• -Natrii acetas trihydricus 21,4 mg (entspricht pro Durchstechflasche 3,6 mg Natrium), acidum aceticum glaciale, α,αtrehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabile.
• +Natrii acetas trihydricus 21,4 mg (entspricht pro Durchstechflasche 3,6 mg Natrium), acidum aceticum glaciale, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabile.
• -Hyaluronidasum humanum (rHuPH20), natrii acetas trihydricus 50,1 mg (entspricht pro Durchstechflasche 8,4 mg Natrium), acidum aceticum glaciale, α,αtrehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Lmethioninum, aqua ad iniectabile.
• +Hyaluronidasum humanum (rHuPH20), natrii acetas trihydricus 50,1 mg (entspricht pro Durchstechflasche 8,4 mg Natrium), acidum aceticum glaciale, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), L-methioninum, aqua ad iniectabile.
• -Therapiebeginn während der Schwangerschaft.
• +Therapiebeginn während der Schwangerschaft
• -Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten (akute IgE vermittelte allergische Reaktion auf das Arzneimittel). Hinsichtlich der Symptome kann eine Überempfindlichkeitsreaktion schwer von infusionsbedingten Reaktionen oder Injektionsreaktionen zu unterscheiden sein. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann während jeder Anwendung auftreten, in der Regel aber nicht während der ersten. Bei nachfolgenden Anwendungen, die schwerere Symptome als bisher oder neue schwere Symptome auslösen, sollte sofort an eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion gedacht werden. Die Anwendung und Behandlung muss sofort und dauerhaft gestoppt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion während der Anwendung vermutet wird. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit auf Ocrelizumab oder einen der Hilfsstoffe dürfen nicht behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten (akute IgE vermittelte allergische Reaktion auf das Arzneimittel). Hinsichtlich der Symptome kann eine Überempfindlichkeitsreaktion klinisch nicht von infusionsbedingten Reaktionen oder Injektionsreaktionen zu unterscheiden sein. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann während jeder Anwendung auftreten, in der Regel aber nicht während der ersten. Bei nachfolgenden Anwendungen, die schwerere Symptome als bisher oder neue schwere Symptome auslösen, sollte sofort an eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion gedacht werden. Die Anwendung und Behandlung muss sofort und dauerhaft gestoppt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion während der Anwendung vermutet wird. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit auf Ocrelizumab oder einen der Hilfsstoffe dürfen nicht behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Aufgrund einer möglichen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Ocrevus erhalten haben, müssen Säuglinge hinsichtlich einer B-Zell-Depletion überwacht werden. Vor einer Impfung ist die Anzahl der CD19 positiven B-Zellen bei Neugeborenen und Säuglingen zu bestimmen. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen soll erst nach vollständiger Normalisierung der Anzahl der B-Zellen erfolgen. Sicherheit und Zeitpunkt der Immunisierung sind mit dem zuständigen Pädiater zu besprechen.
• +Aufgrund einer möglichen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Ocrevus erhalten haben, wird bei solchen Neugeborenen und Säuglingen die Messung der CD19-positiven B-Zellen vor der Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen. Wenn die B-Zellen unterhalb der Untergrenze des Normwerts (LLN) liegen, soll eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen erst nach vollständiger Normalisierung der Anzahl der B-Zellen erfolgen. Sicherheit und Zeitpunkt der Immunisierung sind mit dem zuständigen Pädiater zu besprechen.
• -In klinischen Studien wurden Fälle von malignen Erkrankungen (darunter 6 Fälle von Mammakarzinomen unter Ocrevus, keine Fälle in den Kontrollarmen (Rebif® oder Placebo) der kontrollierten Studien) berichtet. Die Inzidenz lag im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate.
• +In der kontrollierten Phase der pivotalen klinischen Studien wurden Fälle von malignen Erkrankungen (darunter 6 Fälle von Mammakarzinomen unter Ocrevus, keine Fälle in den Kontrollarmen (Rebif® oder Placebo) der kontrollierten Studien) berichtet. Die Inzidenz lag im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate. Nach etwa 10-jähriger kontinuierlicher Behandlung mit Ocrelizumab während der kontrollierten Phase und der Phase der unverblindeten Verlängerung (Open-Label-Extension, OLE) der pivotalen klinischen Studien blieb die Inzidenz von Malignomen im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate.
• -Ein Therapiebeginn während der Schwangerschaft darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Ocrevus Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Ocrevus-Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»).
• +Ein Therapiebeginn während der Schwangerschaft darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Ocrevus-Behandlung und bis 4 Monate nach der letzten Ocrevus-Infusion/-Injektion eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»).
• -Ocrevus ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper vom Immunglobulin-G1-Subtyp; Immunglobuline passieren bekanntermassen die Plazentaschranke. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt, es wurde jedoch Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor; jedoch sind eine vorübergehende periphere B-Zell-Verminderung und eine Lymphopenie bei Säuglingen bekannt, die von Müttern geboren wurden, die andere anti-CD20-Antikörper während der Schwangerschaft erhalten hatten. B-Zell-Verminderung in utero wurde auch in tierexperimentellen Studien beobachtet.
• -Bei Neugeborenen und Säuglingen, die im Mutterleib Ocrevus ausgesetzt waren, wird empfohlen, Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen auf einen späteren Zeitpunkt zu verschieben. Die B-Zell-Zahlen bei menschlichen Neugeborenen und Säuglingen, die im Mutterleib Ocrevus ausgesetzt waren, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Die mögliche Dauer der B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen ist nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Impfungen»).
• -Bei intrauterin exponierten Neugeborenen, deren B-Zell-Zahlen nicht im Normalbereich liegen, sollte das Aufschieben von Impfungen mit Lebendimpfstoffen bzw. lebend-attenuierten Impfstoffen erwogen werden.
• +Aus klinischen Studien, einem prospektiven Schwangerschaftsregister, der Fachliteratur und der Post-Marketing-Erfahrung sind über 1'100 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang bekannt. Unter diesen gab es mehr als 500 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit intrauteriner Exposition (definiert als Erhalt von Ocrevus innerhalb der letzten 3 Monate vor der letzten Menstruationsperiode (LMP) und/oder während der Schwangerschaft). In diese Daten eingeschlossen sind mehr als 300 Schwangerschaften, bei denen Ocrevus innerhalb der letzten 3 Monate vor der LMP angewendet wurde (Median [Interquartilbereich (IQR)]: 41,0 [24,5–67,0] Tage vor der LMP) und mehr als 150 Schwangerschaften, bei denen Ocrevus während des ersten Trimesters angewendet wurde (Median [IQR]: 22,0 [13,0–30,0] Tage nach der LMP). Diese Daten weisen nicht auf Fehlbildungen oder feto-neonatale Toxizität hin.
• +Es wurde eine prospektive, multizentrische, unverblindete klinische Studie (MINORE, Studie MN42988) bei 35 Frauen mit Einlingsschwangerschaften durchgeführt, die ihre letzte Ocrevus-Dosis zu einem Zeitpunkt zwischen 6 Monaten vor der LMP (3–6 Monate vor der LMP: n = 18; 0–3 Monate vor der LMP: n = 14) oder während des ersten Trimesters (n = 3) bis maximal zur 13. Schwangerschaftswoche erhielten. Danach wurde Ocrelizumab bis zur Entbindung nicht mehr verabreicht. Ocrelizumab war in 94,3 % (33/35) der Nabelschnurblutproben bei der Entbindung und im Serum von 97,0 % (32/33) der Säuglinge in der 6. Lebenswoche nicht nachweisbar, was auf einen minimalen Übergang von Ocrelizumab von der Plazenta auf den Säugling im Mutterleib hindeutet. In den Proben, in denen Ocrelizumab nachgewiesen wurde (n = 2), lag die Menge nahe an der unteren Bestimmungsgrenze. Es wurde keine B-Zell-Depletion bei den Säuglingen in der 6. Lebenswoche festgestellt; alle B-Zell-Werte der Säuglinge (34/34) lagen über der altersspezifischen LLN. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei den Frauen waren bei der Behandlung mit Ocrelizumab zu erwarten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») und/oder traten in den untersuchten Personengruppen (Schwangere/postpartale Frauen und Neugeborene/Säuglinge) häufig auf.
• +Von den 34 Säuglingen, deren B-Zell-Werte gemessen wurden, stammten 2 von Müttern, die Ocrevus im ersten Trimester erhielten. Die B-Zell-Werte von Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die Ocrevus im zweiten und dritten Trimester erhielten, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Die Dauer einer potenziellen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen, die im zweiten und dritten Trimester möglicherweise in utero exponiert waren, ist nicht bekannt.
• +Aufgrund einer möglichen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Ocrevus erhalten haben, wird bei solchen Neugeborenen und Säuglingen die Messung der CD19-positiven B-Zellen vor der Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen. Wenn die B-Zellen unterhalb der Untergrenze des Normwerts (LLN) liegen, soll eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen erst nach vollständiger Normalisierung der Anzahl der B-Zellen erfolgen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Impfungen»).
• +Ocrevus ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper vom Immunglobulin-G1-Subtyp; Immunglobuline passieren bekanntermassen die Plazentaschranke. Die Plazentaübertragung von menschlichem endogenem IgG nach dem ersten Trimester ist signifikant. Daten zur Anwendung von Ocrevus während der Schwangerschaft insbesondere im zweiten oder dritten Trimester sind begrenzt. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt, es wurde jedoch Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Ocrevus in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird, oder ob es Auswirkungen auf das gestillte Kind und auf die Milchproduktion hat. In Studien an Tieren wurde die Ausscheidung von Ocrelizumab in die Muttermilch nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Frauen sollten angehalten werden, das Stillen während der Ocrelizumab Therapie einzustellen, weil das menschliche IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und nicht bekannt ist, wie hoch das Potential für eine Verminderung der B-Zellen bei einer Ocrevus Aufnahme ist.
• +Es ist bekannt, dass menschliches IgG in den ersten Tagen nach der Entbindung (Kolostrumperiode) in die Muttermilch ausgeschieden wird und kurz darauf auf niedrige Konzentrationen abfällt.
• +In einer prospektiven, multizentrischen, unverblindeten Studie (SOPRANINO, Studie MN42989) erhielten 13 stillende Frauen (bei denen termingerecht 13 gesunde Säuglinge entbunden wurden) Ocrevus im Median 2,0 Monate nach der Entbindung (Bereich: 0,5 - 5,0 Monate). In der Muttermilch wurden über einen Zeitraum von 60 Tagen nach der ersten postpartalen Infusion der Mutter geringe Konzentrationen von Ocrelizumab nachgewiesen (mediane relative Dosis für den Säugling von 0,27 % [Bereich: 0,0 - 1,8 %], was auf einen minimalen Übergang von Ocrelizumab in die Muttermilch hindeutet. 30 Tage nach der ersten postpartalen Infusion von Ocrevus bei der Mutter war Ocrelizumab in keiner der verfügbaren Serumproben der gestillten Säuglinge (n = 9) nachweisbar, und die B-Zell-Werte der Säuglinge lagen in allen verfügbaren Blutproben (n = 10) im Normbereich. Bei den gestillten Säuglingen der behandelten Mütter wurden über einen Nachbeobachtungszeitraum von 44,6 Wochen (Bereich: 8,6 - 62,7 Wochen) keine Auswirkungen von Ocrelizumab auf Gesundheit, Wachstum und Entwicklung beobachtet.
• +Obwohl keine klinischen Daten zu Säuglingen, die möglicherweise Ocrelizumab über die Muttermilch ausgesetzt sind und die Lebendimpfstoffe oder Lebendimpfstoffe mit abgeschwächten Erregern erhalten, vorliegen, werden aufgrund der normalen B-Zell-Spiegel und der nicht nachweisbaren Ocrelizumab-Spiegel im Serum , die bei diesen Säuglingen beobachtet wurden, keine Risiken erwartet.
• +In einer separaten prospektiven klinischen Studie wurden auch bei 29 stillenden Frauen, die im Median 4,3 Monate (Bereich: 0,1 - 36 Monate) nach der Entbindung Ocrelizumab erhielten, über 90 Tage nach der ersten postpartalen Infusion der Mutter niedrige Ocrelizumab-Konzentrationen in der Muttermilch (mediane relative Dosis für den Säugling von 0,1 % [Bereich: 0,07 - 0,7 %]) festgestellt. Die Nachuntersuchung von 21 Säuglingen, die mindestens 2 Wochen gestillt wurden, zeigte ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung bis zu 1 Jahr.
• +Ocrelizumab kann während der Stillzeit angewendet werden. Die Therapie kann ein paar Tage nach der Entbindung begonnen werden.
• -Präklinische Daten basierend auf Studien zur männlichen und weiblichen Fertilität bei Cynomolgus-Affen lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Präklinische Daten basierend auf Studien zur männlichen und weiblichen Fertilität bei Cynomolgus-Affen, die Ocrelizumab erhielten, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Die Sicherheit von Ocrevus wurde auf der Grundlage von pivotalen klinischen MS-Studien an 1'311 Patienten unter Verwendung von Ocrevus i.v. beurteilt, davon 825 Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) in zwei identischen aktiv-kontrollierten klinischen Studien und 486 Patienten in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren infusionsbedingte Reaktionen und Atemwegsinfektionen.
• +Die Sicherheit von Ocrevus wurde auf der Grundlage von pivotalen klinischen MS-Studien an 1'311 Patienten unter Verwendung von Ocrevus i.v. beurteilt, davon 825 Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) in zwei identischen aktiv-kontrollierten klinischen Studien und 486 Patienten in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in der kontrollierten Phase der pivotalen klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen und Atemwegsinfektionen.
• -In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen das häufigste unerwünschte Ereignis bei mit Ocrevus i.v. 600 mg behandelten Patienten, mit einer Gesamtinzidenz von 34,3 % verglichen mit einer Inzidenz von 9,9 % in der Interferon-beta-1a-Behandlungsgruppe (Placebo-Infusion). Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war während der Anfangsdosis/Dosis 1 bei Infusion 1 am höchsten (27,5 %) und verringerte sich im Laufe der Zeit auf < 10 % bei Dosis 4. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen in beiden Behandlungsgruppen waren leicht (21,7%) bis mittelschwer (10,1%); 2,4 % hatten schwere infusionsbedingte Reaktionen und 0,1 % lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen»).
• -In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1 % verglichen mit 25,5 % in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten Dosis bei Infusion 1 (27,4 %) und nahm mit den weiteren Dosen auf < 10 % bei Dosis 4 ab. Ein grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter Ocrevus war leicht (26,7 %) bis mittelschwer (11,9 %); 1,4 % hatten schwer und niemand lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen»).
• +In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen das häufigste unerwünschte Ereignis bei mit Ocrevus i.v. 600 mg behandelten Patienten, mit einer Gesamtinzidenz von 34,3 % verglichen mit einer Inzidenz von 9,9 % in der Interferon-beta-1a-Behandlungsgruppe (Placebo-Infusion). Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war während der Anfangsdosis/Dosis 1 bei Infusion 1 am höchsten (27,5 %) und verringerte sich im Laufe der Zeit auf < 10 % bei Dosis 4. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen in beiden Behandlungsgruppen waren leicht (21,7%) bis mittelschwer (10,1%); 2,4 % hatten schwere infusionsbedingte Reaktionen und 0,1 % lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen.
• +In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1 % verglichen mit 25,5 % in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten Dosis bei Infusion 1 (27,4 %) und nahm mit den weiteren Dosen auf < 10 % bei Dosis 4 ab. Ein grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter Ocrevus war leicht (26,7 %) bis mittelschwer (11,9 %); 1,4 % hatten schwer und niemand lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen.
• +Während der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der klinischen Studien bei RMS und PPMS erhielten die Patienten etwa 20 Dosen Ocrevus i.v. 600 mg. Die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen verringerte sich bei RMS-Patienten mit Dosis 4 in der OLE-Phase auf < 4 % und bei PPMS-Patienten mit Dosis 5 in der OLE-Phase auf < 5 %. Bei nachfolgenden Dosen, die während der OLE-Phase gegeben wurden, blieb die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen gering. Die meisten infusionsbedingten Reaktionen waren während der OLE-Phase leicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
• -Die Ocrevus Behandlung war nicht mit einer Zunahme von schweren Infektionen assoziiert (bei RMS-Patienten war die Rate an schweren Infektionen niedriger (Ocrevus 1,3 %) als unter Interferon beta-1a (2,9 %), und bei PPMS-Patienten war die Rate ähnlich wie unter Placebo (6,2 % versus 6,7 %)).
• +Die Ocrevus Behandlung war nicht mit einer Zunahme von schweren Infektionen assoziiert (bei RMS-Patienten war die Rate an schweren Infektionen (SI) niedriger (Ocrevus 1,3 %) als unter Interferon beta-1a (2,9 %), und bei PPMS-Patienten war die Rate ähnlich wie unter Placebo (6,2 % versus 6,7 %)).
• -Der Gesamtanteil der Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion war unter Ocrevus mit den entsprechenden Häufigkeiten in den Kontrollarmen (Placebo und IFN) vergleichbar. Lebensbedrohliche (Grad 4) Infektionen waren unter der Behandlung mit Ocrevus gering, aber häufiger als in den Kontrollarmen (0,2 % unter OCR im Vergleich zu 0 % unter IFN bei RMS bzw. 1,6 % unter OCR im Vergleich zu 0,4 % unter Placebo bei PPMS). Diese Infektionen führten zu keiner Behandlungseinschränkung. Bei PPMS-Patienten mit Schluckstörungen besteht ein erhöhtes Risiko für eine Aspirationspneumonie. Eine Behandlung mit Ocrevus kann bei diesen Patienten das Risiko für eine schwere Pneumonie weiter erhöhen. Ärzte sollen bei Patienten, die eine Pneumonie aufweisen, umgehend entsprechende Massnahmen einleiten.
• +Der Gesamtanteil der Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion war unter Ocrevus mit den entsprechenden Häufigkeiten in den Kontrollarmen (Placebo und IFN) vergleichbar. Lebensbedrohliche (Grad 4) Infektionen waren unter der Behandlung mit Ocrevus gering, aber häufiger als in den Kontrollarmen (0,2 % unter OCR im Vergleich zu 0 % unter IFN bei RMS bzw. 1,6 % unter OCR im Vergleich zu 0,4 % unter Placebo bei PPMS). Diese Infektionen führten zu keiner Behandlungseinschränkung.
• +In der OLE-Phase stieg die SI-Rate bei RMS- und PPMS-Patienten gegenüber der während der kontrollierten Phase beobachteten Rate nicht an. Während der gesamten kontrollierten Phase und der OLE-Phase blieb die SI-Rate bei PPMS-Patienten höher als bei RMS-Patienten.
• +Im Einklang mit der vorgängigen Analyse der Risikofaktoren für SI bei anderen Autoimmunerkrankungen als MS wurde anhand der kumulativen Expositionsdaten aus der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der pivotalen klinischen Studien bei MS mit Ocrevus i.v. eine multivariate Analyse der Risikofaktoren für SI durchgeführt. Zu den Risikofaktoren für SIs bei RMS-Patienten gehören das Vorliegen von mindestens 1 Komorbidität, ein kürzlich aufgetretener klinischer Schub und ein EDSS ≥6,0. Zu den Risikofaktoren für SIs bei PPMS-Patienten gehören ein Body-Mass-Index von über 25 kg/m2, das Vorliegen von mindestens 2 Komorbiditäten, ein EDSS ≥6,0 und IgM < LLN. Komorbiditäten waren unter anderem Herz-Kreislauf-, Nieren- und Harnwegserkrankungen, vorgängige Infektionen und Depression.
• -Schwere Infektionen aus klinischen Studien zu anderen Autoimmunerkrankungen als MS
• +Schwere Infektionen (SI) aus klinischen Studien zu anderen Autoimmunerkrankungen als MS
• -Die Mehrzahl der zur Verfügung stehenden Daten stammt aus Studien bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA), wo ein Ungleichgewicht an schwerwiegenden Infektionen beobachtet wurde, einschliesslich, aber nicht ausschliesslich beschränkt auf atypische Pneumonien, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose in der Ocrevus-Immunsuppressivum-Gruppe. In seltenen Fällen waren einige dieser Infektionen tödlich. Schwerwiegende Infektionen wurden häufiger in der 1000 mg-Dosis-Gruppe berichtet als in der 400 mg-Dosis-Gruppe oder in der Immunsuppressivum-Placebo-Gruppe.
• -Die Risikofaktoren für schwere Infektionen in diesen Studien beinhalteten: andere Komorbiditäten, chronische Verwendung von Immunsuppressiva/Steroiden und ethnische Herkunft aus Asien.
• +Die Mehrzahl der zur Verfügung stehenden Daten stammt aus Studien bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA), wo ein Ungleichgewicht an SI beobachtet wurde, einschliesslich, aber nicht ausschliesslich beschränkt auf atypische Pneumonien, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose in der Ocrevus-Immunsuppressivum-Gruppe. In seltenen Fällen waren einige dieser Infektionen tödlich. SI wurden häufiger in der 1000 mg-Dosis-Gruppe berichtet als in der 400 mg-Dosis-Gruppe oder in der Immunsuppressivum-Placebo-Gruppe.
• +Die Risikofaktoren für SI in diesen Studien beinhalteten: andere Komorbiditäten, chronische Verwendung von Immunsuppressiva/Steroiden und ethnische Herkunft aus Asien.
• -Die gepoolten Daten der pivotalen klinischen Studien über Ocrevus i.v. (RMS und PPMS) und ihrer unverblindeten Verlängerungen (die Exposition dauerte bis zu etwa sieben Jahre an) scheinen einen Zusammenhang zwischen verringerten Immunglobulin-Werten und schwerwiegenden Infektionen (SI) zu zeigen, und zwar am deutlichsten im Hinblick auf IgG (bei 0,5 % der Patienten trat während einer Periode mit IgG-Werten < des unteren Normalwerts [LLN] eine SI auf). Die Art, der Schweregrad, die Latenzzeit, die Dauer und die Folgen der SI, die während der Episoden mit Immunglobulin-Werten unter dem LLN beobachtet wurden, standen mit den Daten im Einklang, die allgemein für SI bei mit Ocrevus behandelten Patienten beobachtet wurden.
• +Die gepoolten Daten der pivotalen klinischen Studien über Ocrevus i.v. (RMS und PPMS) und ihrer unverblindeten Verlängerungen (die Exposition dauerte etwa zehn Jahre an) scheinen einen Zusammenhang zwischen verringerten Immunglobulin-Werten und einer erhöhten Rate von SI zu zeigen, und zwar am deutlichsten im Hinblick auf IgG (bei 2,1 % der RMS-Patienten und bei 2,3 % der PPMS-Patienten trat während einer Periode mit IgG-Werten < LLN eine SI auf). Der Unterschied in der SI-Rate zwischen Patienten mit IgG-Werten < LLN und Patienten mit IgG-Werten ≥ LLN erhöhte sich im Lauf der Zeit nicht. Die Art, der Schweregrad, die Latenzzeit, die Dauer und die Folgen der SI, die während der Episoden mit Immunglobulin-Werten unter dem LLN beobachtet wurden, standen mit den Daten im Einklang, die allgemein für SI bei mit Ocrevus i.v. in der kontrollierten Phase und in der OLE-Phase behandelten Patienten beobachtet wurden. Während der kontinuierlichen Behandlung mit Ocrelizumab blieben die mittleren IgG-Werte der RMS- und PPMS-Patienten über LLN.
• -Klinische Endpunkte
• +Klinische Endpunkte
• -In der verlängerten Kontrollperiode (Extended Controlled Period [ECP]), die eine doppelt verblindete Behandlung und ca. 9 zusätzliche Monate kontrollierte Nachbeobachtung vor der Fortsetzung in der Open-Label-Extension (OLE) oder bis zum Abbruch der Studienbehandlung beinhaltet, wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt. Der Anteil der Patienten mit einer 24-wöchigen bestätigten Behinderungsprogression von EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP von EDSS ≥ 7,0; Zeit bis zur Rollstuhlpflicht) betrug 9,1 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 4,8 % in der Ocrevus-Gruppe in Woche 144, was zu einer 47 %igen Risikoreduktion der Zeit bis zur Rollstuhlpflicht (HR: 0,53, [0,31; 0,92]) während der ECP führte. Da diese Ergebnisse explorativer Natur waren und Daten nach Entblindung einschlossen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
• +In der verlängerten Kontrollperiode (Extended Controlled Period [ECP]), die eine doppelt verblindete Behandlung und ca. 9 zusätzliche Monate kontrollierte Nachbeobachtung vor der Fortsetzung in der OLE oder bis zum Abbruch der Studienbehandlung beinhaltet, wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt. Der Anteil der Patienten mit einer 24-wöchigen bestätigten Behinderungsprogression von EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP von EDSS ≥ 7,0; Zeit bis zur Rollstuhlpflicht) betrug 9,1 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 4,8 % in der Ocrevus-Gruppe in Woche 144, was zu einer 47 %igen Risikoreduktion der Zeit bis zur Rollstuhlpflicht (HR: 0,53, [0,31; 0,92]) während der ECP führte. Da diese Ergebnisse explorativer Natur waren und Daten nach Entblindung einschlossen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
• +Peripartale Krankheitsaktivität
• +Die peripartale Krankheitsaktivität wurde bei 99 Frauen in 13 interventionellen klinischen Studien untersucht, die Ocrevus erhielten und bei denen es mindestens eine Schwangerschaft gab, die zu einer Lebendgeburt führte. Der mediane Zeitpunkt der letzten Ocrevus-Anwendung betrug 4,3 [IQR: 2,3 - 5,5] Monate vor der letzten Menstruation (LMP). Insgesamt 15 Frauen erhielten Ocrevus während der Schwangerschaft in Schwangerschaftswoche 3,9 [3,0 - 4,1] und 28 Frauen setzten die Anwendung von Ocrevus nach der Entbindung nach 3,8 [1,9 - 7,0] Monaten fort. Die annualisierte Schubrate blieb in dem Jahr vor der Schwangerschaft (0,07 [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,02; 0,14]), während der Schwangerschaft (0,03 [95 %-KI: 0,00 - 0,10]) und bis zu 1 Jahr nach der Entbindung (0,04 [95 %-KI: 0,01, 0,16]) niedrig.
• +Diese Ergebnisse stimmen mit denen aus einer Analyse von 73 Schwangerschaften mit termingerechter Entbindung/Frühgeburt des Kindes bei 69 Frauen aus einem internationalen MS-Register überein, die Ocrevus erhielten. Der mediane Zeitpunkt der letzten Ocrevus-Anwendung betrug 1,9 [IQR: 0 - 4,8] Monate vor der Empfängnis. Die annualisierte Schubrate blieb in dem Jahr vor der Schwangerschaft (0,15 [95 %-KI: 0,07; 0,29]), während der Schwangerschaft (0 [95 %-KI: 0; 0,07]) und bis zu 6 Monate nach der Entbindung (0,09 [95 %-KI: 0,02; 0,27]) niedrig.
• +
• -Die Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu mehreren Zeitpunkten (zu Beginn und dann alle 6 Monate bis nach Abschluss der Behandlung und der Studie) auf anti-Arzneimittel Antikörper (antidrug antibodies, ADAs) getestet. Bei den mit Ocrelizumab behandelten 1311 Patienten wurden 12 (~ 1 %) als positiv getestet für in der Behandlung entstandene ADAs, davon 2 Patienten mit neutralisierenden Antikörpern. Die Auswirkungen der unter der Behandlung aufgetretenen ADAs auf die Sicherheit und Wirksamkeit können aufgrund der niedrigen Inzidenz von mit Ocrevus assoziierten ADAs nicht beurteilt werden.
• +Die Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu mehreren Zeitpunkten (zu Beginn und dann alle 6 Monate bis nach Abschluss der Behandlung und der Studie) auf anti-Arzneimittel Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet. Bei den mit Ocrelizumab behandelten 1311 Patienten wurden 12 (~ 1 %) als positiv getestet für in der Behandlung entstandene ADAs, davon 2 Patienten mit neutralisierenden Antikörpern. Die Auswirkungen der unter der Behandlung aufgetretenen ADAs auf die Sicherheit und Wirksamkeit können aufgrund der niedrigen Inzidenz von mit Ocrevus assoziierten ADAs nicht beurteilt werden.
• -Die präklinischen Daten, basierend auf Studien der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit bei Affen, weisen keine besonderen Gefahren für den Menschen nach.
• -In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Affen wurden nach Verabreichung von 75/100 mg/kg (Loading Dosis/Studiendosis) Ocrevus keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Teratogenität oder Embryotoxität gefunden. Da IgG-Moleküle die Plazentaschranke passieren, verursacht Ocrevus eine Verminderung der B-Zellzahlen in den Feten behandelter Affen.
• +Die präklinischen Daten, basierend auf Studien der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit bei Affen, die Ocrelizumab oder Hyaluronidase erhielten, weisen keine besonderen Gefahren für den Menschen nach.
• +In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Affen wurden nach Verabreichung von 75/100 mg/kg (Loading-Dosis/Studiendosis) Ocrevus keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Teratogenität oder Embryotoxität gefunden.
• -Messbare Mengen (ca. 0,2 % des steady-state Serumtalspiegels) von Ocrevus wurden in der Muttermilch während der Stillzeit nachgewiesen.
• +Bei männlichen Affen, denen Ocrelizumab durch intravenöse Injektion (drei Loading-Dosen von 15 oder 75 mg/kg, gefolgt von wöchentlichen Dosen von 20 oder 100 mg/kg) über einen Zeitraum von 8 Wochen verabreicht wurde, wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet. Es gab auch keine Auswirkungen auf den Östruszyklus bei weiblichen Affen, denen Ocrelizumab über drei Menstruationszyklen hinweg mit dem gleichen Dosierungsschema verabreicht wurde. Die an Affen geprüften Dosen betragen das Zwei- bzw. Zehnfache der beim Menschen empfohlenen Dosis von 600 mg Ocrelizumab intravenös, bezogen auf mg/kg.
• +Hyaluronidasen kommen in den meisten Körpergeweben vor. Bei subkutaner Verabreichung von rekombinanter humaner Hyaluronidase in Dosen von bis zu 220'000 E/kg (mehr als das 668-Fache der Dosis beim Menschen) an Cynomolgus-Affen für 39 Wochen wurden bei regelmässiger Überwachung von Parametern bei den lebenden Tieren, z.B. Spermienanalysen, Hormonspiegel, Menstruationszyklen, sowie auf Basis allgemeiner Pathologie-, Histopathologie- und Organgewichtsdaten keine Hinweise auf Toxizität für das männliche oder weibliche Fortpflanzungssystem festgestellt.
• -Es wurden keine Studien zu Karzinogenität, Genotoxizität oder Fertilität mit rekombinanter humaner Hyaluronidase durchgeführt. Reproduktionstoxikologische Studien bei Mäusen mit rHuPH20, in denen die NEL(No Effect Level)-Dosis > 1'100-mal höher als die empfohlene klinische Dosis war, ergaben embryofetale Verluste, und es gab keine Hinweise auf Teratogenität.
• +Es wurden keine Studien zu Karzinogenität oder Genotoxizität mit rekombinanter humaner Hyaluronidase durchgeführt. Reproduktionstoxikologische Studien bei Mäusen mit rHuPH20, in denen die NEL (No Effect Level)-Dosis > 1'100-mal höher als die empfohlene klinische Dosis war, ergaben embryofetale Verluste, und es gab keine Hinweise auf Teratogenität.
• -August 2024.
• +Juni 2025.