen Limit des therapeutischen Bereichs eingesetzt wird.
• +Warfarin
• +Vorsicht ist geboten, wenn Warfarin nahe dem oberen Limit des therapeutischen Bereichs eingesetzt wird.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organsystemen und ihrer absoluten Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organsystemen und ihrer absoluten Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterzellgewebes
• -Sekelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Nach Markteinführung wurden zusätzlich folgende Nebenwirkungen beobachtet.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Angioödem, Ausschlag.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gynäkomastie.
• +Nach Markteinführung wurden zusätzlich folgende Nebenwirkungen beobachtet:
• +Haut: Angioödem, Ausschlag.
• +Reproduktionssystem und Brust: Gynäkomastie.
• -Eplerenon wurde in der Eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study (EPHESUS) untersucht. EPHESUS war eine doppelblinde, placebokontrollierte Multizenter-Studie an n=6632 Patienten (mittleres Follow-up 16 Monate) mit akutem Myokardinfarkt, linksventrikulärer Dysfunktion (gemessen als linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] <40%), und klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz. Die Patienten wurden 3 bis 14 Tage nach der Diagnose Myokardinfarkt randomisiert in die EPHESUS Studie aufgenommen. Die durchschnittliche Dauer bis zur Aufnahme betrug 7 Tage. Aufgrund des erhöhten kardiovaskulären Risikos assoziiert mit Diabetes, wurden Patienten mit Diabetes und einer linksventrikulären Dysfunktion in Abwesenheit von Symptomen einer Herzinsuffizienz in die Studie aufgenommen; 10% der Studienpopulation entsprachen diesem Kriterium. Zusätzlich zur Standardtherapie erhielten die Patienten entweder Eplerenon oder Placebo in einer Initialdosierung von 25 mg einmal täglich mit anschliessender Erhöhung auf die Erhaltungsdosis von 50 mg einmal täglich innerhalb von 4 Wochen bei Serumkaliumwerten <5,0 mEq/l. Während der Studie erhielten die Patienten zusätzlich eine Standardtherapie, bestehend aus Aspirin (92%), ACE-Hemmern (90%), Betablockern (83%), Nitraten (72%), Schleifendiuretika (66%) oder HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren (60%).
• +Klinische Wirksamkeit
• +Eplerenon wurde in der Eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study (EPHESUS) untersucht. EPHESUS war eine doppelblinde, placebokontrollierte Multizenter-Studie an n=6632 Patienten (mittleres Follow-up 16 Monate) mit akutem Myokardinfarkt, linksventrikulärer Dysfunktion (gemessen als linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] <40%), und klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz. Die Patienten wurden 3 bis 14 Tage nach der Diagnose Myokardinfarkt randomisiert in die EPHESUS Studie aufgenommen. Die durchschnittliche Dauer bis zur Aufnahme betrug 7 Tage. Aufgrund des erhöhten kardiovaskulären Risikos assoziiert mit Diabetes, wurden Patienten mit Diabetes und einer linksventrikulären Dysfunktion in Abwesenheit von Symptomen einer Herzinsuffizienz in die Studie aufgenommen; 10% der Studienpopulation entsprachen diesem Kriterium. Zusätzlich zur Standardtherapie erhielten die Patienten entweder Eplerenon oder Placebo in einer Initialdosierung von 25 mg einmal täglich mit anschliessender Erhöhung auf die Erhaltungsdosis von 50 mg einmal täglich innerhalb von 4 Wochen bei Serumkaliumwerten <5,0 mEq/l. Während der Studie erhielten die Patienten zusätzlich eine Standardtherapie, bestehend aus Aspirin (92%), ACE-Inhibitor (90%), Betablockern (83%), Nitraten (72%), Schleifendiuretika (66%) oder HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren (60%).
• -Abbildung 1: Hazard Ratios aller Todesursachen geordnet nach Subgruppen
• - (image)
• +Abbildung 1: Hazard Ratios aller Todesursachen geordnet nach Subgruppen (image)
• -In die Studie aufgenommen wurden Patienten im Alter von ≥55 Jahren mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von ≤30% oder einer LVEF ≤35% und zusätzlich einer QRS-Dauer von >130 msec. Zusätzlich mussten die Studienteilnehmer entweder innerhalb der vorangegangenen 6 Monate aufgrund einer kardiovaskulären (KV) Ursache hospitalisiert worden sein oder einen BNP-Plasmaspiegel ≥250 pg/ml oder einen Pro-BNP-Spiegel von ≥500 pg/ml (Männer) bzw. ≥750 pg/ml (Frauen) aufweisen. Die Behandlung mit Eplerenon wurde mit einer Dosis von 25 mg einmal täglich begonnen, welche nach 4 Wochen auf 50 mg einmal täglich erhöht wurde, sofern die Serumkaliumwerte bei <5,0 mmol/l und die eGFR bei ≥50 ml/min lagen.
• -Alternativ wurde, wenn die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate bei 30−49 ml/min/1,73 m2 lag, die Behandlung mit Eplerenon mit einer Dosis von 25 mg jeden 2. Tag begonnen, welche auf 25 mg einmal täglich erhöht werden konnte.
• -Die häufigsten kardiovaskulären Begleitmedikationen zusätzlich zu Eplerenon oder Placebo bei den insgesamt n=2737 Studienteilnehmern waren Diuretika (85%), ACE-Hemmer (78%), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (19%), Betablocker (87%), antithrombotisch wirksame Arzneimittel (88%), Lipidsenker (63%) und Digitalisalkaloide (27%). Die mittlere LVEF betrug 26% und die mittlere QRS-Dauer lag bei 122 msec. Die meisten Patienten (83,4%) waren innerhalb der letzten 6 Monate vor der Randomisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen hospitalisiert worden, ca. 50% wegen Herzinsuffizienz.
• -Etwa 20% der Patienten hatten implantierbare Defibrillatoren oder eine kardiale Resynchronisationsbehandlung.
• +In die Studie aufgenommen wurden Patienten im Alter von ≥55 Jahren mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von ≤30% oder einer LVEF ≤35% und zusätzlich einer QRS-Dauer von >130 msec. Zusätzlich mussten die Studienteilnehmer entweder innerhalb der vorangegangenen 6 Monate aufgrund einer kardiovaskulären (KV) Ursache hospitalisiert worden sein oder einen BNP-Plasmaspiegel ≥250 pg/ml oder einen Pro-BNP-Spiegel von ≥500 pg/ml (Männer) bzw. ≥750 pg/ml (Frauen) aufweisen. Die Behandlung mit Eplerenon wurde mit einer Dosis von 25 mg einmal täglich begonnen, welche nach 4 Wochen auf 50 mg einmal täglich erhöht wurde, sofern die Serumkaliumwerte bei <5,0 mmol/l und die eGFR bei ≥50 ml/min lagen. Alternativ wurde, wenn die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate bei 30–49 ml/min/1,73 m2 lag, die Behandlung mit Eplerenon mit einer Dosis von 25 mg jeden 2. Tag begonnen, welche auf 25 mg einmal täglich erhöht werden konnte.
• +Die häufigsten kardiovaskulären Begleitmedikationen zusätzlich zu Eplerenon oder Plazebo bei den insgesamt n=2737 Studienteilnehmern waren Diuretika (85%), ACE-Inhibitor (78%), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (19%), Betablocker (87%), antithrombotisch wirksame Arzneimittel (88%), Lipidsenker (63%) und Digitalisalkaloide (27%). Die mittlere LVEF betrug 26% und die mittlere QRS-Dauer lag bei 122 msec. Die meisten Patienten (83,4%) waren innerhalb der letzten 6 Monate vor der Randomisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen hospitalisiert worden, ca. 50% wegen Herzinsuffizienz. Etwa 20% der Patienten hatten implantierbare Defibrillatoren oder eine kardiale Resynchronisationsbehandlung.
• -Der sekundäre Endpunkt Gesamtmortalität ereignete sich bei n=171 Patienten (12,5%) der Eplerenon-Gruppe und n=213 Patienten (15,5%) der Placebo-Gruppe (RR 0,76; 95% CI, 0,62−0,93; p=0,008). Kardiovaskuläre Todesfälle wurden bei n=147 (10,8%) Patienten der Eplerenon-Gruppe und bei n=185 (13,5%) der Placebo-Gruppe berichtet (RR 0,76; 95% CI, 0,61−0,94; p=0,01).
• +Der sekundäre Endpunkt Gesamtmortalität ereignete sich bei n=171 Patienten (12,5%) der Eplerenon-Gruppe und n=213 Patienten (15,5%) der Placebo-Gruppe (RR 0,76; 95% CI, 0,62–0,93; p=0,008). Kardiovaskuläre Todesfälle wurden bei n=147 (10,8%) Patienten der Eplerenon-Gruppe und bei n=185 (13,5%) der Placebo-Gruppe berichtet (RR 0,76; 95% CI, 0,61–0,94; p=0,01).
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Eplerenon beträgt 69%. Mittlere maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach oraler Einnahme von Eplerenon erreicht. Die Resorption im terminalen Ileum und Colon erfolgt mit einer Verzögerung von 3−4 Stunden. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) wie auch die AUC-Werte sind dosisproportional in Dosierungen von 10 bis 100 mg und weniger proportional in Dosierungen über 100 mg. Die Absorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• -Die Plasmaproteinbindung von Eplerenon beträgt ca. 50%, wobei die Bindung hauptsächlich an Alpha-1-Säureglykoproteine erfolgt. Das apparente Verteilungsvolumen im Steady State schwankt zwischen 43−90 l. Eplerenon bindet nicht bevorzugt an Erythrozyten.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Eplerenon beträgt 69%. Maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 1,5–2 Stunden nach oraler Einnahme von Eplerenon erreicht. Die Resorption im terminalen Ileum und Colon erfolgt mit einer Verzögerung von 3–4 Stunden. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) wie auch die AUC-Werte sind dosisproportional in Dosierungen von 10 bis 100 mg und weniger proportional in Dosierungen über 100 mg. Die Absorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• +Die Plasmaproteinbindung von Eplerenon beträgt ca. 50%, wobei die Bindung hauptsächlich an Alpha-1-Säureglykoproteine erfolgt. Das apparente Verteilungsvolumen im Steady State wird auf 42–90 l geschätzt. Eplerenon bindet nicht bevorzugt an Erythrozyten.
• -Die Metabolisierung von Eplerenon erfolgt hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Im menschlichen Plasma wurden keine aktiven Metaboliten gefunden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 4 bis 6 Stunden. Die apparente Plasmaclearance beträgt ca. 10 l/h. Der Steady State wird innerhalb von 2 Tagen erreicht. Weniger als 5% der verabreichten Eplerenon-Dosis werden als unveränderte Substanz im Urin und in den Faeces gefunden. Nach oraler Einmalgabe von radioaktiv markiertem Eplerenon werden ungefähr 32% der Dosis mit den Faeces und ungefähr 67% mit dem Urin ausgeschieden.
• +Die Metabolisierung von Eplerenon erfolgt hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Im menschlichen Plasma wurden keine aktiven Metaboliten gefunden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 4–6 Stunden. Die apparente Plasmaclearance beträgt ca. 10 l/h. Der Steady State wird innerhalb von 2 Tagen erreicht. Weniger als 5% der verabreichten Eplerenon-Dosis werden als unveränderte Substanz im Urin und in den Faeces gefunden. Nach oraler Einmalgabe von radioaktiv markiertem Eplerenon werden ungefähr 32% der Dosis mit den Faeces und ungefähr 67% mit dem Urin ausgeschieden.
• -Alter, Geschlecht und Rasse: Die Pharmakokinetik bei Frauen und Männern unterschied sich nicht signifikant. Im Steady State wiesen ältere Probanden verglichen mit jüngeren Probanden (18 bis 45 Jahre) erhöhte Cmax- 22%) und AUC-Werte (45%) auf. Bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe waren im Steady State die Cmax um 19% und die AUC um 26% erniedrigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Eplerenon wurde bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz und bei Hämodialyse-Patienten untersucht. Verglichen mit gesunden Probanden, waren bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz im Steady State die AUC und Cmax um 38% resp. 24% erhöht, bei Hämodialyse-Patienten um 26% resp. 3% erniedrigt. Es wurde keine Korrelation zwischen der Plasmaclearance von Eplerenon und der Kreatininclearance beobachtet. Eplerenon ist nicht hämodialysierbar (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von 400 mg Eplerenon wurde bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B) untersucht und mit derjenigen von gesunden Probanden verglichen. Im Steady State waren die Cmax und AUC von Eplerenon um 3,6% resp. 42% erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Herzinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von 50 mg Eplerenon wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA Klassifikation II-IV) untersucht. Verglichen mit gesunden Probanden des gleichen Alters, Gewichts und Geschlechts waren die AUC und Cmax bei den Patienten mit Herzinsuffizienz um 38% resp. 30% höher. In Ãœbereinstimmung mit den oben genannten Resultaten ergab eine pharmakokinetische Analyse basierend auf einer Subpopulation aus der EPHESUS Studie, dass die Clearance von Eplerenon bei Patienten mit Herzinsuffizienz vergleichbar mit derjenigen von gesunden älteren Probanden ist.
• +Alter, Geschlecht und Rasse
• +Die Pharmakokinetik bei Frauen und Männern unterschied sich nicht signifikant. Im Steady State wiesen ältere Probanden verglichen mit jüngeren Probanden (18 bis 45 Jahre) erhöhte Cmax- (22%) und AUC-Werte (45%) auf. Bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe waren im Steady State die Cmax um 19% und die AUC um 26% erniedrigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Niereninsuffizienz
• +Die Pharmakokinetik von Eplerenon wurde bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz und bei Hämodialyse-Patienten untersucht. Verglichen mit gesunden Probanden, waren bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz im Steady State die AUC und Cmax um 38% resp. 24% erhöht, bei Hämodialyse-Patienten um 26% resp. 3% erniedrigt. Es wurde keine Korrelation zwischen der Plasmaclearance von Eplerenon und der Kreatininclearance beobachtet. Eplerenon ist nicht hämodialysierbar (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Leberinsuffizienz
• +Die Pharmakokinetik von 400 mg Eplerenon wurde bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) untersucht und mit derjenigen von gesunden Probanden verglichen. Im Steady State waren die Cmax und AUC von Eplerenon um 3,6% resp. 42% erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Herzinsuffizienz
• +Die Pharmakokinetik von 50 mg Eplerenon wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA Klassifikation II–IV) untersucht. Verglichen mit gesunden Probanden des gleichen Alters, Gewichts und Geschlechts waren die AUC und Cmax bei den Patienten mit Herzinsuffizienz um 38% resp. 30% höher. In Ãœbereinstimmung mit den oben genannten Resultaten ergab eine pharmakokinetische Analyse basierend auf einer Subpopulation aus der EPHESUS Studie, dass die Clearance von Eplerenon bei Patienten mit Herzinsuffizienz vergleichbar mit derjenigen von gesunden älteren Probanden ist.
• -In Studien zur chronischen Toxizität kam es bei Ratten und Hunden bei Expositionen, die geringfügig über der klinischen Dosierung lagen, zu Prostata-Atrophie. Die Veränderungen der Prostata gingen nicht mit einer negativen Funktionsveränderung einher. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
• +In Studien zur chronischen Toxizität kam es bei Ratten und Hunden bei Expositionen, die mehrfach über der klinischen Dosierung lagen, zu Prostata-Atrophie. Die Veränderungen der Prostata gingen nicht mit einer negativen Funktionsveränderung einher. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
• -Januar 2014.
• +Oktober 2016.