• -Die Behandlung mit Vemlidy einmal täglich bei Patienten mit CrCl ≥15 ml/min aber < 30 ml/min und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit CrCl < 15 ml/min stützt sich auf sehr begrenzte pharmakokinetische Daten und auf Modelle und Simulierungen. Es sind keine Sicherheitsdaten über die Behandlung mit Vemlidy bei Patienten mit HBV-Infektion und CrCl < 30 ml/min verfügbar.
• +Die Behandlung mit Vemlidy einmal täglich bei Patienten mit CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min basiert auf 96 Wochen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid in einer offenen klinischen Studie bei virologisch supprimierten Patienten mit chronischer HBV-Infektion (siehe «Unerwünschte Wirkung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Vemlidy bei HBV-infizierten Patienten unter chronischer Hämodialyse mit einer CrCl < 15 ml/min vor (siehe «Unerwünschte Wirkung», «Eigenschaften/Wirkungen» and «Pharmakokinetik»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi oral, q.d.) Tenofoviralafenamidf (25 mg oral, q.d.) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06) Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprevir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Tenofoviralafenamid ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61) Eine Dosisanpassung von Vemlidy oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir ist nicht erforderlich. Vosevi erhöht nachweislich die Tenofovir-Exposition (P-gp-Hemmung) um 39%. Patienten, die gleichzeitig Tenofovirdisoproxilfumarat und Vosevi erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformation des Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Arzneimittels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi oral, q.d.) Tenofoviralafenamidf (25 mg oral, q.d.) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06) Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprevir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Tenofoviralafenamid ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61) Eine Dosisanpassung von Vemlidy oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir ist nicht erforderlich. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöht nachweislich die Tenofovir-Exposition (P-gp-Hemmung) um 39%. Patienten, die gleichzeitig Tenofovirdisoproxilfumarat und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformation des Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Arzneimittels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Veränderungen der Werte der Knochendichtemessung in Studie 108 und Studie 110
• +Veränderungen der Knochendichte in Studie 108 und Studie 110
• - Median (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl)
• + Median (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl)
• -Bis zur Woche 96 (Eintritt in die offene Behandlungsphase) hatte in der offenen Behandlungsgruppe ab der Woche 96 ein grösserer Anteil der Patienten in der TAF-TAF-Gruppe im Vergleich zur TDF-TAF-Gruppe (5,3% [19 Probanden] vs. 1,1% [2 Probanden]) eine Behandlung mit lipidmodifizierenden Arzneimitteln eingeleitet. Während der Open-Label-Phase für die offene Behandlungsgruppe ab der Woche 96 war der Anteil der Patienten, die lipidmodifizierende Medikamente initiiert haben, für die TAF-TAF-Gruppe zahlenmässig höher (2,2%, 8 Probanden) als für die TDF-TAF-Gruppe (0 Probanden).
• +Bis zur Woche 96 (Eintritt in die offene Behandlungsphase) hatte in der offenen Behandlungsgruppe ab der Woche 96 ein grösserer Anteil der Patienten in der TAF-TAF-Gruppe im Vergleich zur TDF-TAF-Gruppe (5,3% [19 Patienten] vs. 1,1% [2 Patienten]) eine Behandlung mit lipidmodifizierenden Arzneimitteln eingeleitet. Während der Open-Label-Phase für die offene Behandlungsgruppe ab der Woche 96 war der Anteil der Patienten, die lipidmodifizierende Medikamente initiiert haben, für die TAF-TAF-Gruppe zahlenmässig höher (2,2%, 8 Patienten) als für die TDF-TAF-Gruppe (0 Patienten).
• -In der offenen Phase der Studie 4018, die in Woche 48 begann , waren in Woche 96 die Lipidparameter bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, vergleichbar mit denen in Woche 48, während bei Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden, in Woche 96 mediane Zunahmen des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, direkten LDLs, HDLs und der Triglyceride beobachtet wurden.
• +In der offenen Phase der Studie 4018, die in Woche 48 begann , waren in Woche 96 die Lipidparameter bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, vergleichbar mit denen in Woche 48, während bei Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden, in Woche 96 mediane Zunahmen des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, direkten LDLs, HDLs und der Triglyceride beobachtet wurden.
• - (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderunga (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl) (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderunga (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl)
• + (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderunga (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl) (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderunga (Q1; Q3) mg/dl) Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl)
• +Veränderungen der Knochendichte in Studie 4035
• +In der offenen Phase 2 Studie (GS-US-320-4035; «Studie 4035») zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Patienten mit einer chronischen HBV-Infektion mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Teil A, Kohorte 1, n=78) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) (Teil A, Kohorte 2, n=15), wurde ein mittlerer prozentualer Anstieg der Knochenmineraldichte (Bone mineral density, BMD) der Hüfte und Wirbelsäule von Studienbeginn zu Woche 24 beobachtet. Nach der Umstellung auf TAF betrug der mittlere prozentuale Anstieg der BMD der Hüfte und Wirbelsäule gegenüber Studienbeginn 0,17% bei der Hüft-BMD und 1,14% bei der Wirbelsäulen-BMD während der 24-wöchigen TAF-Behandlung.
• +In Woche 96 betrugen die mittleren prozentualen Anstiege der BMD der Hüfte bzw. Wirbelsäule gegenüber Studienbeginn 0,20% bzw. 1,02%. Während das Gesamtansprechen im Laufe der Zeit schwankte, gab es bei den Patienten in Kohorte 2 (mit ESRD) in Woche 96 mittlere prozentuale Abnahmen von 0,83% in der BMD der Hüfte und 0,28% in der BMD der Wirbelsäule.
• +Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4035
• +In Studie 4035 wurden kleine mediane Anstiege der Nüchtern-Lipidparameter von Studienbeginn bis zur Woche 96 bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung in Teil A Kohorte 1 beobachtet. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse in Teil A Kohorte 2 wurden kleine mediane Abnahmen von Gesamtcholesterin, LDL und Triglyceriden beobachtet, während bei HDL kleine mediane Anstiege von Studienbeginn bis Woche 96 beobachtet wurden. Die mediane (Q1; Q3) Veränderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL von Studienbeginn zu Woche 96 betrug 0,1 (-0,4; 0,4) in der Gruppe mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz, -0,4 (-0,8; -0,1) bei Patienten mit ESRD unter Hämodialyse.
• +Die Veränderungen von Studienbeginn zu Woche 24 und Woche 96 von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceriden und dem Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL bei den Patienten mit Nierenfunktionsstörung stimmen mit den Ergebnissen überein, die in anderen Studien zur Umstellung auf TAF beobachtet wurden.
• +Spezialpopulationen
• +In Studie 4035 mit virologisch supprimierten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode zwischen 15 und 59 ml/min; Teil A, Kohorte 1, n=78) oder ESRD (eGFR < 15 ml/min) unter Hämodialyse (Teil A, Kohorte 2, n=15), die von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, wurden bis Woche 96, im Vergleich zu Studie 108 und Studie 110, keine weiteren Nebenwirkungen von Tenofoviralafenamid festgestellt.
• +
• -HBV-DNA ≥ 29 I.E./ml 2% 3% 31% 30%
• +HBV-DNA ≥29 I.E./ml 2% 3% 31% 30%
• -≥ 7 log10 I.E./ml 85% (47/55) 96% (23/24) N/A N/A
• +≥7 log10 I.E./ml 85% (47/55) 96% (23/24) N/A N/A
• -≥ 8 log10 I.E./ml N/A N/A 43% (117/272) 51% (72/142)
• +≥8 log10 I.E./ml N/A N/A 43% (117/272) 51% (72/142)
• -≥ 7 log10 I.E./ml 91% (50/55) 92% (22/24) N/A N/A
• +≥7 log10 I.E./ml 91% (50/55) 92% (22/24) N/A N/A
• -≥ 8 log10 I.E./ml N/A N/A 60% (163/272) 68% (97/142)
• +≥8 log10 I.E./ml N/A N/A 60% (163/272) 68% (97/142)
• +Erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis B und Nierenfunktionsstörungen in Studie 4035
• +Studie 4035 war eine offene klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Patienten mit chronischer HBV-Infektion. In Teil A der Studie wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode zwischen 15 und 59 ml/min; Kohorte 1, n=78) oder ESRD (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode < 15 ml/min) mit Hämodialyse (Kohorte 2, n=15) eingeschlossen.
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit HBV-DNA < 20 I.E./ml in Woche 24. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten in Woche 24 und 96 gehörten der Anteil der Patienten mit HBV-DNA < 20 I.E./ml und Ziel nachweisbar/nicht nachweisbar (d.h. < LLOD, lower limit of detection), der Anteil der Patienten mit biochemischem Ansprechen (normale ALT und normalisierte ALT), der Anteil der Patienten mit serologischem Ansprechen (Verlust von HBsAg und Serokonversion zu Anti-HBs und Verlust von HBeAg und Serokonversion zu Anti-HBe bei HBeAg-positiven Patienten).
• +Zu Beginn der Studie hatten 98% (91/93) der Patienten in Teil A eine HBV-DNA < 20 I.E./ml und 66% (61/93) hatten einen nicht nachweisbaren HBV-DNA-Wert. Das mediane Alter lag bei 65 Jahren, 74% waren männlich, 77% waren Asiaten, 16 % waren weiss und 83 % waren HBeAg-negativ. Die am häufigsten verwendeten oralen antiviralen HBV-Medikamente waren TDF (n=58), Lamivudine (n=46), Adefovirdipivoxil (n=46) und Entecavir (n=43). Zu Studienbeginn hatten 97% bzw. 95% der Patienten eine ALT ≤ ULN basierend auf den Kriterien des Zentrallabors bzw. den AASLD-Kriterien 2018; die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault betrug 43,7 ml/min (45,7 ml/min in Kohorte 1 und 7,32 ml/min in Kohorte 2); und 34 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
• +Die Behandlungsergebnisse der Studie 4035 Teil A in den Wochen 24 und 96 sind in Tabelle 10 aufgeführt.
• +Tabelle 10: HBV-DNA Wirksamkeitsparameter für Teil A in Woche 24 und 96
• + Kohorte 1: mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung (n=78) Kohorte 2: ESRD (n=15) Total (n=93)
• + Woche 24 Woche 96 Woche 24 Woche 96 Woche 24 Woche 96
• +HBV DNAa
• +HBV-DNA < 20 I.E./ml 76/78 (97,4%) 65/78 (83,3%) 15/15 (100,0%) 13/15 (86,7%) 91/93 (97,8%) 78/93 (83,9%)
• +< 20 I.E./ml nicht nachweisbar 59/78 (75,6%) 54/78 (69,2%) 9/15 (60,0%) 10/15 (66,7%) 68/93 (73,1%) 64/93 (68,8%)
• +< 20 I.E./ml nachweisbar 17/78 (21,8%) 11/78 (14,1%) 6/15 (40,0%) 3/15 (20,0%) 23/93 (24,7%) 14/93 (15,1%)
• +ALTa
• +Normale ALT (Zentrallabor) 72/78 (92,3%) 64/78 (82,1%) 14/15 (93,3%) 13/15 (86,7%) 86/93 (92,5%) 77/93 (82,8%)
• +Normale ALT (AASLD)b 68/78 (87,2%) 58/78 (74,4%) 14/15 (93,3%) 13/15 (86,7%) 82/93 (88,2%) 71/93 (76,3%)
• +Serologied
• +HBeAg-Verlust / Serokonversionc 0/13 (0%) / 0/13 (0%) 0/13 (0%) / 0/13 (0%) 0/3 (0%) / 0/3 (0%) 1/3 (33,3%) / 1/3 (33,3%) 0/16 (0%) / 0/16 (0%) 1/16 (6,3%) / 1/16 (6,3%)
• +
• +ESRD = terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease)
• +a. Fehlende Werte wurden als Versagen gewertet.
• +b. Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD).
• +c. Die für die serologische Analyse ausgewertete Population umfasste ausschliesslich Patienten, die Antigen (HBeAg)positiv und Antikörper (HBeAb)negativ waren oder bei denen die Daten vor Studienbeginn fehlten
• +d. Kein Patient hatte in den Wochen 24 und 96 einen HBsAG-Verlust oder eine Serokonversion.
• -Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 7,5% bzw. 11% niedriger. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 13% höher bzw. 3% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden als wahrscheinlich nicht klinisch relevant erachtet.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamtplasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 46% bzw. 37% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Nach Korrektur hinsichtlich der Bindung an die Plasmaproteine sind die Plasmakonzentrationen des nicht gebundenen (freien) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und bei normaler Leberfunktion ähnlich. Die klinische Relevanz der Unterschiede in der Pharmakokinetik ist derzeit unbekannt. Die Anwendung von Vemlidy bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz wird derzeit nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 7,5% bzw. 11% niedriger. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 13% höher bzw. 3% niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden als wahrscheinlich nicht klinisch relevant erachtet.
• +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamtplasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 46% bzw. 37% niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Nach Korrektur hinsichtlich der Bindung an die Plasmaproteine sind die Plasmakonzentrationen des nicht gebundenen (freien) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und bei normaler Leberfunktion ähnlich. Die klinische Relevanz der Unterschiede in der Pharmakokinetik ist derzeit unbekannt. Die Anwendung von Vemlidy bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz wird derzeit nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (geschätzte CrCl ≥90 ml/min) erhöhte sich die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 aber < 30 ml/min) um das 1,9-Fache bzw. 5,7-Fache.
• +Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (geschätzte CrCl ≥90 ml/min) erhöhte sich die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 und < 30 ml/min) um das 1,9-Fache bzw. 5,7-Fache.
• -66190 (Swissmedic).
• +66190 (Swissmedic)
• -Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.
• +Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug