• -Hilfsstoffe: Natrii chloridum, acidum aceticum, aqua ad injectabilia.
• +Hilfsstoffe: Natrii chloridum, acidum aceticum glaciale, aqua ad injectabilia.
• -Eine Ampulle mit 2 ml Injektionslösung enthält Argipressinum standardisiert auf 40 I.E. (entsprechend 0.133 mg)
• +Eine Ampulle mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 40 I.E. Argipressin (entspricht 133 Mikrogramm).
• -Argipressin wurde zur Behandlung katecholaminrefraktärer vasodilatatorischer Schockzustände auch bei Kindern, Kleinkindern und Säuglingen auf Intensivstationen und im Operationssaal erfolgreich eingesetzt. Allerdings können aufgrund der geringen Fallzahlen in den Studien derzeit keine exakten Angaben über das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei diesen Patienten gemacht werden.
• +Kinder
• +Die Anwendung bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern wird nicht empfohlen. Studien bei Kindern zeigten eine erhöhte Anzahl von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ohne Verbesserung von Überlebensraten (siehe Warnhinweise).
• +Dieses Arzneimittel ist in seiner Verwendung nicht austauschbar mit anderen Argipressin-haltigen Arzneimitteln mit anderen Stärkeangaben (beispielsweise Pressor Einheiten [Pressor Units, P.U.]).
• -Eine Therapie mit Empressin sollte nur begonnen werden, wenn nach adäquater Volumensubstitution und Applikation katecholaminerger Vasopressoren kein ausreichender Perfusionsdruck hergestellt werden kann.
• -Empressin sollte bei Patienten mit Herz- und Gefässerkrankungen mit besonderer Vorsicht verwendet werden. Vor allem bei Verabreichung hoher Dosen Argipressin im Rahmen anderer Indikationen wurde über Myokardischämie, Myokardinfarkt, Darmischämie, Darminfarkt sowie schwere Minderdurchblutungen bis hin zu Nekrosen im Bereich der Extremitäten berichtet.
• -Empressin kann eine Wasserintoxikation hervorrufen. Frühe Anzeichen wie Benommenheit, Apathie und Kopfschmerzen sollten rechtzeitig erkannt werden, um Krämpfe und Koma zu vermeiden. Allerdings wurde in mehreren Studien im Rahmen der Behandlung des katecholaminrefraktären septischen Schocks eine gesteigerte Diurese unter der Therapie mit Argipressin beobachtet.
• -Empressin sollte bei Bestehen von Epilepsie, Migräne, Asthma, Herzinsuffizienz oder jeder Erkrankung, bei der ein rasches Ansteigen des extrazellulären Wassers eine Gefahr darstellt, vorsichtig angewendet werden.
• +Eine Therapie mit Empressin darf nur begonnen werden, wenn trotz adäquater Volumensubstitution und Applikation katecholaminerger Vasopressoren kein ausreichender Perfusionsdruck hergestellt werden kann.
• +Empressin muss bei Patienten mit Herz- und Gefässerkrankungen mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Vor allem bei Verabreichung hoher Dosen Argipressin im Rahmen anderer Indikationen wurde über Myokardischämie, Myokardinfarkt, Darmischämie, Darminfarkt sowie schwere Minderdurchblutungen bis hin zu Nekrosen im Bereich der Extremitäten berichtet.
• +Empressin kann eine Wasserintoxikation hervorrufen. Frühe Anzeichen wie Benommenheit, Apathie und Kopfschmerzen müssen rechtzeitig erkannt werden, um tödlich verlaufende Krampfanfälle und Koma zu vermeiden. Allerdings wurde in mehreren Studien im Rahmen der Behandlung des katecholaminrefraktären septischen Schocks eine gesteigerte Diurese unter der Therapie mit Argipressin beobachtet.
• +Empressin muss bei Bestehen von Epilepsie, Migräne, Asthma, Herzinsuffizienz oder Erkrankungen, bei welchen ein rasches Ansteigen des extrazellulären Wassers eine Gefahr für ein bereits überlastetes System darstellt, mit Vorsicht angewendet werden.
• +In einer randomisierten, placebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 69 Kindern (Alter 4-14 Jahre) mit vasodilatatorischem Schock, davon 54 mit septischem Schock, war die Mortalität in der mit Argipressin behandelten Gruppe (n=33), gegenüber der mit Placebo behandelten Kontrollgruppe (n=32) numerisch erhöht (10 [30,3%] versus 5 [15,6%]). Dabei zeigte Argipressin keinen Vorteil hinsichtlich des primären und sekundären Wirksamkeitsendpunktes, d.h. Zeitdauer bis zum Erreichen hämodynamischer Stabilität ohne vasoaktive Substanzen bzw. Tage ohne künstliche Beatmung. Die Anwendung von Argipressin bei Kindern, Kleinkindern und Neugeborenen in dieser Indikation wird daher nicht empfohlen.
• +Furosemid erhöht die osmotische Ausscheidung und verringert die Ausscheidung von Argipressin über den Urin. Da die Plasmaspiegel von Argipressin unverändert bleiben, ist die klinische Relevanz dieser Interaktion von geringer Bedeutung.
• +Tolvaptan und Argipressin können beide gegenseitig ihre jeweilige diuretische bzw. antidiuretische Wirkung vermindern.
• +Blutdruck steigernde Arzneimittel können die Erhöhung des Blutdrucks, der durch Argipressin herbeigeführt wird, verstärken.
• +Blutdrucksenkende Arzneimittel können die Erhöhung des Blutdrucks, die durch Argipressin herbeigeführt wird, reduzieren.
• -Es wurden keine Reproduktionsstudien mit Argipressin an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Empressin bei Verabreichung während der Schwangerschaft den Fetus schädigt oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Daher sollte Empressin in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Es wurden keine Reproduktionsstudien mit Argipressin an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Empressin bei Verabreichung während der Schwangerschaft den Fetus schädigt oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Argipressin kann während der Schwangerschaft zu Gebärmutterkontraktionen und einem erhöhten Druck in der Gebärmutter führen sowie die Durchblutung der Gebärmutter reduzieren. Daher sollte Empressin in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Bei überempfindlichen Patienten können lokale oder systemische allergische Reaktionen auftreten.
• -Über folgende Nebenwirkungen wurde nach Verabreichung von Empressin berichtet:
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Die Evidenz zum Sicherheitsprofil von Empressin in der Indikation der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände stammt aus Publikationen. Die im Nachfolgenden angeführten unerwünschten Wirkungen stehen möglicherweise oder vermutlich mit der Anwendung von Argipressin in Zusammenhang.
• +Die Häufigkeitsangaben basieren sich auf die publizierten Studiendaten von total 1555 Patienten, die nach einem septischen Schock an Hypotonie litten.
• +Zu den am häufigsten auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit unter 10 %) zählten: lebensbedrohliche Arrhythmie, Mesenterialischämie, digitale Ischämie und akute Myokardischämie.
• +Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• +Unerwünschte Wirkungen, die während der Anwendung von Empressin auftreten können, sind im Folgenden zusammengefasst und nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie dargestellt.
• +Sehr häufig (≥1/10)
• +Häufig (≥1/100, <1/10)
• +Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)
• +Selten (≥1/10.000, <1/1.000)
• +Sehr selten (<1/10.000)
• +Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich: Hyponatriämie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Wasserintoxikation, Diabetes insipidus nach Absetzen.
• -Zittern, Schwindel, „pochendes Gefühl“ im Kopf.
• +Gelegentlich: Zittern, Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Herzstillstand, periorale Blässe, Arrhythmien, verminderte Herzleistung, A. pectoris, Myokardischämie, periphere Vasokonstriktion, Nekrose.
• +Häufig: Arrhythmien, Angina pectoris, Myocardischämie, Herzstillstand.
• +Gelegentlich: verminderte Herzleistung, lebensbedrohende Arrhythmie.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: periphere Vasokonstriktion, Nekrose, periorale Blässe.
• -Konstriktion der Bronchien.
• +Gelegentlich: Konstriktion der Bronchien.
• -Abdominale Krämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Flatulenz, intestinale Ischämie.
• +Häufig: Abdominale Krämpfe, intestinale Ischämie.
• +Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Flatulenz, Darmnekrose.
• -Schweissausbrüche, Urtikaria, Hautnekrose, digitale Ischämie.
• +Häufig: Hautnekrose, digitale Ischämie*.
• +Gelegentlich: Schweissausbrüche, Urtikaria.
• -Anaphylaxie (Herzstillstand und/oder Schock) konnten kurz nach der Injektion von Empressin beobachtet werden.
• +Selten: Anaphylaxie (Herzstillstand und/oder Schock) konnte kurz nach der Injektion von Empressin beobachtet werden.
• -In zwei Studien wurde bei einem Teil der Patienten mit vasodilatatorischem Schock unter der Therapie mit Argipressin ein Anstieg der Bilirubin-Spiegel und Transaminasen sowie ein Abfall der Thrombozyten im Plasma beobachtet.
• +Häufig: In drei Studien, die Patienten mit septischem Schock und Patienten mit vasodilatatorischem Schock nach herzchirurgischen Eingriffen untersuchten, wurde unter der Therapie mit Argipressin ein Anstieg der Bilirubin-Spiegel und Transaminasen sowie ein Abfall der Thrombozyten im Plasma beobachtet. In Dosierungen oberhalb der empfohlenen Dosis lag der Thrombozytenabfall > 10% (10.3%) und war somit sehr häufig.
• +* Digitale Ischämie erfordert möglicherweise bei einzelnen Patienten eine chirurgische Intervention.
• -ATC-Code: H01BA06
• +ATC-Code: H01BA01
• -Der Wirkstoff verursacht eine Kontraktion der glatten Muskulatur des gesamten Gefässsystems, Arteriolen und Venolen sowie des Gastrointestinaltrakts, hat jedoch eine geringe Wirkung auf die glatte Muskulatur der grossen Venen. Der direkte Effekt auf die kontraktilen Elemente kann weder durch adrenerge Rezeptorblocker noch durch vaskuläre Denervierung verhindert werden.
• +Argipressin (Arginin-Vasopressin) ist ein endogenes Hormon mit osmoregulatorischer, vasopressorischer, hämostatischer und zentralnervöser Wirkungsweise. Die periphere Wirkung von Arginin-Vasopressin wird von verschiedenen Vasopressinrezeptoren, und zwar von V1a-, V1b- und V2-Vasopressinrezeptoren, vermittelt. V1-Rezeptoren finden sich in den arteriellen Blutgefässen und induzieren durch einen Anstieg der Kalziumionen im Zytoplasma über die Phosphatidyl-Inositol-Biphosphat-Kaskade eine vasokonstriktorische (gefässverengende) Wirkung. Hierbei handelt es sich auch um die bedeutendste Wirkung von Argipressin.
• -Die klinische Evidenz zur Wirksamkeit von Empressin zur Behandlung der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände stammt aus 14 Studien und Metaanalysen, die zusammen 1842 Patienten umfassen.
• -Die randomisierte, doppelt verblindete Vasopressin and Septic Shock Studie (VASST) schloss 778 Patienten mit septischem Schock ein, die zusätzlich zu nichtverblindeter vasopressorischer Medikation entweder niedrig-dosiertes Vasopressin (0,01 bis 0.03 IE/min; N=396) oder Noradrenalin (5 bis 15 µg/min; N=382) infundiert bekamen. Der primäre Endpunkt (Gesamtmortalität am Tag 28 nach Infusion) war in der Vasopressin-Gruppe (35.4%) gegenüber der Noradrenalin-Gruppe (39.3%) reduziert, jedoch nicht statistisch signifikant. In einer prospektiven Subgruppenanalyse war die Reduktion des primären Endpunkts am stärksten bei Patienten mit leichterem septischen Schock (26.5% versus 35.7%; p=0.05).
• +Die klinische Evidenz zur Wirksamkeit von Empressin zur Behandlung der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände basiert auf einer Analyse von publizierten Studiendaten. In diese Analyse wurden bisher insgesamt 1588 Patienten mit septischem Schock, denen Vasopressin unter kontrollierten Bedingungen verabreicht wurde, aufgenommen.
• +Die randomisierte, doppelt verblindete Vasopressin and Septic Shock Studie (VASST), schloss 778 Patienten mit septischem Schock ein, die zusätzlich zu nicht-verblindeter vasopressorischer Medikation entweder niedrig-dosiertes Vasopressin (0,01 bis 0.03 IE/min; N=396) oder Noradrenalin (5 bis 15 µg/min; N=382) infundiert bekamen. Der primäre Endpunkt (Gesamtmortalität am Tag 28 nach Infusion) war in der Vasopressin-Gruppe (35.4%) gegenüber der Noradrenalin-Gruppe (39.3%) reduziert, jedoch nicht statistisch signifikant. In einer prospektiven Subgruppenanalyse war die Reduktion des primären Endpunkts am stärksten bei Patienten mit leichterem septischen Schock (26.5% versus 35.7%; p=0.05).
• +Bei Patienten mit vasodilatatorischen Schockzuständen (septisches, vasoplegisches und systemisches inflammatorisches Response-Syndrom/SIRSsystemic inflammatory response syndrom) ist während der Infusion von Vasopressin eine lineare Blutdruckreaktion zu beobachten. Insbesondere war eine signifikante Korrelation zwischen einer im Vergleich zum Ausgangswert korrigierten Änderung des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAD) und der Vasopressindosis zu verzeichnen. Eine vergleichbare signifikante lineare Beziehung konnte zwischen der Vasopressindosis und dem Anstieg des peripheren Widerstandes sowie der Abnahme des Norepinephrinbedarfs festgestellt werden.
• +Bei Patienten mit septischem Schock kam es zu Beginn der Verabreichung von Vasopressin bei gleichzeitiger Reduktion der Katecholamindosis zu einer Abnahme der Herzfrequenz. In einer Humanstudie an freiwilligen Probanden, in der die Wirkung einer Vasopressininfusion nach Lisinoprilgabe untersucht wurde, war eine Abnahme der Herzfrequenz von 67 +/- 6,5 auf 62 +/- 4,5 Schläge/Minute (P < 0,05) zu beobachten. Eine Suppression der Herzfrequenz und des Herzindex (CI) ist erst ab einer Dosis von mindestens 0,1 IE/Min. zu erwarten.
• +Wirkung auf QT-Intervall und korrigiertes QT-Intervall (QTc)
• +Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass hochdosiertes Vasopressin ventrikuläre Arrhythmien hervorruft. Im empfohlenen Dosisbereich bzw. in der empfohlenen Verabreichungsform (Dauerinfusion) wird keine Verlängerung des QT-Intervalls bzw. des korrigierten QT-Intervalls beschrieben. Bei Patienten, die aufgrund einer Ösophagusvarizenblutung mit Vasopressin behandelt wurden und eine Dosis erhielten, die um das über Zehnfache höher lag als die empfohlene Dosis, kam es vereinzelt zu Torsade-de-point-Tachykardien; es können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen im Hinblick auf das Potenzial für eine torsadogene Wirkung gezogen werden.
• +
• -Empressin hat eine Plasmahalbwertszeit von etwa 10 bis 20 Minuten.
• +Steadystate Plasmaspiegel wurde nach 30-minütiger Dauerinfusion von Dosen zwischen 10 und 350 μE/kg/min (i.e. 0,007-0,0245 IE/min) erreicht, was einer Halbwertszeit von weniger als 10 Minuten entspricht. Die Plasmaexposition war nahe an der Dosislinearität in diesem Bereich der Dosierung.
• +Nach dem Öffnen verdünnen und sofort verwenden.
• +Empressin-Konzentrat darf nicht unverdünnt verabreicht werden.
• -Empressin Injektionslösung, Ampullen zu 2 ml: 5 Stück (A)
• -Empressin Injektionslösung, Ampullen zu 2 ml: 10 Stück (A)
• +Empressin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Ampullen zu 2 ml: 5 Stück (A)
• +Empressin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Ampullen zu 2 ml: 10 Stück (A)
• -Juni 2017
• +März 2019