• -In vitro ist Tenofoviralafenamid kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. In vivo ist es kein Inhibitor von CYP3A. In vitro ist Tenofoviralafenamid kein Inhibitor der humanen UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid andere UGT-Enzyme hemmt.
• +In vitro ist Tenofoviralafenamid kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. In vivo ist es kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A. In vitro ist Tenofoviralafenamid kein Inhibitor der humanen UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid andere UGT-Enzyme hemmt.
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi oral, q.d.) Tenofoviralafenamidf (25 mg oral, q.d.) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06) Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprevir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Tenofoviralafenamid ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61) Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir ist nicht erforderlich. Vosevi erhöht nachweislich die Tenofovir-Exposition (P-gp-Hemmung) um 39%. Patienten, die gleichzeitig Tenofovirdisoproxilfumarat und Vosevi erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformation des Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Arzneimittels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +i. Studie mit zusätzlich Voxilaprevir 100 mg durchgeführt um Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen, die in HCV-infizierten Patienten erwartet sind
• +
• -Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten der bis zur Woche 72 durchgeführten Analyse (mediane Expositionsdauer von 88 Wochen), von 2 Phase-3-Studien, in denen 866 mit HBV infizierte Patienten Tenofoviralafenamid 25 mg einmal täglich erhielten.
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen (11%), Übelkeit (6%) und Müdigkeit (6%).
• +Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf gepoolten Sicherheitsdaten von 2 kontrollierten Phase-3-Studien, in denen 866 mit HBV infizierte Patienten in einem doppelblinden Setting Tenofoviralafenamid 25 mg einmal täglich bis Woche 96 erhielten (mediane Expositionsdauer gegenüber der verblindeten Studienmedikation von 104 Wochen).
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen (12%), Übelkeit (6%) und Müdigkeit (6%).
• +Nach Woche 96 wurden die Patienten entweder weiterhin mit der ursprünglichen, verblindeten Studienmedikation oder im offenen Setting mit Vemlidy behandelt. Von Woche 96 bis Woche 120 wurden weder in der doppelblinden Phase noch in der Subgruppe, die im offenen Setting Vemlidy erhielt, zusätzliche unerwünschte Wirkungen von Vemlidy beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -Bei der Behandlung mit Tenofoviralafenamid wurden bei Patienten mit chronischer Hepatitis B die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 2). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 2: Bei der Behandlung mit Tenofoviralafenamid festgestellte unerwünschte Wirkungen aus Analysen bis Woche 72 (klinische Studien GS-US-320-0108 und GS-US-320-0110)
• +Bei der Behandlung mit Tenofoviralafenamid wurden bei Patienten mit chronischer Hepatitis B die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 2). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit basierend auf der 96-Wochen Analyse aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000) oder sehr selten (<1/10’000).
• +Tabelle 2: Bei der Behandlung mit Tenofoviralafenamid festgestellte unerwünschte Wirkungen aus Analysen bis Woche 96 (klinische Studien GS-US-320-0108 und GS-US-320-0110)
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (11,2%)
• -Häufig Kopfschmerzen
• -Schwindel Schwindel
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (12%) Kopfschmerzen (10%)
• +Häufig Schwindel Schwindel
• -In einer gepoolten Analyse der Studien GS-US-320-0108 («Studie 108») und GS-US-320-0110 («Studie 110») bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und einer medianen geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) von 106 und 105 ml/min zu Studienbeginn (in der Vemlidy- bzw. der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe) stieg das mittlere Serumkreatinin um weniger als 0,1 mg/dl und sank der Medianwert für Serumphosphat um 0,1 mg/dl in beiden Behandlungsgruppen an Woche 48. Die mediane Veränderung der eGFR gegenüber dem Wert zu Studienbeginn betrug -1,2 ml/min in der Vemlidy-Gruppe und -5,4 ml/min bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Nierenfunktionswerte im Hinblick auf die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen von Vemlidy und Tenofovirdisoproxilfumarat ist nicht bekannt.
• +In einer gepoolten Analyse der Studien GS-US-320-0108 («Studie 108») und GS-US-320-0110 («Studie 110») bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und einer medianen geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) von 106 und 105 ml/min zu Studienbeginn (in der Vemlidy- bzw. der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe) stieg das mittlere Serumkreatinin um weniger als 0,1 mg/dl und sank der Medianwert für Serumphosphat um 0,1 mg/dl in beiden Behandlungsgruppen in Woche 96. Die mediane Veränderung der eGFR gegenüber dem Wert zu Studienbeginn betrug -1,2 ml/min in der Vemlidy-Gruppe und -4,8 ml/min bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten.
• +In den Studien 108 und 110 waren die Veränderungen der Nierenfunktions-Laborwerte bei Patienten, die auch nach Woche 96 die verblindete Studienmedikation erhielten, in jeder Gruppe von Studienbeginn zu Woche 120 vergleichbar mit denen in Woche 96.
• +Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Nierenfunktionswerte im Hinblick auf die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen von Vemlidy und Tenofovirdisoproxilfumarat ist nicht bekannt.
• -In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 48, wie mittels DXA-Scan (Dual Energy Xray Absorptiometry) bestimmt, -0,6% in der Vemlidy-Gruppe verglichen mit -2,4% in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe an der Lendenwirbelsäule und -0,2% verglichen mit -1,9% an der Hüfte. Bei 6% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 20% der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten trat eine Abnahme der BMD von 5% oder mehr an der Lendenwirbelsäule auf. Bei 3% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 6% der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten trat eine Abnahme der BMD von 7% oder mehr am Oberschenkelhals auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
• +In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 96, wie mittels DXA-Scan (Dual Energy Xray Absorptiometry) bestimmt, -0,7% in der Vemlidy-Gruppe verglichen mit -2,6% in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe an der Lendenwirbelsäule und -0,3% verglichen mit -2,5% an der Hüfte. Bei 11% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 25% der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten trat in Woche 96 eine Abnahme der BMD von 5% oder mehr an der Lendenwirbelsäule auf. Bei 5% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 13% der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten trat in Woche 96 eine Abnahme der BMD von 7% oder mehr am Oberschenkelhals auf.
• +Bei Patienten, die auch nach Woche 96 die verblindete Studienmedikation erhielten, war die mittlere, prozentuale Veränderung der BMD in jeder Gruppe von Studienbeginn zu Woche 120 vergleichbar mit der in Woche 96. In der offenen Behandlungsphase beider Studien war von Woche 96 zu Woche 120 die mittlere, prozentuale Veränderung der BMD +0,6% an der Lendenwirbelsäule und 0% an der Hüfte bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten im Vergleich zu +1.7% an der Lendenwirbelsäule und +0.6% an der Hüfte bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt wurden.
• +Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
• -Tabelle 3: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien 108 und 110 von ≥2% der Patienten mit chronischer HBV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung berichtet wurden (Analyse nach 48 Wochen)
• -Laborwertveränderunga Vemlidy (n=866) Tenofovirdisoproxilfumarat (n=432)
• -ALT (>5× ULN) 8% 9%
• -Glykosurie (≥3+) 5% 1%
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) (>190 mg/dl) 4% <1%
• +Tabelle 3: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien 108 und 110 von ≥2% der Patienten mit chronischer HBV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung berichtet wurden (Analyse nach 96 Wochena)
• +Laborwertveränderungb Vemlidy (n=866) Tenofovirdisoproxilfumarat (n=432)
• +ALT (>5× ULN) 8% 10%
• +Glykosurie (≥3+) 5% 2%
• +LDL-Cholesterin (nüchtern) (>190 mg/dl) 6% 1%
• -Serumamylase (>2,0× ULN) 3% 2%
• +Serumamylase (>2,0× ULN) 3% 3%
• -a. Die Häufigkeiten beruhen auf während der Behandlung aufgetretenen Laborwertveränderungen.
• -Erhöhungen der Amylase- und Lipasewerte und Pankreatitis
• -Begleiterscheinungen wie Übelkeit, Schmerzen im unteren Rückenbereich, Druckempfindlichkeit des Bauchs, biliäre Pankreatitis und Pankreatitis traten in den Studien 108 und 110 bei sieben der mit Vemlidy behandelten Patienten mit erhöhten Amylasespiegeln auf. Zwei dieser sieben Patienten setzten die Behandlung mit Vemlidy aufgrund erhöhter Amylase- und/oder Lipasespiegel ab; bei einem Patienten traten die unerwünschten Ereignisse nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Vemlidy erneut auf. Keiner der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten zeigte Begleiterscheinungen oder setzte die Therapie ab.
• +a. Doppelblinde Phase
• +b. Die Häufigkeiten beruhen auf während der Behandlung aufgetretenen Laborwertveränderungen.
• +Basierend auf der Analyse nach 120 Wochen war die Häufigkeit der Laborwertveränderungen bei Patienten, die in der offenen Phase weiterhin mit Vemlidy behandelt wurden, vergleichbar mit der der Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt wurden.
• +Erhöhungen der Amylase- und Lipasewerte
• +Begleiterscheinungen wie Übelkeit, Schmerzen im unteren Rückenbereich, Druckempfindlichkeit, Schmerzen und Distension des Bauchs sowie biliäre Pankreatitis traten in den Studien 108 und 110 laut Analyse nach 96 Wochen bei sieben der mit Vemlidy behandelten Patienten mit erhöhten Amylasespiegeln auf. Zwei dieser sieben Patienten setzten die Behandlung mit Vemlidy aufgrund erhöhter Amylase- und/oder Lipasespiegel ab; bei einem Patienten traten die unerwünschten Ereignisse nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Vemlidy erneut auf. Keiner der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten zeigte Begleiterscheinungen oder setzte die Therapie ab.
• +Von Woche 96 bis Woche 120 hatte ein zusätzlicher Patient, der in der offenen Behandlungsphase weiterhin mit Vemlidy behandelt wurde, und keiner der Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt wurden, erhöhte Amylasewerte und damit in Verbindung stehende Symptome.
• +
• -Tabelle 4: Lipidwertveränderungen – mittlere Veränderung der Lipidwerte gegenüber Studienbeginn bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung in den Studien 108 und 110 (Analyse nach 48 Wochen)
• - Vemlidy (n=866) TDF (n=432)
• -Studienbeginn Woche 48 Studienbeginn Woche 48
• +Tabelle 4: Lipidwertveränderungen – mittlere Veränderung der Lipidwerte gegenüber Studienbeginn bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung in den Studien 108 und 110 (Analyse nach 96 Wochen)
• + Vemlidy (n=866) TDF (n=432)
• +Studienbeginn Woche 96 Studienbeginn Woche 96
• -Gesamtcholesterin (nüchtern) 188 (n=835) 0 (n=772) 193 (n=423) -25 (n=394)
• -HDL-Cholesterin (nüchtern) 60 (n=835) -4 (n=771) 61 (n=423) -10 (n=394)
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) 116 (n=835) +6 (n=772) 120 (n=423) -11 (n=394)
• -Triglyzeride (nüchtern) 102 (n=836) +11 (n=773) 102 (n=423) -10 (n=394)
• -Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL-Cholesterin 3 (n=835) 0 (n=771) 3 (n=423) 0 (n=394)
• +Gesamtcholesterin (nüchtern) 188 (n=835) -1 (n=742) 193 (n=423) -25 (n=368)
• +HDL-Cholesterin (nüchtern) 60 (n=835) -5 (n=740) 61 (n=423) -12 (n=368)
• +LDL-Cholesterin (nüchtern) 116 (n=835) +7 (n=741) 120 (n=423) -10 (n=368)
• +Triglyzeride (nüchtern) 102 (n=836) +13 (n=743) 102 (n=423) -7 (n=368)
• +Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL-Cholesterin 3 (n=835) 0 (n=740) 3 (n=423) 0 (n=368)
• -a. Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 48 vorliegen.
• +a. Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 96 vorliegen.
• +In der offenen Behandlungsphase waren die Lipid-Parameter in Woche 120 bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, vergleichbar mit denen in Woche 96.
• +Bis zur Woche 96 (Eintritt in die offene Behandlungsphase) hatte in der offenen Behandlungsgruppe ab der Woche 96 ein grösserer Anteil der Patienten in der TAF-TAF-Gruppe im Vergleich zur TDF-TAF-Gruppe (5,3% [19 Probanden] vs. 1,1% [2 Probanden]) eine Behandlung mit lipidmodifizierenden Arzneimitteln eingeleitet. Während der Open-Label-Phase für die offene Behandlungsgruppe ab der Woche 96 war der Anteil der Patienten, die lipidmodifizierende Medikamente initiiert haben, für die TAF-TAF-Gruppe zahlenmässig höher (2,2%, 8 Probanden) als für die TDF-TAF-Gruppe (0 Probanden).
• +
• -In einer gepoolten Analyse bei Patienten, die Vemlidy erhielten, erfolgte eine Sequenzanalyse an gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung bei Patienten, bei denen bis einschliesslich Woche 48 ein virologischer Breakthrough beobachtet wurde (HBV DNA ≥69 I.E./ml bei 2 aufeinanderfolgenden Terminen nach vorherigen Werten <69 I.E./ml, oder Anstieg der HBV-DNA um 1,0 log10 oder mehr gegenüber dem Nadirwert) oder die bei einer vorzeitigen Beendigung in oder nach Woche 24 einen HBV-DNA-Wert ≥69 I.E./ml aufwiesen. In 20 gepaarten Isolaten wurden keine Aminosäuresubstitutionen identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Vemlidy assoziiert waren.
• +In einer gepoolten Analyse bei Patienten, die Vemlidy erhielten, erfolgte eine Sequenzanalyse an gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung bei Patienten, bei denen ein virologischer Breakthrough beobachtet wurde (HBV DNA ≥69 I.E./ml bei 2 aufeinanderfolgenden Terminen nach vorherigen Werten <69 I.E./ml, oder Anstieg der HBV-DNA um 1,0 log10 oder mehr gegenüber dem Nadirwert) oder bei Patienten, die in Woche 96 oder bei einer vorzeitigen Beendigung in oder nach Woche 24 einen HBV-DNA-Wert ≥69 I.E./ml aufwiesen. In Analysen in Woche 48 (n=20) bzw. Woche 96 (n=72) wurden keine Aminosäuresubstitutionen in diesen gepaarten Isolaten identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Vemlidy assoziiert waren (Genotyp- und Phänotyp-Analysen).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vemlidy bei Patienten mit chronischer Hepatitis B beruht auf 48-Wochen-Daten aus den zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, Studie 108 und Studie 110.
• +Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Vemlidy bei Patienten mit chronischer Hepatitis B basiert auf 48- sowie 96-Wochen-Daten aus den zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, Studie 108 und Studie 110. Der Nachweis der Sicherheit von Vemlidy stützt sich zudem auf gepoolte Daten von Patienten in den Studien 108 und 110, die von Woche 96 bis Woche 120 weiterhin die verblindete Behandlung erhielten, sowie zusätzlich auf Daten von den Patienten aus der offenen Phase der Studien 108 und 110 von Woche 96 bis Woche 120 (n=361 erhielten weiterhin Vemlidy; n=180 wurden in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt).
• -Die Behandlungsergebnisse von Studie 108 und Studie 110 nach 48 und 72 Wochen sind in Tabelle 5 und Tabelle 6 aufgeführt. Bis Woche 72 blieben die Virussuppression und das biochemische Ansprechen bei fortgesetzter Behandlung mit Tenofoviralafenamid aufrechterhalten. Serologische Daten wurden zum Zeitpunkt Woche 72 nicht gesammelt.
• -Tabelle 5: HBV-DNA-Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 72a
• - Studie 108 (HBeAgnegativ) Studie 110 (HBeAgpositiv)
• - Vemlidy (n=285) TDF (n=140) Vemlidy (n=581) TDF (n=292)
• - Woche 48
• +Die Behandlungsergebnisse von Studie 108 und Studie 110 nach 48 und 96 Wochen sind in Tabelle 5 und Tabelle 6 aufgeführt. Bis Woche 96 blieben die Virussuppression und das biochemische Ansprechen bei fortgesetzter Behandlung mit Tenofoviralafenamid aufrechterhalten.
• +Tabelle 5: HBV-DNA-Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 96a
• + Studie 108 (HBeAgnegativ) Studie 110 (HBeAgpositiv)
• + Vemlidy (n=285) TDF (n=140) Vemlidy (n=581) TDF (n=292)
• + Woche 48
• - Woche 72
• -HBV-DNA <29 I.E./ml 93% 92% 72% 72%
• + Woche 96
• +HBV-DNA <29 I.E./ml 90% 91% 73% 75%
• +Unterschiede zwischen Behandlungsgruppeb −0.6% (95% CI = −7.0% to 5.8%) –2.2% (95% CI = –8.3% to 3.9%)
• -<7 log10 I.E./ml 93% (215/230) 91% (106/116) N/A N/A
• -≥7 log10 I.E./ml 89% (49/55) 96% (23/24) N/A N/A
• +<7 log10 I.E./ml 90% (207/230) 91% (105/116) N/A N/A
• +≥7 log10 I.E./ml 91% (50/55) 92% (22/24) N/A N/A
• -<8 log10 I.E./ml N/A N/A 86% (265/309) 83% (124/150)
• -≥8 log10 I.E./ml N/A N/A 56% (151/272) 61% (86/142)
• -Nukleosid-naive Patientenc 93% (210/225 93% (102/110 75% (332/444) 73% (163/223)
• -Nukleosid-erfahrene Patienten 90% (54/60) 90% (27/30) 61% (84/137) 68% (47/69)
• -Keine virologischen Daten an Woche 72d 5% 6% 6% 8%
• +<8 log10 I.E./ml N/A N/A 84% (260/309) 81% (121/150)
• +≥8 log10 I.E./ml N/A N/A 60% (163/272) 68% (97/142)
• +Nukleosid-naive Patientenc 90% (203/225) 92% (101/110) 75% (331/444) 75% (168/223)
• +Nukleosid-erfahrene Patienten 90% (54/60) 87% (26/30) 67% (92/137) 72% (50/69)
• +Keine virologischen Daten an Woche 96d 8% 7% 9% 11%
• -d. Einschliesslich Patienten, die wegen fehlender Wirksamkeit, aufgrund von einem unerwünschten Ereignis (UE) oder Tod, aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw., oder fehlende Daten an Woche 48 oder Woche 72 bei andauernder Einnahme der Studienmedikation.
• -Tabelle 6: Zusätzliche Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 72a
• - Studie 108 (HBeAgnegativ) Studie 110 (HBeAgpositiv)
• - Vemlidy (n=285) TDF (n=140) Vemlidy (n=581) TDF (n=292)
• - Woche 48
• +d. Einschliesslich Patienten, die wegen fehlender Wirksamkeit, aufgrund von einem unerwünschten Ereignis (UE) oder Tod, aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw., oder fehlende Daten an Woche 48 oder Woche 96 bei andauernder Einnahme der Studienmedikation.
• +Tabelle 6: Zusätzliche Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 96a
• + Studie 108 (HBeAgnegativ) Studie 110 (HBeAgpositiv)
• + Vemlidy (n=285) TDF (n=140) Vemlidy (n=581) TDF (n=292)
• + Woche 48
• - Woche 72
• + Woche 96
• -Normalisierte ALT-Werte (Zentrallabor)b 83% 77% 73% 65%
• -Normalisierte ALT-Werte (AASLD)c 50% 40% 49% 39%
• -
• +Normalisierte ALT-Werte (Zentrallabor)b 81% 71% 75% 68%
• +Normalisierte ALT-Werte (AASLD)c 50% 40% 52% 42%
• +Serologie
• +HBeAg-Verlust/Serokonversiond N/A N/A 22%/18% 18%/12%
• +HBsAg-Verlust/Serokonversion <1%/<1% 0/0 1%/1% 1%/0
• +
• -Nach oraler Verabreichung von Vemlidy im Nüchternzustand wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B die maximalen Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid etwa 0,48 Stunde nach Einnahme gemessen. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Patienten mit chronischer Hepatitis B in einer Phase-3-Studie, lagen die mittleren Werte von AUC0-24 im Steadystate für Tenofoviralafenamid (n=698) und Tenofovir (n=856) bei 22 µg•h/ml bzw. 32 µg•h/ml.
• -Der Steadystate Cmax-Wert lag für Tenofoviralafenamid und für Tenofovir bei 0,18 bzw. bei 0,02 µg•h/ml.
• +Nach oraler Verabreichung von Vemlidy im Nüchternzustand wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B die maximalen Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid etwa 0,48 Stunde nach Einnahme gemessen. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Patienten mit chronischer Hepatitis B in einer Phase-3-Studie, lagen die mittleren Werte von AUC0-24 im Steadystate für Tenofoviralafenamid (n=698) und Tenofovir (n=856) bei 0,22 µg•h/ml bzw. 0,32 µg•h/ml.
• +Der Steadystate Cmax-Wert lag für Tenofoviralafenamid und für Tenofovir bei 0,18 bzw. bei 0,02 µg/ml.
• -Die AUC und Cmax von Tenofovir waren bei Patienten ≥65 Jahre um 39% bzw. 35% höher als bei Patienten <65 Jahren. Die AUC und Cmax von Tenofoviralafenamid waren bei Frauen um 40% bzw. 44% höher als bei Männern. Die alters- oder geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik wurden als vermutlich nicht klinisch relevant erachtet. In einem populationskinetischen Modell wurden keine Veränderungen in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit identifiziert. Der direkte Vergleich zwischen japanischen versus nicht-japanischen Freiwilligen innerhalb einer Studie zeigte eine um ca. 30% (AUC) bzw. 40% (Cmax) höhere Tenofovirexposition bei Versuchspersonen japanischen Ursprungs.
• +Die AUC und Cmax von Tenofovir waren bei Patienten ≥65 Jahre um 39% bzw. 35% höher als bei Patienten <65 Jahren. Die AUC und Cmax von Tenofoviralafenamid waren bei Frauen um 40% bzw. 44% höher als bei Männern. Die alters- oder geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik wurden als vermutlich nicht klinisch relevant erachtet. In einem populationskinetischen Modell wurden keine Veränderungen in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit identifiziert. Der direkte Vergleich zwischen japanischen und nicht-japanischen Freiwilligen innerhalb einer Studie zeigte eine um ca. 30% (AUC) bzw. 40% (Cmax) höhere Tenofovirexposition bei Versuchspersonen japanischen Ursprungs.
• -Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 7,5% bzw. 11% niedriger. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 13% bzw. 3% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden als wahrscheinlich nicht klinisch relevant erachtet.
• +Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 7,5% bzw. 11% niedriger. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 13% höher bzw. 3% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden als wahrscheinlich nicht klinisch relevant erachtet.
• -Die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei Kindern und Jugendlichen ist noch nicht ausreichend untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei Kindern und Jugendlichen ist noch nicht ausreichend untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Juni 2017.
• +Oktober 2018.