• -Wirkstoff: Isavuconazolum ut Isavuconazonium sulfuricum.
• -Hilfsstoffe:
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Mannitolum.
• -Hartkapseln: Excip. pro caps.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Lyophilisat mit 200 mg Isavuconazol, entsprechend 372,6 mg Isavuconazoniumsulfat (40 mg/ml Isavuconazol resp. 74,5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat nach Rekonstitution).
• -Hartkapseln à 100 mg Isavuconazol (entsprechend 186,3 mg Isavuconazoniumsulfat).
• -
• +Wirkstoffe
• +Isavuconazolum ut Isavuconazonium sulfuricum.
• +Hilfsstoffe
• +Mannitolum, acidum sulfuricum.
• +
• +
• -CRESEMBA ist zur Behandlung der folgenden Infektionen bei erwachsenen Patienten angezeigt:
• +Erwachsene:
• +Pädiatrische Patienten ab dem Alter von 1 Jahr:
• +·Invasive Aspergillose
• +·Mukormykose
• +Die Datenlage für pädiatrische Patienten ist limitiert und erlaubt keine Aussage über die Wirksamkeit von Isavuconazol bei einzelnen Manifestationsformen oder Erregerspecies. Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Aspergillose oder mit Aspergillom wurde Isavuconazol nicht untersucht.
• -Initialdosis
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche oder 2 Kapseln) alle 8 Stunden in den ersten 48 Stunden (insgesamt 6 Anwendungen).
• -Erhaltungsdosis
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche oder 2 Kapseln) einmal täglich; die Anwendung muss 12 bis 24 Stunden nach der letzten Initialdosis beginnen.
• -Die Dauer der Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen festgelegt werden (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Für eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten liegen nur limitierte Daten vor. Eine längere Anwendung sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe «Eigenschaften / Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• +Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen. Wenn die Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antimykotische Therapie jedoch ggf. entsprechend angepasst werden.
• -Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 98 % (siehe «Pharmakokinetik») ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform ohne Dosisanpassung möglich, wenn dies klinisch indiziert ist.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -CRESEMBA darf ausschliesslich als intravenöse Infusion angewendet werden.
• +CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf ausschliesslich als intravenöse Infusion angewendet werden.
• -Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA vor der Anwendung rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Konzentration zu erhalten, die ca. 0,8 mg/ml Isavuconazol entspricht. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengrösse von 0,2-1,2 μm verwendet werden.
• -Genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von CRESEMBA vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».
• -Hartkapseln
• -Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Die Kapseln müssen unzerkaut geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerstossen, geöffnet und ihr Inhalt aufgelöst werden.
• +Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Anwendung rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Isavuconazol-Konzentration zwischen 0.4 und 0.8 mg/ml zu erhalten. Höhere Konzentrationen sollen vermieden werden, da sie eine lokale Irritation der Injektionsstelle hervorrufen können. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengrösse von 0.2-1.2 μm verwendet werden.
• +Genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• +Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 98% (siehe «Pharmakokinetik») ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform ohne Dosisanpassung möglich, wenn dies klinisch indiziert ist.
• +Die Erhaltungstherapie muss 12-24 Stunden nach Applikation der letzten Initialdosis beginnen.
• +Ãœbliche Dosierung
• +Erwachsene
• +Initialbehandlung: 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche) alle 8 Stunden während der ersten 48 Stunden (d.h. insgesamt 6 Dosen)
• +Erhaltungstherapie: 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche) einmal täglich.
• +Pädiatrische Patienten
• +Kinder und Jugendliche ab dem Alter von 1 Jahr
• +In Tabelle 1 ist jeweils die Höhe der Einzeldosis angegeben. Diese wird wie folgt verabreicht:
• +Initialbehandlung: alle 8 Stunden während der ersten 48 Stunden (d.h. insgesamt 6 Dosen)
• +Erhaltungstherapie: einmal täglich
• +Tabelle 1
• +Körpergewicht Höhe der Einzeldosis
• +<37 kg 5.4 mg/kg Isavuconazol
• +Ab 37 kg 200 mg Isavuconazol (d.h. 1 Durchstechflasche)
• +
• +Bei Patienten im Alter von 1-3 Jahren kann bei guter Verträglichkeit in Fällen, in welchen (z.B. aufgrund der Grunderkrankung oder der Lokalisation der Infektion) ein schlechtes Ansprechen erwartet wird, eine Dosissteigerung bis auf 8.05 mg/kg einmal täglich erwogen werden. In diesem Fall sollte eine engmaschige Ãœberwachung des Patienten auf eventuelle unerwünschte Wirkungen erfolgen.
• +Die maximale Höhe jeder einzelnen Initial- oder täglichen Erhaltungsdosis beträgt 200 mg Isavuconazol.
• +Behandlungsdauer
• +Die Dauer der Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen festgelegt werden (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• +Für eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten liegen nur limitierte Daten vor. Eine längere Anwendung sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe «Eigenschaften / Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten vor. CRESEMBA wird daher für die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
• +Kinder <1 Jahr
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten im Alter unter 1 Jahr liegen keine Daten vor. Da die Plasmaesterasen, welche für die Umwandlung des Prodrug in den aktiven Metaboliten Isavuconazol erforderlich sind, ihre vollständige Aktivität erst gegen Ende des ersten Lebensjahres erreichen, ist die Pharmakokinetik von Isavuconazoniumsulfat im ersten Lebensjahr nicht vorhersehbar. Von einer Anwendung von CRESEMBA in dieser Altersgruppe wird daher abgeraten.
• -Zu älteren Patienten liegen nur limitierte Daten vor. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Zu Patienten ≥ 65 Jahre liegen nur limitierte Daten vor. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A und B) liegen nur limitierte Daten vor. Bei diesen Patienten muss mit einer Erhöhung der Isavuconazol-Exposition bis auf etwa das Doppelte gerechnet werden. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt.
• +Für pädiatrische Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit eingeschränkter Leberfunktion kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da keine Daten vorliegen.
• +
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A und B) liegen nur limitierte Daten vor. Bei diesen Patienten muss mit einer Erhöhung der Isavuconazol-Exposition bis auf etwa das Doppelte gerechnet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -·Gleichzeitige Anwendung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, hoch dosiertem Ritonavir (> 200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirkenden Barbituraten (z. B. Phenobarbital), Phenytoin und Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z. B. Efavirenz, Nafcillin und Etravirin (siehe «Interaktionen»).
• +·Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).
• +·Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, hoch dosiertem Ritonavir (>200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z.B. Efavirenz oder Etravirin (siehe «Interaktionen»).
• -In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z. B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/mL; C. glabrata: 0.12-2 µg/mL; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/mL). In einer Phase III-Studie an n = 440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch non-inferiority gegenüber dem aktiven Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14 Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Isavuconazol darf bei Patienten mit einer Ãœberempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Ãœberempfindlichkeit gegenüber Isavuconazol können unerwünschte Wirkungen wie Exanthem, Pruritus, Hypotonie, Dyspnoe oder respiratorische Insuffizienz auftreten.
• -
• +In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z. B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/ml; C. glabrata: 0.12-2 µg/ml; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/ml). In einer Phase III-Studie an n=440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch noninferiority gegenüber dem aktiven Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14 Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• -Ãœber Infusionsreaktionen wie z. B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Ãœbelkeit oder Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen werden.
• +Ãœber Infusionsreaktionen wie z.B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Ãœbelkeit oder Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen werden.
• +Ãœberempfindlichkeit
• +Bei Ãœberempfindlichkeit gegenüber Isavuconazol können unerwünschte Wirkungen wie anaphylaktische Reaktion, Exanthem, Pruritus, Hypotonie, Dyspnoe oder respiratorische Insuffizienz auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion sollte Isavuconazol unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• +Isavuconazol darf bei Patienten mit einer Ãœberempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Schwere Hautreaktionen
• +Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der Behandlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei einem Patienten schwere Hautreaktionen auftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.
• +
• -Erhöhung der Transaminasen oder Hepatitis unter Anwendung von Isavuconazol
• -In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion wurden bei 4,4 % der mit Isavuconazol behandelten Patienten Transaminasenerhöhungen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (> 3 x ULN) beobachtet. Bei 1,2 % der Patienten traten Werte > 10 x ULN auf. Transaminasenerhöhungen machten jedoch nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich.
• +Transaminasenerhöhung oder Hepatitis unter Anwendung von Isavuconazol
• +In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion wurden bei 4.4% der mit Isavuconazol behandelten Patienten Transaminasenerhöhungen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (>3xULN) beobachtet. Bei 1.2% der Patienten traten Werte >10xULN auf. Transaminasenerhöhungen machten jedoch nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich.
• -Bei Einnahme anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verkürzen (wie z. B. Rufinamid), soll CRESEMBA mit Vorsicht angewendet werden.
• -Schwere Hautreaktionen
• -Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der Behandlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei einem Patienten schwere Hautreaktionen auftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.
• -
• +Bei Einnahme anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verkürzen (wie z.B. Rufinamid), soll CRESEMBA mit Vorsicht angewendet werden.
• -Unter Anwendung anderer Azol-Antimykotika wurde über Pankreatitiden berichtet. Zwar wurden unter Isavuconazol in den klinischen Studien bisher keine entsprechenden Fälle beobachtet. Es muss jedoch von einem analogen Risiko wie unter den anderen Präparaten ausgegangen werden. Patienten mit Risikofaktoren für eine Pankreatitis (insbesondere solche mit Pankreatitis in der Anamnese) sollten daher während der Behandlung mit CRESEMBA entsprechend überwacht werden.
• +Unter Anwendung anderer Azol-Antimykotika wurde, insbesondere bei Kindern, über Pankreatitiden berichtet. Zwar wurden unter Isavuconazol bisher keine entsprechenden Fälle berichtet. Es muss jedoch von einem analogen Risiko wie unter den anderen Präparaten ausgegangen werden. Patienten mit Risikofaktoren für eine Pankreatitis (insbesondere solche mit Pankreatitis in der Anamnese) sollten daher während der Behandlung mit CRESEMBA entsprechend überwacht werden.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
• -Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da dazu keine Daten vorliegen.
• +Relevante Interaktionen (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)
• -Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA mit starken bis mässig starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. hochdosiertem Ritonavir (> 200 mg zweimal täglich), Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten, Phenytoin oder Johanniskrautpräparaten sowie mit Efavirenz, Nafcillin oder Etravirin ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition reduziert und die therapeutische Wirkung von CRESEMBA vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Indinavir zusammen mit CRESEMBA ist kontraindiziert, da es aufgrund reduzierter Plasmakonzentrationen in Gegenwart von CRESEMBA zu einem Wirkungsverlust (und damit zur Begünstigung der Entwicklung von Resistenzen) kommen könnte (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Proteaseinhibitoren zusammen mit Isavuconazol ist Vorsicht geboten.
• -Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, Uridine Glucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (P-gp), Organic Cationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5, UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch P-gp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe «Interaktionen»).
• +Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da dazu keine Daten vorliegen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA mit moderaten bis starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. hochdosiertem Ritonavir (>200 mg zweimal täglich), Efavirenz, Etravirin, Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten, Phenytoin oder Johanniskrautpräparaten ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition reduziert und die therapeutische Wirkung von CRESEMBA vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA zusammen mit Indinavir ist kontraindiziert, da es aufgrund reduzierter Indinavir-Plasmakonzentrationen zu einem Wirkungsverlust des antiviralen Arzneimittels (und damit zur Begünstigung einer Resistenzentwicklung) kommen könnte (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren ist Vorsicht geboten.
• +Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, Uridine Glucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (Pgp), Organic Cationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5, UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch Pgp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe «Interaktionen»).
• -Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger beschränkt (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Für einzelne Mucorales-Arten gibt es nur sehr wenige (d. h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten) beschränkte klinische Wirksamkeitsdaten. Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Arten. Darüber hinaus scheint bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.
• -Zu beachten ist, dass keine Dosisfindungsstudien bei Mukormykose durchgeführt wurden und die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.
• +Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger beschränkt (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Für einzelne Mucorales-Species gibt es nur sehr wenige (d.h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten beschränkte) klinische Wirksamkeitsdaten. Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Species. Darüber hinaus scheint bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.
• +Zu beachten ist, dass bei Mukormykose keine Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden, sondern die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.
• +Pädiatrische Patienten
• +Für pädiatrische Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion liegen keine Daten vor.
• +
• -Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollten auch die Fachinformationen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• -In vitro-Daten
• -Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe «Pharmakokinetik»). Weitere CYP-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 und CYP4A11) spielen keine Rolle im Metabolismus von Isavuconazol.
• -Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
• -Die Isoenzyme CYP3A4 und CYP3A5 können durch Isavuconazol inhibiert, CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C8 sowie CYP3A4 hingegen induziert werden.
• -Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1 und OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 und MATE1.
• -Isavuconazol kann die Aktivität der Isoenzyme UGT1A1, 1A9 und 2B7 inhibieren.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Isavuconazol ist ein moderater CYP3A4/5-Inhibitor sowie ein schwacher Inhibitor von UGT und der Arzneistoff-Transporter p-Glykoprotein (Pgp) und Organic Cation Transporter 2 (OCT2). Isavuconazol ist ein schwacher CYP2B6- und CYP2D6-Induktor. Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches lnteraktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potenziellen lnteraktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potenziellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
• -Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir, Cobicistat) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z. B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut sowie mit Efavirenz, Nafcillin, hoch dosiertem Ritonavir oder Etravirin ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin, Efavirenz, Etravirin oder hoch dosiertem Ritonavir sowie mit Präparaten, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4/5 oder UGT-Enzymen sind oder über OCT2, P-gp oder BCRP transportiert werden, kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen.
• +Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Indinavir waren in Gegenwart von Isavuconazol reduziert. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Ein Wirkungsverlust von Proteaseinhibitoren in Gegenwart von Isavuconazol kann nicht ausgeschlossen werden. Die Gabe von Isavuconazol zusammen mit Indinavir ist daher kontraindiziert. Eine gemeinsame Gabe zusammen mit anderen Proteaseinhibitoren wie Lopinavir sollte nur mit Vorsicht erfolgen, und die Wirksamkeit des Proteaseinhibitors sollte in diesem Fall sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4/5 oder UGT-Enzymen sind oder über OCT2, Pgp oder BCRP transportiert werden, kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen.
• -Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Indinavir waren in Gegenwart von Isavuconazol reduziert. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Da ein Wirkungsverlust von Proteaseinhibitoren in Gegenwart von Isavuconazol nicht ausgeschlossen werden kann, sollte die gemeinsame Gabe nur mit Vorsicht erfolgen und die Wirksamkeit der Proteaseinhibitoren sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Gabe von Isavuconazol zusammen mit Indinavir ist kontraindiziert.
• +In vitro-Daten
• +CYP-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 und CYP4A11 spielen keine Rolle im Metabolismus von Isavuconazol.
• +Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter Pgp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
• +Die Isoenzyme CYP1A2, CYP2C8 sowie CYP3A4 können durch Isavuconazol induziert werden.
• +Isavuconazol kann die Aktivität der Isoenzyme UGT1A1, 1A9 und 2B7 inhibieren.
• +Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1, BCRP, OATP1B1 und MATE1.
• -Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit „↑“, eine Reduktion mit „↓“ gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen CRESEMBA-Dosierung durchgeführt.
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Auswirkungen auf die Arzneimittel-konzentrationen. Verhältnis (%) des geometrischen Mittels (90%-Konfidenz-intervall) der AUC, Cmax a) Wirkungsweise Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung
• +Die untenstehende Tabelle 2 zeigt Beispiele von Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von CRESEMBA beeinflussen, deren Metabolismus durch CRESEMBA beeinflusst wird oder bei denen es zu einer wechselseitigen Interaktion kommen kann. Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit CRESEMBA ist daher grundsätzlich jeweils auch deren Fachinformation zu beachten. Ähnliche Effekte sind bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7, OCT1, OCT2, Pgp, BCRP, OATP1B1 und MATE1 sind.
• +Die nachfolgenden Empfehlungen sind wie folgt definiert:
• +·«kontraindiziert»: Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden.
• +·«mit Vorsicht anwenden»: Arzneimittel, die zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden, müssen sorgfältig auf Arzneimitteltoxizität oder mangelnde Wirksamkeit überwacht werden. Eine Dosisreduktion resp. -anpassung ist in Erwägung zu ziehen.
• +·«Anwendung möglich»: Keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit CRESEMBA ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit «↑», eine Reduktion mit «↓» gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA bei Erwachsenen durchgeführt.
• +Tabelle 2
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Verhältnis (%) des geometrischen Mittels (90%-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax a) Wirkungsweise Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung
• -Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• +Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A-Induktion kontraindiziert.
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich, 36 Tage) Isavuconazol b): ↓ AUCtau: 10 (9, 11) ↓ Cmax: 25 (23, 27) CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ¯ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Nafcillin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Clarithromycin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• +Rifampicin (600 mg einmal täglich, 36 Tage) Isavuconazol b): ↓ AUCtau: 10 (9, 11) ↓ Cmax: 25 (23, 27) CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• +Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ¯ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• +Clarithromycin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• -Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 522 (409, 666) ↑ Cmax 109 (93, 127) CYP3A4/5-Inhibition Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• +Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 522 (409, 666) ↑ Cmax 109 (93, 127) CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• -Johanniskrautpräparate Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• +Johanniskrautpräparate Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4-Induktion kontraindiziert.
• -Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ciclosporin: ↑ AUCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ AUCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ AUCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) CYP3A4-Inhibition Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus: Ãœberwachung der Plasmaspiegel und, falls erforderlich, Dosisanpassung.
• -Mycophenolat-Mofetil (MMF) (1g Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Mycophenolsäure (MPA, aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) UGT-Inhibition MMF: Ãœberwachung hinsichtlich MPA-bedingter Toxizitäten wird empfohlen.
• -Prednison (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Prednisolon (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 108 (102, 114) ↓ Cmax 96 (90, 102) Keine Interaktion Keine Dosisanpassung für Prednison erforderlich.
• +Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ciclosporin: ↑ AUCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ AUCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ AUCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) CYP3A4-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Mycophenolat-Mofetil (MMF) (1 g Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Mycophenolsäure (MPA, aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) UGT-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Prednison (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Prednisolon (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 108 (102, 114) ↓ Cmax 96 (90, 102) Keine Interaktion Anwendung möglich.
• -Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ kurz wirksamer Opiate CYP3A4/5-Inhibition Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl): Sorgfältige Ãœberwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• -Methadon (10 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Methadon (inaktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) CYP2B6-Induktion R-Methadon (aktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Keine relevante Interaktion Methadon: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ kurz wirksamer Opiate CYP3A4/5-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Methadon (10 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Methadon (inaktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) CYP2B6-Induktion R-Methadon (aktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Keine relevante Interaktion Anwendung möglich.
• -Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Vincaalkaloid P-gp-Inhibition Vincaalkaloide: Sorgfältige Ãœberwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• -Cyclophosphamid Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ aktive Metaboliten CYP2B6-Induktion ↓ aktive Metaboliten CYP3A4 Inhibition Cyclophosphamid: Sorgfältige Ãœberwachung auf mangelnde Wirksamkeit oder erhöhte Toxizität und ggf. entsprechende Dosisanpassung.
• -Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Methotrexat: ↓ AUCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Keine Interaktion 7-Hydroxy-Metabolit: ↑ AUCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Mechanismus unbekannt Methotrexat: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Andere Onkologika (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Onkologika BCRP-Inhibition Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron oder Topotecan: Sorgfältige Ãœberwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizitäten sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• +Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Vincaalkaloid Pgp-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Cyclophosphamid Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ aktive Metaboliten CYP2B6-Induktion ↓ aktive Metaboliten CYP3A4 Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Methotrexat: ↓ AUCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Keine Interaktion 7-Hydroxy-Metabolit: ↑ AUCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Mechanismus unbekannt Anwendung möglich.
• +Andere Onkologika (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Onkologika BCRP-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Metformin: ↑ AUCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) OCT1-, OCT2- und/oder MATE1--Inhibition Metformin: Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
• -Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Repaglinid: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Keine relevante Interaktion Repaglinid: keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Metformin: ↑ AUCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) OCT1-, OCT2- und/oder MATE1-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Repaglinid: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Keine relevante Interaktion Anwendung möglich.
• -Dabigatranetexilat Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Dabigatran (aktiver Metabolit) P-gp-Inhibition Dabigatranetexilat hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• -Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin: ↑ AUCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) R-Warfarin: ↑ AUCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Keine Interaktion Warfarin: Keine Dosisanpassung erforderlich. Für die auf dem Schweizer Markt befindlichen Vitamin-K Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) liegen keine Daten vor.
• +Dabigatranetexilat Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Dabigatran (aktiver Metabolit) Pgp-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• +Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin: ↑ AUCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) R-Warfarin: ↑ AUCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Keine Interaktion Anwendung möglich. Für die auf dem Schweizer Markt befindlichen Vitamin-K Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) liegen keine Daten vor.
• -Lopinavir (LPV)/ Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg zweimal täglich, 13 Tage) Lopinavir: ↓ AUCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Mean Cmin, ss: 16%c) Ritonavir: ↓ AUCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mechanismus unbekannt Isavuconazol: ↑ AUCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) CYP3A4/5-Inhibition Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
• -Ritonavir (in Dosierungen > 200 mg alle 12 Stunden) Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Efavirenz Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Efavirenz CYP2B6-Induktion ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Etravirin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Indinavir (800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Indinavir:d) ↓ AUCinf 64 (49, 83) ↓ Cmax 48 (36, 63) Mechanismus unbekannt Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
• -Saquinavir Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Saquinavir ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
• -Andere Protease-Inhibitoren (z. B. Amprenavir, Nelfinavir) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Protease-Inhibitoren. ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Sofern es sich nicht um starke CYP3A4 Inhibitoren handelt: Sorgfältige Ãœberwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit. Falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
• -Sonstige NNRTI (z. B. Delavirdin und Nevirapin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ NNRTI CYP2B6-Induktion oder ↑ NNRTI CYP3A4/5-Inhibition Sorgfältige Ãœberwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit. Falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
• +Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg zweimal täglich, 13 Tage) Lopinavir: ↓ AUCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Mean Cmin, ss: 16%c) Ritonavir: ↓ AUCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mechanismus unbekannt Isavuconazol: ↑ AUCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• +Ritonavir (in Dosierungen >200 mg alle 12 Stunden) Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• +Efavirenz Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Efavirenz CYP2B6-Induktion ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• +Etravirin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion kontraindiziert.
• +Indinavir (800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Indinavir:d) ↓ AUCinf 64 (49, 83) ↓ Cmax 48 (36, 63) Mechanismus unbekannt Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• +Saquinavir Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Saquinavir ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition kontraindiziert.
• +Andere Protease-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Nelfinavir) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Protease-Inhibitoren. ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition mit Vorsicht anwenden (sofern es sich nicht um starke CYP3A4 Inhibitoren handelt).
• +Sonstige NNRTI (z.B. Delavirdin und Nevirapin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ NNRTI CYP2B6-Induktion oder ↑ NNRTI CYP3A4/5-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) Magen-pH ­, Protonenpumen-Inhibitor Esomeprazol: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Omeprazol: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Omeprazol: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) Magen-pH ­, Protonenpumen-Inhibitor Anwendung möglich.
• +Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Omeprazol: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Anwendung möglich.
• -Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Andere Statine (z. B. Simvastatin, Lovastatin und Rosuvastatin) Atorvastatin: ↑ AUCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Andere Statine: Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Statine CYP3A4/5- oder BRCP-Inhibition Atorvastatin soll mit Vorsicht angewendet werden, und die Dosis darf 20 mg pro Tag nicht überschreiten. Bei anderen Statinen ist die jeweilige Fachinformation zu konsultieren.
• +Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Andere Statine (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Rosuvastatin) Atorvastatin: ↑ AUCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Andere Statine: Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Statine CYP3A4/5- oder BRCP-Inhibition mit Vorsicht anwenden. Die Dosis von Atorvastatin darf 20 mg pro Tag nicht überschreiten. Bei anderen Statinen ist die jeweilige Fachinformation zu konsultieren.
• -Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin: ↑ AUCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) P-gp-Inhibition Die Digoxin-Konzentrationen im Serum sollten überwacht und als Grundlage für eine Titration der Digoxindosis verwendet werden.
• +Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin: ↑ AUCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) Pgp-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Ethinylestradiol (35µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ethinylestradiol: ↑ AUCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Norethindron: ↑ AUCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Keine Interaktion Isavuconazol kann zusammen mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva angewendet werden.
• +Ethinylestradiol (35 µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ethinylestradiol: ↑ AUCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Norethindron: ↑ AUCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Keine Interaktion Anwendung möglich.
• -Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Dextromethorphan: ↑ AUCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Dextrorphan (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103) Dextrometorphan: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Dextromethorphan: ↑ AUCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Dextrorphan (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103) Anwendung möglich.
• -Midazolam (3 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Orales Midazolam: ↑ AUCinf 203 (173, 238) ↑ Cmax 172 (144, 205) CYP3A4-Inhibition Midazolam: Sorgfältige klinische Ãœberwachung empfohlen sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• +Midazolam (3 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Orales Midazolam: ↑ AUCinf 203 (173, 238) ↑ Cmax 172 (144, 205) CYP3A4-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Colchicin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Colchicin P-gp-Inhibition Colchicin hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• +Colchicin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Colchicin Pgp-Inhibition mit Vorsicht anwenden.
• -Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Keine Interaktion Coffein: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Keine Interaktion Anwendung möglich.
• -Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase Bupropion: ↓ AUCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Hydroxy-Bupropion (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) CYP2B6-Induktion Bupropion: Klinische Ãœberwachung empfohlen sowie, falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
• -NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase- Inhibitor) = nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, P-gp = P-Glykoprotein a) Verhältnis: Gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel/alleinige Verabreichung eines Arzneimittels b) Die Dosierung von Isavuconazol betrug 100 mg pro Tag. c) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in % d) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht. AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich (bei Einzeldosierungen der Substrate); AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während des 24-Stunden-Dosisintervalls im Fliessgleichgewicht (bei Mehrfachdosierungen der Substrate); Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im Fliessgleichgewicht.
• +Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase Bupropion: ↓ AUCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Hydroxy-Bupropion (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) CYP2B6-Induktion mit Vorsicht anwenden.
• +NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase- Inhibitor) = nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Pgp = P-Glykoprotein a) Verhältnis: Gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel/alleinige Verabreichung eines Arzneimittels b) Die Dosierung von Isavuconazol betrug 100 mg pro Tag. c) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in % d) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht. AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich (bei Einzeldosierungen der Substrate); AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während des 24-Stunden-Dosisintervalls im Fliessgleichgewicht (bei Mehrfachdosierungen der Substrate); Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im Fliessgleichgewicht.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Anwendung von Isavuconazol sowie während etwa 3 Wochen nach dem Absetzen eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• +
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Anwendung von Isavuconazol sowie während etwa 3 Wochen nach dem Absetzen eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• -Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien an Patienten mit invasiver Aspergillose oder mit Mucormykosen untersucht, in welchen insgesamt n = 403 Patienten mit CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200 Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren dabei erhöhte Leberwerte (7,2 %), Ãœbelkeit (5.9%), Erbrechen (4.8 %) und Dyspnoe (2.7 %).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert; häufig (≥ 1/100, <1/10) und gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100).
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien untersucht, in welchen insgesamt 403 erwachsene Patienten mit invasiver Aspergillose oder Mukormykose mit CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200 erwachsenen Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren dabei erhöhte Leberwerte (7.2%), Ãœbelkeit (5.9%), Erbrechen (4.8%) und Dyspnoe (2.7%).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems:
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion.
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, Palpitationen, Bradykardie, Verkürzung des QT-Intervalls im EKG, Vorhofflattern, Vorhofflimmern.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gelegentlich: ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, Palpitationen, Bradykardie, Verkürzung des QT-Intervalls im EKG, Vorhofflattern, Vorhofflimmern.
• +Gefässerkrankungen
• -Störungen der Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Tachypnoe, Epistaxis, Hämoptysen Bronchospasmus.
• -Gastrointestinale Störungen
• +Gelegentlich: Tachypnoe, Epistaxis, Hämoptysen, Bronchospasmus.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Phlebitis, Erythem bzw. Irritation, Hämorrhagie), Müdigkeit, thorakale Schmerzen.
• -Gelegentlich: Periphere Ödeme, Unwohlsein, Asthenie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Schmerzen, Phlebitis, Erythem bzw. Irritation, Hämorrhagie), Müdigkeit, thorakale Schmerzen.
• +Gelegentlich: periphere Ödeme, Unwohlsein, Asthenie.
• +Sicherheit in der pädiatrischen Population
• +Die Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 pädiatrischen Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis intravenöses oder orales Isavuconazol erhalten hatten. Dazu gehörten 46 pädiatrische Patienten, die Isavuconazol als Einzeldosis erhielten und die auch andere Antimykotika zur Prophylaxe erhielten, und 31 Patienten mit Verdacht auf oder Bestätigung einer invasiven Aspergillose oder Mukormykose, die Isavuconazol als Primärtherapie für bis zu 181 Tage erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen. Fieber wurde bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, wurde aber in den meisten Fällen auf die Grunderkrankung zurückgeführt.
• +Bei anderen Azol-Antimykotika ist eine Pankreatitis als Klasseneffekt bekannt. Unter Anwendung von Isavuconazol wurden bisher, bei noch beschränkter Zahl exponierter Patienten, keine entsprechenden Fälle beobachtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Unter einer Dosierung von 600 mg Isavuconazol/Tag wurden im Vergleich zur therapeutischen Dosierung (d.h. 200 mg/Tag) unter anderem folgende Symptome häufiger beobachtet: Angst, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, orale Hypästhesien, Dysgeusie, Photophobie, Aufmerksamkeitsstörungen, Somnolenz, Hitzewallungen, Palpitationen, Tachykardie, Mundtrockenheit, Erbrechen, Diarrhoe und Arthralgien.
• +Unter einer Dosierung von 600 mg Isavuconazol/Tag wurden im Vergleich zur therapeutischen Dosierung (d.h. 200 mg/Tag) unter anderem folgende Symptome häufiger beobachtet: Angst, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, orale Hypästhesien, Dysgeusie, Photophobie, Aufmerksamkeitsstörungen, Somnolenz, Hitzewallungen, Palpitationen, Tachykardie, Mundtrockenheit, Erbrechen, Diarrhoe und Arthralgien.
• -ATC-Code: J02AC05
• -Wirkmechanismus
• -Aktiver Wirkstoff von CRESEMBA ist Isavuconazol das sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung aus Isavuconazoniumsulfat gebildet wird (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Isavuconazol übt eine fungizide Wirkung aus, indem es durch Inhibition des Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyms Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist, die Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen, blockiert. Dies führt zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.
• +ATC-Code
• +J02AC05
• +Wirkungsmechanismus
• +Aktiver Wirkstoff von CRESEMBA ist Isavuconazol, das sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung aus Isavuconazoniumsulfat gebildet wird (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Isavuconazol hemmt das Cytochrom-P450-abhängige Enzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist. Dies führt zur Blockade der Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.
• +Isavuconazol besitzt eine fungizide Wirkung.
• +Pharmakodynamik
• +
• -EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
• - MHK Breakpoint (mg/l)
• +Tabelle 3: EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte
• + Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) (mg/l)
• -Aspergillus fumigatus 1 1
• +Aspergillus flavus 1 2
• +Aspergillus fumigatus 1 2
• -Für die anderen Aspergillus-Species liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor.
• -In vitro-Aktivität von Isavuconazol gegenüber Pilz-Species
• +Für die anderen Aspergillus-Species (wie z.B. A. niger) sowie für andere Pilzspecies liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor. Stattdessen ist in Tabelle 4 die in vitro-Aktivität gegenüber diesen Species angegeben.
• +Tabelle 4: In vitro-Aktivität von Isavuconazol gegenüber Pilz-Species
• -Aspergillus fumigatus* 1-2
• -A. flavus* 1-2
• -A. terreus° 0.5-1
• -A. nidulans 0.25-0.5
• -Scedosporium prolificans 16_>16
• -*Erreger, gegen die in klinischen Studien eine Aktivität nachweisbar war. °Siehe unten unter «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit».
• +Scedosporium prolificans 16->16
• +*Erreger, gegen die in klinischen Studien eine Aktivität nachweisbar war. °Siehe unten unter «Klinische Wirksamkeit».
• -In einer QT-Studie an gesunden Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean; LSM) zu Placebo -13,1 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -17,1; -9,1 ms]. Eine Steigerung der Dosis auf 600 mg führte zu einer LSM-Differenz zu Placebo von -24,6 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -28,7; -20,4 ms].
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +In einer QT-Studie an gesunden Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean; LSM) zu Placebo -13.1 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -17.1; -9.1 ms]. Eine Steigerung der Dosis auf 600 mg führte zu einer LSM-Differenz zu Placebo von -24.6 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -28.7; -20.4 ms].
• +Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion untersucht, die durch Aspergillus-Species verursacht wurde. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte dabei wie in «Dosierung / Anwendung» beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage. Als Primärendpunkt war das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment, EOT) definiert, welches ein klinisches, mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen voraussetzte.
• -In der myITT-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose, erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. In dieser Population konnte im Primärendpunkt non-inferiority von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden. Das allgemeine Ansprechen lag bei 35 % für Isavuconazol und 38,9 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4,0 % (95%-Konfidenzintervall: −7,9; 15,9).
• -Die Gesamtmortalität bis Tag 42 betrug in dieser Population 18,7 % für Isavuconazol und 22,2 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2,7 % (95%-Konfidenzintervall: −12,9; 7,5).
• -Im Tierversuch zeigte Isavuconazol bei A. terreus – im Gegensatz zu den übrigen Aspergillus-Species – keine Wirksamkeit. In den Phase III-Studien waren insgesamt 8 Patienten mit Infektionen durch A. terreus eingeschlossen. Die MHK-Werte der nachgewiesenen Stämme reichten dabei bis 2µg/ml. Mortalität (25%) und klinische Response waren bei diesen Patienten jenen in der Gesamtpopulation vergleichbar. Bei keinem dieser 8 Patienten wurde jedoch eine Erreger-Eradikation nachgewiesen. Die Beurteilung des radiologischen Befundes unterschied sich zwischen Data Review Board und jeweiligem Untersucher, d.h. gemäss der zentralen Analyse durch das Data Review Board konnte auch eine radiologische Response bei diesen Patienten nicht bescheinigt werden. Entsprechend lag die allgemeine Ansprechrate bei 0%.
• +Die Wirksamkeit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 erwachsenen Patienten mit invasiver Aspergillose untersucht. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte dabei wie unter «Dosierung / Anwendung» beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage. Primärer Endpunkt war die Gesamtmortalität von der ersten Dosis bis Tag 42 in der ITT-Population. Diese betrug unter Isavuconazol 19% und unter Voriconazol 20%. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2.7% (95%-Konfidenzintervall: −12.9; 7.5). Damit konnte Nicht-Unterlegenheit von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden.
• +Als Haupt-Sekundärendpunkt wurde in der sogenannten mykologischen ITT (myITT)-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose, das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment, EOT) untersucht, welches sowohl ein klinisches als auch ein mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen voraussetzte. In dieser Population erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. Die allgemeine Ansprechrate lag unter Isavuconazol bei 35% und unter Voriconazol bei 39%.
• +Im Tierversuch zeigte Isavuconazol bei A. terreus – im Gegensatz zu den übrigen Aspergillus-Species – keine Wirksamkeit. In den Phase III-Studien waren insgesamt 8 Patienten mit Infektionen durch A. terreus eingeschlossen. Die MHK-Werte der nachgewiesenen Stämme reichten dabei bis 2 µg/ml. Mortalität (25%) und klinische Response waren bei diesen Patienten jenen in der Gesamtpopulation vergleichbar. Bei keinem dieser 8 Patienten wurde jedoch eine Erreger-Eradikation nachgewiesen. Die Beurteilung des radiologischen Befundes unterschied sich zwischen Data Review Board und jeweiligem Untersucher, d.h. gemäss der zentralen Analyse durch das Data Review Board konnte auch eine radiologische Response bei diesen Patienten nicht bescheinigt werden. Entsprechend lag die allgemeine Ansprechrate bei 0%.
• -In einer offenen, unkontrollierten Studie erhielten 37 Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol mit demselben Dosierungsschema wie bei der Aspergillose. 21 dieser Patienten erhielten Isavuconazol als primäre Behandlung, die übrigen 16 bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorausgehenden antimykotischen Behandlung (hauptsächlich auf Amphotericin B basierende Therapien).
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43,2 % (16/37) (9/21bei Patienten, die Isavuconazol als primäre Behandlung erhielten, sowie 7/16 bei vorbehandelten Patienten). Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
• -Von den insgesamt 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden, wiesen 20 % eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von < 60 ml/min/1,73 m2 auf. Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.
• +In einer offenen, unkontrollierten Studie erhielten 37 erwachsene Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol mit demselben Dosierungsschema wie bei der Aspergillose. 21 dieser Patienten erhielten Isavuconazol als primäre Behandlung, die übrigen 16 bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorausgehenden antimykotischen Behandlung (hauptsächlich auf Amphotericin B basierende Therapien).
• +Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43% (16/37). Sie unterschied sich nicht zwischen vorbehandelten Patienten und solchen, welche Isavuconazol als primäre Behandlung erhalten hatten. Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
• +Von den insgesamt 403 erwachsenen Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden, wiesen 20% eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von <60 ml/min/1.73 m2 auf. Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.
• +Anwendung bei pädiatrischen Patienten
• +Die Wirksamkeit von Isavuconazol wurde in einer Phase II-Studie an 31 Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren untersucht, von welchen 12 Patienten eine nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Aspergillose und 1 Patient eine Mukormykose aufwies. Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit invasiver Aspergillose schien dabei jener bei Erwachsenen vergleichbar. Ãœber die Wirksamkeit bei Mukormykose bei pädiatrischen Patienten ist aufgrund der Fallzahl von nur n=1 keine abschliessende Aussage möglich.
• +
• -Nach oraler Einnahme von Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden erreichte der aktive Wirkstoff Isavuconazol ca. 2–3 Stunden nach einfacher und mehrfacher Gabe die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax). Bei therapeutischer Dosierung lag die Cmax nach Mehrfachdosierung bei 7499 ng/mL.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Isavuconazol betrug nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Isavuconazoniumsulfat 98 %. Basierend auf diesen Ergebnissen sind die intravenöse und die orale Gabe ohne Dosisanpassung untereinander austauschbar.
• +Nach oraler Einnahme von Isavuconazoniumsulfat bei gesunden erwachsenen Probanden erreichte der aktive Wirkstoff Isavuconazol ca. 2–3 Stunden nach einfacher und mehrfacher Gabe die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax). Bei therapeutischer Dosierung lag die Cmax nach Mehrfachdosierung bei 7499 ng/ml.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Isavuconazol betrug nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Isavuconazoniumsulfat 98%. Basierend auf diesen Ergebnissen sind die intravenöse und die orale Gabe ohne Dosisanpassung untereinander austauschbar.
• -Die orale Einnahme von Isavuconazoniumsulfat entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax von Isavuconazol um 9 % und zu einer Erhöhung der AUC um 9 %.
• +Die orale Einnahme von Isavuconazoniumsulfat entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax von Isavuconazol um 9% und zu einer Erhöhung der AUC um 9%. Diese Veränderungen sind als klinisch nicht relevant zu erachten.
• -Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (> 99 %) an humane Plasmaproteine, und zwar überwiegend an Albumin.
• +Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (>99%) an humane Plasmaproteine, überwiegend an Albumin.
• -Nach Gabe von Einzeldosen von [Cyano- 14C]-Isavuconazonium beim Menschen wurden zusätzlich zur aktiven Substanz (Isavuconazol) und dem inaktiven Spaltprodukt einige Nebenmetaboliten identifiziert. Ausser dem aktiven Wirkstoff wurde kein einzelner Metabolit mit einer AUC > 10 % des gesamten radioaktiv markierten Materials beobachtet.
• +Nach Gabe von Einzeldosen von [Cyano- 14C]-Isavuconazonium beim Menschen wurden zusätzlich zur aktiven Substanz (Isavuconazol) und dem inaktiven Spaltprodukt einige Nebenmetaboliten identifiziert. Ausser dem aktiven Wirkstoff wurde kein einzelner Metabolit mit einer AUC >10% des gesamten radioaktiv markierten Materials beobachtet.
• -Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden wurden im Durchschnitt 46,1 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und 45,5 % im Urin wiedergefunden.
• -Die renale Ausscheidung von intaktem Isavuconazol betrug weniger als 1 % der applizierten Dosis. Das inaktive Spaltprodukt wird hauptsächlich über den Stoffwechsel und die darauffolgende renale Ausscheidung der Metaboliten eliminiert.
• +Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden wurden im Durchschnitt 46.1% der radioaktiven Dosis in den Faeces und 45.5% im Urin wiedergefunden.
• +Die renale Ausscheidung von intaktem Isavuconazol betrug weniger als 1% der applizierten Dosis. Das inaktive Spaltprodukt wird hauptsächlich über den Stoffwechsel und die darauffolgende renale Ausscheidung der Metaboliten eliminiert.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierung bis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierung bis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional.
• -Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• +Nach Verabreichung der im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosen wurden bei Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von einem Jahr ähnliche Werte für die AUCss wie bei Erwachsenen erzielt.
• -Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Von den 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien Isavuconazol erhielten, wiesen 79 (20 %) eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 auf. Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• +Bei erwachsenen Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Isavuconazol nicht untersucht.
• -Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die unten aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol -AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»):
• -Parameter Leberfunktionsstörung Verhältnis (%) Eingeschränkt/normal
• +Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 erwachsenen Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die in Tabelle 5 aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol-AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• +Tabelle 5
• +Parameter Leberfunktionsstörung Verhältnis (%) eingeschränkt/normal
• +Bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Isavuconazol nicht untersucht (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• +
• -Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5,82 µM bzw. 6,57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (das 2,1-Fache der empfohlenen klinischen Erhaltungsdosis in mg/m2/Tag) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
• +Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5.82 µM bzw. 6.57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis beim Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
• -Isavuconazol weist kein bedeutendes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.
• -Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
• +Isavuconazol weist kein relevantes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.
• +Isavuconazol wies bei der Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Jahren ein kanzerogenes Potenzial in Nagetieren auf. Leber- und Schilddrüsentumore werden wahrscheinlich durch einen nagetierspezifischen Mechanismus verursacht, der für den Menschen nicht relevant ist. Hautfibrome und Fibrosarkome wurden bei männlichen Ratten beobachtet. Der diesem Effekt zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt. Endometriale Adenome und Adenokarzinome der Gebärmutter wurden bei weiblichen Ratten beobachtet, deren Entstehung wahrscheinlich auf eine hormonelle Störung zurückzuführen ist. Für diese Wirkungen gibt es keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei Verabreichung von Isavuconazoniumsulfat an Ratten in einer Dosierung von 90 mg/kg/Tag (das 2,3-Fache der Erhaltungsdosis [200 mg] beim Menschen in mg/m2/Tag) während der Trächtigkeit bis zur Entwöhnungsphase zeigte sich eine erhöhte perinatale Mortalität der Rattenjungen. In utero hatte die Exposition gegenüber der aktiven Substanz, Isavuconazol, keine Auswirkungen auf die Fertilität der überlebenden Rattenjungen.
• -Die orale Verabreichung von Isavuconazol mit einer Dosis bis zu 90 mg/kg/Tag (das 2,3-Fache der klinischen Erhaltungsdosis in mg/m2/Tag) hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten.
• +Bei Verabreichung von Isavuconazoniumsulfat an Ratten in einer Dosierung von 90 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) während der Trächtigkeit bis zur Entwöhnungsphase zeigte sich eine erhöhte perinatale Mortalität der Rattenjungen. In utero hatte die Exposition gegenüber der aktiven Substanz, Isavuconazol, keine Auswirkungen auf die Fertilität der überlebenden Rattenjungen.
• +Die orale Verabreichung von Isavuconazol mit einer Dosis bis zu 90 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Aus mikrobiologischer Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung verwendet werden.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung verwendet werden.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Hartkapseln:
• -Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -5 ml Aqua ad injectionem in die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Die rekonstituierte Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.
• -Zubereitung der intravenösen Infusion und Anwendung:
• -Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der mindestens 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5 %) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1,5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0,8 mg Isavuconazol pro ml). Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• +5 ml Aqua ad iniectabile in die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Das rekonstituierte Konzentrat enthält 40 mg Isavuconazol pro ml und ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.
• +Zubereitung der intravenösen Infusion:
• +Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht ab 37 kg:
• +Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5%) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0.8 mg Isavuconazol pro ml).
• +Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht <37 kg:
• +Nach der Rekonstitution sollte das entsprechende Volumen des Konzentrats gemäss den pädiatrischen Dosierungsempfehlungen (siehe «Dosierung / Anwendung») aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der die entsprechende Menge Injektionslösung - Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung – enthält (siehe Tabelle 6). Die Infusionslösung muss zwischen 0.75 - 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht 0.4 - 0.8 mg Isavuconazol pro ml) enthalten. Höhere Konzentrationen sollen vermieden werden, da sie eine lokale Irritation der Injektionsstelle hervorrufen können.
• +Tabelle 6
• +Körpergewicht (kg) Volumen des Konzentrats (ml) Volumen der Infusionslösung (mg)1
• +5 0.7 34
• +6 0.8 41
• +7 0.9 47
• +8 1.1 54
• +9 1.2 61
• +10 1.4 68
• +11 1.5 74
• +12 1.6 81
• +13 1.8 88
• +14 1.9 95
• +15 2.0 101
• +16 2.2 108
• +17 2.3 115
• +18 2.4 122
• +19 2.6 128
• +20 2.7 135
• +21 2.8 142
• +22 3.0 149
• +23 3.1 155
• +24 3.2 162
• +25 3.4 169
• +26 3.5 176
• +27 3.6 182
• +28 3.8 189
• +29 3.9 196
• +30 4.1 203
• +31 4.2 209
• +32 4.3 216
• +33 4.5 223
• +34 4.6 230
• +35 4.7 236
• +36 4.9 243
• +1Enthält das Volumen des Konzentrats. Für eine Infusionslösung mit 0.8 mg Isavuconazol pro ml.
• +
• +Anwendung:
• +Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengrösse 0.2 μm bis 1.2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Infusionspumpen können benutzt werden. Sie müssen vor dem Infusionsbesteck installiert werden. Unabhängig von der Grösse des verwendeten Infusionsbeutels sollte der gesamte Inhalt des Beutels verabreicht werden, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis des Arzneimittels verabreicht wird. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• -Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank aufbewahrt und die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels sind unter «Haltbarkeit» nachzulesen.
• -Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Dextrose-Lösung durchgespült werden.
• +Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank aufbewahrt und die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels sind unter «Haltbarkeit» nachzulesen.
• +Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung durchgespült werden.
• -66173 (Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) (Swissmedic).
• -66172 (Hartkapseln) (Swissmedic).
• +66173 (Swissmedic).
• -10 ml Durchstechflasche mit 200 mg Isavuconazol (entspr. 372,6 mg Isavuconazoniumsulfat) Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 1 Durchstechflasche pro Packung. [A].
• -Hartkapseln 100 mg Isavuconazol (entspr. 186,3 Isavuconazoniumsulfat) in Blister: 14. Jede Kapselkavität ist mit einer Kavität verbunden, die Trockenmittel enthält. [A].
• -
• +10 ml Durchstechflasche mit 200 mg Isavuconazol (entspr. 372.6 mg Isavuconazoniumsulfat) Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 1 Durchstechflasche pro Packung. [A].
• -Basilea Pharmaceutica International AG
• -Grenzacherstrasse 487
• -4005 Basel
• -Auslieferung: Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich
• +Basilea Pharmaceutica International AG, Allschwil
• +Hegenheimermattweg 167b
• +4123 Allschwil
• +Auslieferung: Pfizer AG, Zürich
• -April 2019
• +Oktober 2024
• +LLD IV V002