• -Eine Dosisanpassung von Vemlidy bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥15 ml/min oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit CrCl <15 ml/min ist nicht erforderlich. An den Tagen, an denen die Hämodialyse durchgeführt wird, sollte Vemlidy nach deren Beendigung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Für nicht hämodialysepflichtige Patienten mit CrCl <15 ml/min kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Dosisanpassung von Vemlidy bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥15 ml/min oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit CrCl < 15 ml/min ist nicht erforderlich. An den Tagen, an denen die Hämodialyse durchgeführt wird, sollte Vemlidy nach deren Beendigung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Für nicht hämodialysepflichtige Patienten mit CrCl < 15 ml/min kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Behandlung mit Vemlidy einmal täglich bei Patienten mit CrCl ≥15 ml/min aber <30 ml/min und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit CrCl <15 ml/min stützt sich auf sehr begrenzte pharmakokinetische Daten und auf Modelle und Simulierungen. Es sind keine Sicherheitsdaten über die Behandlung mit Vemlidy bei Patienten mit HBV-Infektion und CrCl <30 ml/min verfügbar.
• -Die Behandlung mit Vemlidy bei nicht hämodialysepflichtigen Patienten mit CrCl <15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Behandlung mit Vemlidy einmal täglich bei Patienten mit CrCl ≥15 ml/min aber < 30 ml/min und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit CrCl < 15 ml/min stützt sich auf sehr begrenzte pharmakokinetische Daten und auf Modelle und Simulierungen. Es sind keine Sicherheitsdaten über die Behandlung mit Vemlidy bei Patienten mit HBV-Infektion und CrCl < 30 ml/min verfügbar.
• +Die Behandlung mit Vemlidy bei nicht hämodialysepflichtigen Patienten mit CrCl < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Vemlidy darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxilfumarat oder Adefovirdipivoxil enthalten.
• +Vemlidy darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxil oder Adefovirdipivoxil enthalten.
• -Vemlidy darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxilfumarat, Tenofoviralafenamid oder Adefovirdipivoxil enthalten.
• +Vemlidy darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil, Tenofoviralafenamid oder Adefovirdipivoxil enthalten.
• -Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi oral, q.d.) Tenofoviralafenamidf (25 mg oral, q.d.) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06) Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprevir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Tenofoviralafenamid ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61) Eine Dosisanpassung von Vemlidy oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir ist nicht erforderlich. Vosevi erhöht nachweislich die Tenofovir-Exposition (P-gp-Hemmung) um 39%. Patienten, die gleichzeitig Tenofovirdisoproxilfumarat und Vosevi erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformation des Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Arzneimittels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi oral, q.d.) Tenofoviralafenamidf (25 mg oral, q.d.) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06) Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprevir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Tenofoviralafenamid ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61) Eine Dosisanpassung von Vemlidy oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir ist nicht erforderlich. Vosevi erhöht nachweislich die Tenofovir-Exposition (P-gp-Hemmung) um 39%. Patienten, die gleichzeitig Tenofovirdisoproxilfumarat und Vosevi erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformation des Tenofovirdisoproxilfumarat-haltigen Arzneimittels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf gepoolten Sicherheitsdaten von 2 kontrollierten Phase-3-Studien, in denen 866 mit HBV infizierte Patienten in einem doppelblinden Setting Tenofoviralafenamid 25 mg einmal täglich bis Woche 96 erhielten (mediane Expositionsdauer gegenüber der verblindeten Studienmedikation von 104 Wochen) und auf Erfahrungen nach der Markteinführung.
• +Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf gepoolten Sicherheitsdaten von 2 kontrollierten Phase-3-Studien (GS-US-320-0108 und GS-US-320-0110; «Studie 108» bzw. «Studie 110»), in denen 866 mit HBV infizierte virämische Patienten mit erhöhten Serum-ALT-Werten in einem doppelblinden Setting 25 mg Tenofoviralafenamid einmal täglich bis Woche 96 erhielten (mediane Expositionsdauer gegenüber der verblindeten Studienmedikation von 104 Wochen) und auf Erfahrungen nach der Markteinführung.
• -Nach Woche 96 wurden die Patienten entweder weiterhin mit der ursprünglichen, verblindeten Studienmedikation oder im offenen Setting mit Vemlidy behandelt. Von Woche 96 bis Woche 120 wurden weder in der doppelblinden Phase noch in der Subgruppe, die im offenen Setting Vemlidy erhielt, zusätzliche unerwünschte Wirkungen von Vemlidy beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nach Woche 96 wurden die Patienten entweder weiterhin mit der ursprünglichen, verblindeten Studienmedikation oder im offenen Setting mit Vemlidy behandelt. In Studie 108 und Studie 110 wurden Lipidveränderungen in Labortests beobachtet. Von Woche 96 bis Woche 144 wurden weder in der doppelblinden Phase noch in der Subgruppe, die im offenen Setting Vemlidy erhielt, zusätzliche unerwünschte Wirkungen von Vemlidy beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In einer laufenden doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie (GS-US-320-4018; „Studie 4018“) an virologisch supprimierten Patienten, die von Tenofovirdisoproxil auf 25 mg Vemlidy (N = 243) umgestellt wurden, wurden Lipidveränderungen in Labortests beobachtet. Im Vergleich zu Studie 108 und Studie 110 wurden in der Studie 4018 keine weiteren Nebenwirkungen von Vemlidy bis Woche 48 beobachtet.
• +
• -Bei der Behandlung mit Tenofoviralafenamid wurden bei Patienten mit chronischer Hepatitis B die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 2). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit basierend auf der 96-Wochen Analyse aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) oder gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
• +Bei der Behandlung mit Tenofoviralafenamid wurden bei Patienten mit chronischer Hepatitis B die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 2). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit basierend auf der 96-Wochen Analyse aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) oder gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
• -Urtikaria¹
• -Gelegentlich Angioödem¹
• +Urtikaria1
• +Gelegentlich Angioödem1
• -Laborwerte der Nierenfunktion
• -In einer gepoolten Analyse der Studien GS-US-320-0108 («Studie 108») und GS-US-320-0110 («Studie 110») bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und einer medianen geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) von 106 und 105 ml/min zu Studienbeginn (in der Vemlidy- bzw. der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe) stieg das mittlere Serumkreatinin um weniger als 0,1 mg/dl und sank der Medianwert für Serumphosphat um 0,1 mg/dl in beiden Behandlungsgruppen in Woche 96. Die mediane Veränderung der eGFR gegenüber dem Wert zu Studienbeginn betrug -1,2 ml/min in der Vemlidy-Gruppe und -4,8 ml/min bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten.
• -In den Studien 108 und 110 waren die Veränderungen der Nierenfunktions-Laborwerte bei Patienten, die auch nach Woche 96 die verblindete Studienmedikation erhielten, in jeder Gruppe von Studienbeginn zu Woche 120 vergleichbar mit denen in Woche 96.
• -Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Nierenfunktionswerte im Hinblick auf die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen von Vemlidy und Tenofovirdisoproxilfumarat ist nicht bekannt.
• -Abnahme der Knochenmineraldichte
• -In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 96, wie mittels DXA-Scan (Dual Energy Xray Absorptiometry) bestimmt, -0,7% in der Vemlidy-Gruppe verglichen mit -2,6% in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe an der Lendenwirbelsäule und -0,3% verglichen mit -2,5% an der Hüfte. Bei 11% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 25% der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten trat in Woche 96 eine Abnahme der BMD von 5% oder mehr an der Lendenwirbelsäule auf. Bei 5% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 13% der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten trat in Woche 96 eine Abnahme der BMD von 7% oder mehr am Oberschenkelhals auf.
• -Bei Patienten, die auch nach Woche 96 die verblindete Studienmedikation erhielten, war die mittlere, prozentuale Veränderung der BMD in jeder Gruppe von Studienbeginn zu Woche 120 vergleichbar mit der in Woche 96. In der offenen Behandlungsphase beider Studien war von Woche 96 zu Woche 120 die mittlere, prozentuale Veränderung der BMD +0,6% an der Lendenwirbelsäule und 0% an der Hüfte bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten im Vergleich zu +1,7% an der Lendenwirbelsäule und +0,6% an der Hüfte bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt wurden.
• +Veränderungen der Werte der Nierenfunktion in Studie 108 und Studie 110
• +In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und Studie 110 bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und einer medianen geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) von 106 und 105 ml/min zu Studienbeginn (in der Vemlidy- bzw. der Tenofovirdisoproxil-Gruppe) stieg das mittlere Serumkreatinin um weniger als 0,1 mg/dl und sank der Medianwert für Serumphosphat um 0,1 mg/dl in beiden Behandlungsgruppen in Woche 96. Die mediane Veränderung der eGFR gegenüber dem Wert zu Studienbeginn betrug -1,2 ml/min in der Vemlidy-Gruppe und -4,8 ml/min bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten.
• +In den Studien 108 und 110 waren die Veränderungen der Nierenfunktions-Laborwerte bei Patienten, die auch nach Woche 96 die verblindete Studienmedikation erhielten, in jeder Gruppe von Studienbeginn zu Woche 144 vergleichbar mit denen in Woche 96.
• +In der unverblindeten Phase der Studien 108 und 110 betrug die mittlere (SD) Änderung im Serumkreatinin von Woche 96 bis Woche 144 +0,002 (0,0924) mg/dl bei den Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, gegenüber -0,018 (0,0691) mg/dl bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden. In der unverblindeten Phase betrug die mediane Änderung der eGFR von Woche 96 bis Woche 144 -1,2 ml/min bei den Patienten, die weiterhin mit Vemlidy behandelt wurden, im Vergleich zu +4,2 ml/min bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden.
• +Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Nierenfunktionswerte im Hinblick auf die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen von Vemlidy und Tenofovirdisoproxil ist nicht bekannt.
• +Veränderungen der Werte der Knochendichtemessung in Studie 108 und Studie 110
• +In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 96, wie mittels DXA-Scan (Dual Energy Xray Absorptiometry) bestimmt, -0,7% in der Vemlidy-Gruppe verglichen mit -2,6% in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe an der Lendenwirbelsäule und -0,3% verglichen mit -2,5% an der Hüfte. Bei 11% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 25% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten trat in Woche 96 eine Abnahme der BMD von 5% oder mehr an der Lendenwirbelsäule auf. Bei 5% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 13% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten trat in Woche 96 eine Abnahme der BMD von 7% oder mehr am Oberschenkelhals auf.
• +Bei Patienten, die auch nach Woche 96 die verblindete Studienmedikation erhielten, war die mittlere, prozentuale Veränderung der BMD in jeder Gruppe von Studienbeginn zu Woche 144 vergleichbar mit der in Woche 96. In der offenen Behandlungsphase beider Studien war von Woche 96 zu Woche 144 die mittlere, prozentuale Veränderung der BMD +0,4% an der Lendenwirbelsäule und -0,3% an der Hüfte (gesamt) bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten im Vergleich zu +2,0% an der Lendenwirbelsäule und +0,9% an der Hüfte (gesamt) bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden.
• -Laborwertveränderungen
• +Laborwertveränderungen in Studie 108 und Studie 110
• -Laborwertveränderungb Vemlidy (n=866) Tenofovirdisoproxilfumarat (n=432)
• -ALT (>5× ULN) 8% 10%
• +Laborwertveränderungb Vemlidy (n=866) TDF (n=432)
• +ALT (> 5 x ULN) 8% 10%
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) (>190 mg/dl) 6% 1%
• -AST (>5× ULN) 3% 5%
• -Kreatinkinase (≥10× ULN) 3% 3%
• -Serumamylase (>2,0× ULN) 3% 3%
• +LDL-Cholesterin (nüchtern) (> 190 mg/dl) 6% 1%
• +AST (> 5 x ULN) 3% 5%
• +Kreatinkinase (≥10 x ULN) 3% 3%
• +Serumamylase (> 2,0 x ULN) 3% 3%
• +TDF = Tenofovirdisoproxil
• +
• -Basierend auf der Analyse nach 120 Wochen war die Häufigkeit der Laborwertveränderungen bei Patienten, die in der offenen Phase weiterhin mit Vemlidy behandelt wurden, vergleichbar mit der der Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt wurden.
• -Erhöhungen der Amylase- und Lipasewerte
• -Begleiterscheinungen wie Übelkeit, Schmerzen im unteren Rückenbereich, Druckempfindlichkeit, Schmerzen und Distension des Bauchs sowie biliäre Pankreatitis traten in den Studien 108 und 110 laut Analyse nach 96 Wochen bei sieben der mit Vemlidy behandelten Patienten mit erhöhten Amylasespiegeln auf. Zwei dieser sieben Patienten setzten die Behandlung mit Vemlidy aufgrund erhöhter Amylase- und/oder Lipasespiegel ab; bei einem Patienten traten die unerwünschten Ereignisse nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Vemlidy erneut auf. Keiner der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten zeigte Begleiterscheinungen oder setzte die Therapie ab.
• -Von Woche 96 bis Woche 120 hatte ein zusätzlicher Patient, der in der offenen Behandlungsphase weiterhin mit Vemlidy behandelt wurde, und keiner der Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt wurden, erhöhte Amylasewerte und damit in Verbindung stehende Symptome.
• -Serumlipide
• -Die Veränderungen von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeriden sowie des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin gegenüber Studienbeginn bei Patienten, die mit Vemlidy und Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Lipidwertveränderungen – mittlere Veränderung der Lipidwerte gegenüber Studienbeginn bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung in den Studien 108 und 110 (Analyse nach 96 Wochen)
• - Vemlidy (n=866) TDF (n=432)
• -Studienbeginn Woche 96 Studienbeginn Woche 96
• -mg/dl Veränderunga mg/dl Veränderunga
• -Gesamtcholesterin (nüchtern) 188 (n=835) -1 (n=742) 193 (n=423) -25 (n=368)
• -HDL-Cholesterin (nüchtern) 60 (n=835) -5 (n=740) 61 (n=423) -12 (n=368)
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) 116 (n=835) +7 (n=741) 120 (n=423) -10 (n=368)
• -Triglyzeride (nüchtern) 102 (n=836) +13 (n=743) 102 (n=423) -7 (n=368)
• -Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL-Cholesterin 3 (n=835) 0 (n=740) 3 (n=423) 0 (n=368)
• +Basierend auf der Analyse nach 144 Wochen war die Häufigkeit der Laborwertveränderungen bei Patienten, die in der offenen Phase weiterhin mit Vemlidy behandelt wurden, vergleichbar mit der der Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt wurden.
• +Erhöhungen der Amylase- und Lipasewerte in Studie 108 und Studie 110
• +Begleiterscheinungen wie Übelkeit, Schmerzen im unteren Rückenbereich, Druckempfindlichkeit, Schmerzen und Distension des Bauchs sowie biliäre Pankreatitis traten in den Studien 108 und 110 laut Analyse nach 96 Wochen bei sieben der mit Vemlidy behandelten Patienten mit erhöhten Amylasespiegeln auf. Zwei dieser sieben Patienten setzten die Behandlung mit Vemlidy aufgrund erhöhter Amylase- und/oder Lipasespiegel ab; bei einem Patienten traten die unerwünschten Ereignisse nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Vemlidy erneut auf. Keiner der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten zeigte Begleiterscheinungen oder setzte die Therapie ab.
• +Von Woche 96 bis Woche 144 hatte ein zusätzlicher Patient, der in der offenen Behandlungsphase weiterhin mit Vemlidy behandelt wurde, und keiner der Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt wurden, erhöhte Amylasewerte und damit in Verbindung stehende Symptome.
• +Lipidveränderungen in Labortests in Studie 108 und Studie 110
• +In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 wurden in beiden Behandlungsgruppen mediane Veränderungen von Baseline zu Woche 96 der Nüchtern-Lipidparameter beobachtet. In der Vemlidy-Gruppe wurden Abnahmen des medianen Nüchtern-Gesamtcholesterins und -HDLs sowie Zunahmen des medianen direkten Nüchtern-LDLs und der -Triglyceride beobachtet, während die Tenofovirdisoproxil-Gruppe mediane Verringerungen in allen Parametern aufwies (siehe Tabelle 4). Für Patienten, die in Woche 96 auf die offene Behandlungsphase von Vemlidy umgestellt wurden, sind die Veränderungen von der doppelblinden Baseline für Patienten, die anfänglich auf Vemlidy und Tenofovirdisoproxil randomisiert wurden, in Woche 96 und Woche 144 für Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride und den Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten in Tabelle 4 dargestellt.
• +Tabelle 4: Mediane Lipidveränderungen in Labortests von der doppelblinden Baseline in Woche 96 und 144 bei Patienten, die in Woche 96 auf offenes Vemlidy umgestellt wurden
• + TAF-TAF (N=360)
• + Doppelblinde Baseline Woche 96 Woche 144
• + Median (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl)
• +Gesamtcholesterin (nüchtern) 185 (166; 210) 0 (-18; 17) 0 (-16; 18)
• +HDL-Cholesterin (nüchtern) 59 (49; 72) -5 (-12; 1)a -5 (-12; 2)b
• +LDL-Cholesterin (nüchtern) 113 (95; 137) 6 (-8; 21)a 8 (-6; 24)b
• +Triglyceride (nüchtern) 87 (67; 122) 8 (-12; 28)a 11 (-11; 40)b
• +Gesamtcholesterin-HDL-Quotient 3,1 (2,6; 3,9) 0,2 (0,0; 0,6)a 0,3 (0,0; 0,7)b
• -TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat
• -a. Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 96 vorliegen.
• -In der offenen Behandlungsphase waren die Lipid-Parameter in Woche 120 bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, vergleichbar mit denen in Woche 96.
• + TDF-TAF (N=180)
• + Doppelblinde Baseline Woche 96 Woche 144
• + Median (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl)
• +Gesamtcholesterin (nüchtern) 189 (163; 215) -23 (-40; -1)a 1 (-17; 20)
• +HDL-Cholesterin (nüchtern) 61 (49; 72) -12 (-19; -3)a -8 (-15; -1)b
• +LDL-Cholesterin (nüchtern) 120 (95; 140) -7 (-25; 8)a 9 (-5; 26)b
• +Triglyceride (nüchtern) 89 (69; 114) -11 (-31; 11)a 14 (-10; 43)b
• +Gesamtcholesterin-HDL-Quotient 3,1 (2,5; 3,7) 0,2 (-0,1; 0,7)a 0,4 (0,0; 1.0)b
• +
• +TAF = Tenofoviralafenamid = Vemlidy
• +TDF = Tenofovirdisoproxil
• +a. Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 96 anhand des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001).
• +b. Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 144 anhand des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0.001).
• +In der offenen Phase der Studien 108 und 110, in denen die Patienten in Woche 96 auf die offene Behandlungsphase von Vemlidy umgestellt wurden, glichen in Woche 144 die Lipidparameter von Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, denen in Woche 96, während bei Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden, mediane Zunahmen des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, direkten LDLs, HDLs und der Triglyceride beobachtet wurden. In der offenen Phase betrug die mediane (Q1; Q3) Veränderung des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten von Woche 96 zu Woche 144 bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten 0,0 (-0,2; 0,4) und 0,2 (-0,2; 0,6) bei Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden.
• +Veränderungen der Nieren-Laborwerte in Studie 4018
• +Die mediane Veränderung der eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode von Baseline zu Woche 48 war +0,9 ml pro Minute in der Vemlidy-Gruppe und -2,7 ml pro Minute bei den Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten. In Woche 48 trat eine mediane Zunahme des Serumkreatinins gegenüber der Baseline bei Patienten auf, die auf die weitere Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (0,02 mg/dl) randomisiert waren, im Vergleich zu keiner medianen Veränderung gegenüber der Baseline bei den Patienten, die auf Vemlidy (0,00 mg/dl) umgestellt worden waren. Darüber hinaus wurden in Woche 48 in der Vemlidy-Gruppe eine mediane prozentuale Abnahme des Retinol-bindenden Protein/Kreatinin-Quotienten im Urin und des Urin-Beta-2-Mikroglobulin/Kreatinin-Quotienten gegenüber der Baseline beobachtet, im Vergleich zu einer medianen prozentualen Zunahme gegenüber der Baseline in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe für diese beiden renalen Parameter.
• +Veränderungen der Knochendichte in Studie 4018
• +Die mittels DXA bestimmte mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline zu Woche 48 betrug +1,7% unter Vemlidy im Vergleich zu -0,1% unter Tenofovirdisoproxil an der Lendenwirbelsäule und +0,7% im Vergleich zu -0,5% an der Hüfte (gesamt). 4% der Patienten unter Vemlidy und 17% der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen Rückgang der BMD von über 3% an der Lendenwirbelsäule auf. 2% der Patienten unter Vemlidy und 12% der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen Rückgang der BMD von über 3% an der Hüfte (gesamt) auf.
• +Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4018
• +In Studie 4018 wurden in beiden Behandlungsgruppen mediane Veränderungen der Nüchtern-Lipidparameter von Baseline zu Woche 48 beobachtet. In der Gruppe, die von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurde, wurden Zunahmen des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, LDLs, HDLs und der Triglyceride beobachtet, während die Gruppe, die weiterhin mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurde, mediane Verringerungen des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, HDLs und der Triglyceride und eine minimale mediane Zunahme des LDLs (p < 0,001 für die Differenz zwischen den Behandlungsgruppen bei allen Parametern) aufwies. Die mediane (Q1; Q3) Veränderung von Baseline zu Woche 48 des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten war 0,2 (-0,1; 0,5) in der Vemlidy-Gruppe und 0,0 (-0,3; 0,3) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe (p < 0,001 für die Differenz zwischen den Behandlungsgruppen). Die Veränderungen von Baseline zu Woche 48 des Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten bei Patienten, die mit Vemlidy und Tenofovirdisoproxil behandelt wurden, sind in Tabelle 5 dargestellt.
• +Tabelle 5: Mediane Lipidveränderungen in Labortests in Woche 48
• + Vemlidy (N=243) TDF (N=245)
• + Baseline Woche 48 Baseline Woche 48
• + (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderunga (Q1; Q3) (mg/dl) (Q1; Q3) (mg/dl) Mediane Veränderunga (Q1; Q3) (mg/dl)
• +Gesamtcholesterin (nüchtern) 166 (147; 189) 19 (6; 33) 169 (147; 188) -4 (-16; 8)
• +HDL-Cholesterin (nüchtern) 48 (41; 56) 3 (-1; 8) 48 (40; 57) -1 (-5; 2)
• +LDL-Cholesterin (nüchtern) 102 (87; 123) 16 (5; 27) 103 (87; 120) 1 (-8, 12)
• +Triglyceride (nüchtern) 90 (66; 128) 16 (-3; 44) 89 (68; 126) -2 (-22; 18)
• +Gesamtcholesterin-HDL-Quotient 3,4 (2,9; 4,2) 0,2 (-0,1; 0,5) 3,4 (2,9; 4,2) 0.0 (-0,3; 0,3)
• +
• +TDF = Tenofovirdisoproxil
• +a. Der P-Wert wurde für die Differenz zwischen den TAF- und TDF-Gruppen anhand des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001) für mediane Veränderungen (Q1; Q3) des Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten gegenüber der Baseline.
• -Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde in HepG2-Zellen gegen ein Panel von klinischen HBV-Isolaten, welche die Genotypen A-H repräsentierten, untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 34,7 bis 134,4 nM, der mittlere Gesamtwert der EC50 betrug 86,6 nM. Die 50%-Werte der zytotoxischen Konzentration (CC50) in HepG2-Zellen betrug >44'400 nM. In Studien der antiviralen Aktivität an Zellkulturen von Tenofovir in Kombination mit den nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Emtricitabin, Entecavir, Lamivudin und Telbivudin wurde keine antagonistische Aktivität beobachtet.
• +Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde in HepG2-Zellen gegen ein Panel von klinischen HBV-Isolaten, welche die Genotypen A-H repräsentierten, untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 34,7 bis 134,4 nM, der mittlere Gesamtwert der EC50 betrug 86,6 nM. Die 50%-Werte der zytotoxischen Konzentration (CC50) in HepG2-Zellen betrug > 44'400 nM. In Studien der antiviralen Aktivität an Zellkulturen von Tenofovir in Kombination mit den nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Emtricitabin, Entecavir, Lamivudin und Telbivudin wurde keine antagonistische Aktivität beobachtet.
• -In einer gepoolten Analyse bei Patienten, die Vemlidy erhielten, erfolgte eine Sequenzanalyse an gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung bei Patienten, bei denen ein virologischer Breakthrough beobachtet wurde (HBV DNA ≥69 I.E./ml bei 2 aufeinanderfolgenden Terminen nach vorherigen Werten <69 I.E./ml, oder Anstieg der HBV-DNA um 1,0 log10 oder mehr gegenüber dem Nadirwert) oder bei Patienten, die in Woche 96 oder bei einer vorzeitigen Beendigung in oder nach Woche 24 einen HBV-DNA-Wert ≥69 I.E./ml aufwiesen. In Analysen in Woche 48 (n=20) bzw. Woche 96 (n=72) wurden keine Aminosäuresubstitutionen in diesen gepaarten Isolaten identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Vemlidy assoziiert waren (Genotyp- und Phänotyp-Analysen).
• +Bei Patienten, die Vemlidy erhielten, erfolgte eine Sequenzanalyse an gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung bei Patienten, bei denen ein virologischer Breakthrough beobachtet wurde (HBV DNA ≥69 I.E./ml bei 2 aufeinanderfolgenden Terminen nach vorherigen Werten < 69 I.E./ml, oder Anstieg der HBV-DNA um 1,0 log10 oder mehr gegenüber dem Nadirwert) oder bei Patienten, die in Woche 48 oder Woche 96 oder bei einer vorzeitigen Beendigung in oder nach Woche 24 einen HBV-DNA-Wert ≥69 I.E./ml aufwiesen. In einer gepoolten Analyse bei Patienten, die in Woche 48 (n=20) bzw. Woche 96 (n=72) mit Vemlidy in Studie 108 und Studie 110 behandelt wurden, wurden keine Aminosäuresubstitutionen in diesen gepaarten Isolaten identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Vemlidy assoziiert waren (Genotyp- und Phänotyp-Analysen).
• +Bei virologisch supprimierten Patienten, die in Studie 4018 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden, kamen in den 48 Wochen der Behandlung mit Vemlidy keine Patienten (0 von 243) für die Resistenzanalyse in Frage.
• +
• -Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde gegen ein Panel von Isolaten beurteilt, die Mutationen von nukleos(t)idischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in HepG2-Zellen enthielten. HBV-Isolate, die die mit Lamivudin-Resistenz assoziierten Substitutionen rtV173L, rtL180M und rtM204V/I exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich (<2fache Änderung der EC50). HBV-Isolate, die die mit Entecavir-Resistenz assoziierten Substitutionen rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G oder rtM250V exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich. HBV-Isolate, die die einzelnen mit Adefovir-Resistenz assoziierten Substitutionen rtA181T, rtA181V oder rtN236T exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich; die HBV-Isolate, die rtA181V plus rtN236T exprimieren, wiesen jedoch eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid auf (3,7fache Änderung der EC50). Die klinische Relevanz dieser Substitutionen ist nicht bekannt.
• +Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde gegen ein Panel von Isolaten beurteilt, die Mutationen von nukleos(t)idischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in HepG2-Zellen enthielten. HBV-Isolate, die die mit Lamivudin-Resistenz assoziierten Substitutionen rtV173L, rtL180M und rtM204V/I exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich (< 2fache Änderung der EC50). HBV-Isolate, die die mit Entecavir-Resistenz assoziierten Substitutionen rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G oder rtM250V exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich. HBV-Isolate, die die einzelnen mit Adefovir-Resistenz assoziierten Substitutionen rtA181T, rtA181V oder rtN236T exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich; die HBV-Isolate, die rtA181V plus rtN236T exprimieren, wiesen jedoch eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid auf (3,7fache Änderung der EC50). Die klinische Relevanz dieser Substitutionen ist nicht bekannt.
• -Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Vemlidy bei Patienten mit chronischer Hepatitis B basiert auf 48- sowie 96-Wochen-Daten aus den zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, Studie 108 und Studie 110. Der Nachweis der Sicherheit von Vemlidy stützt sich zudem auf gepoolte Daten von Patienten in den Studien 108 und 110, die von Woche 96 bis Woche 120 weiterhin die verblindete Behandlung erhielten, sowie zusätzlich auf Daten von den Patienten aus der offenen Phase der Studien 108 und 110 von Woche 96 bis Woche 120 (n=361 erhielten weiterhin Vemlidy; n=180 wurden in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt).
• -In Studie 108 wurden HBeAgnegative therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit kompensierter Leberfunktion per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Vemlidy (25 mg; n=285) oder Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg; n=140) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 46 Jahre, 61% waren männlich, 72% waren asiatischer Herkunft, 25% waren weiss und 2% (8 Patienten) waren schwarz. Vierundzwanzig Prozent bzw. 38% und 31% der Patienten wiesen den HBV-Genotyp B, C und D auf. Einundzwanzig Prozent waren therapieerfahren (vorherige Behandlung mit oralen Virostatika einschliesslich Entecavir [n=41], Lamivudin [n=42], Tenofovirdisoproxilfumarat [n=21] oder anderer Wirkstoffe [n=18]). Der mittlere HBV-DNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 5,8 log10 I.E./ml, der mittlere ALT-Wert im Serum bei 94 E/l, und 9% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
• -In Studie 110 wurden HBeAgpositive therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit kompensierter Leberfunktion per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Vemlidy (25 mg; n=581) oder Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg; n=292) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 38 Jahre, 64% waren männlich, 82% waren asiatischer Herkunft, 17% waren weiss und <1% (5 Patienten) waren schwarz. Siebzehn Prozent bzw. 52% und 23% der Patienten wiesen den HBV-Genotyp B, C und D auf. Sechsundzwanzig Prozent waren therapieerfahren (vorherige Behandlung mit oralen Virostatika einschliesslich Adefovir [n=42], Entecavir [n=117], Lamivudin [n=84], Telbivudin [n=25],Tenofovirdisoproxilfumarat [n=70] oder anderer Wirkstoffe [n=17]). Der mittlere HBV-DNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 7,6 log10 I.E./ml, der mittlere ALT-Wert im Serum bei 120 E/l, und 7% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
• -Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in beiden Studien war der Anteil an Patienten mit HBV-DNA-Werten im Plasma unter 29 I.E./ml an Woche 48. Vemlidy erfüllte die Kriterien der Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Tenofovirdisoproxilfumarat im Erreichen eines HBV-DNA-Werts unter 29 I.E./ml.
• -Die Behandlungsergebnisse von Studie 108 und Studie 110 nach 48 und 96 Wochen sind in Tabelle 5 und Tabelle 6 aufgeführt. Bis Woche 96 blieben die Virussuppression und das biochemische Ansprechen bei fortgesetzter Behandlung mit Tenofoviralafenamid aufrechterhalten.
• -Tabelle 5: HBV-DNA-Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 96a
• +Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Vemlidy bei Patienten mit chronischer Hepatitis B basiert auf 48- sowie 96-Wochen-Daten aus den zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, Studie 108 und Studie 110. Der Nachweis der Sicherheit von Vemlidy stützt sich zudem auf gepoolte Daten von Patienten in den Studien 108 und 110, die von Woche 96 bis Woche 144 weiterhin die verblindete Behandlung erhielten, sowie zusätzlich auf Daten von den Patienten aus der offenen Phase der Studien 108 und 110 von Woche 96 bis Woche 144 (n=360 erhielten weiterhin Vemlidy; n=180 wurden in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt).
• +In Studie 108 wurden HBeAgnegative therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit kompensierter Leberfunktion per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Vemlidy (25 mg; n=285) oder Tenofovirdisoproxil (245 mg; n=140) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 46 Jahre, 61% waren männlich, 72% waren asiatischer Herkunft, 25% waren weiss und 2% (8 Patienten) waren schwarz. Vierundzwanzig Prozent bzw. 38% und 31% der Patienten wiesen den HBV-Genotyp B, C und D auf. Einundzwanzig Prozent waren therapieerfahren (vorherige Behandlung mit oralen Virostatika einschliesslich Entecavir [n=41], Lamivudin [n=42], Tenofovirdisoproxil [n=21] oder anderer Wirkstoffe [n=18]). Der mittlere HBV-DNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 5,8 log10 I.E./ml, der mittlere ALT-Wert im Serum bei 94 E/l, und 9% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
• +In Studie 110 wurden HBeAgpositive therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit kompensierter Leberfunktion per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Vemlidy (25 mg; n=581) oder Tenofovirdisoproxil (245 mg; n=292) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 38 Jahre, 64% waren männlich, 82% waren asiatischer Herkunft, 17% waren weiss und < 1% (5 Patienten) waren schwarz. Siebzehn Prozent bzw. 52% und 23% der Patienten wiesen den HBV-Genotyp B, C und D auf. Sechsundzwanzig Prozent waren therapieerfahren (vorherige Behandlung mit oralen Virostatika einschliesslich Adefovir [n=42], Entecavir [n=117], Lamivudin [n=84], Telbivudin [n=25],Tenofovirdisoproxil [n=70] oder anderer Wirkstoffe [n=17]). Der mittlere HBV-DNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 7,6 log10 I.E./ml, der mittlere ALT-Wert im Serum bei 120 E/l, und 7% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
• +Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in beiden Studien war der Anteil an Patienten mit HBV-DNA-Werten im Plasma unter 29 I.E./ml an Woche 48. Vemlidy erfüllte die Kriterien der Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Tenofovirdisoproxil im Erreichen eines HBV-DNA-Werts unter 29 I.E./ml.
• +Die Behandlungsergebnisse von Studie 108 und Studie 110 nach 48 und 96 Wochen sind in Tabelle 6 und Tabelle 7 aufgeführt. Bis Woche 96 blieben die Virussuppression und das biochemische Ansprechen bei fortgesetzter Behandlung mit Tenofoviralafenamid aufrechterhalten.
• +Tabelle 6: HBV-DNA-Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 96a
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppeb −0.6% (95% CI = −7.0% to 5.8%) –2.2% (95% CI = –8.3% to 3.9%)
• +Unterschiede zwischen Behandlungsgruppenb −0,6% (95% CI = −7,0% to 5,8%) –2,2% (95% CI = –8,3% to 3,9%)
• -TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat
• +TDF = Tenofovirdisoproxil
• -c. Therapienaive Patienten erhielten <12 Wochen orale antivirale Therapie mit einem Nukleosid- oder Nukleotid-Analogon einschliesslich Tenofovirdisoproxilfumarat oder Tenofoviralafenamid.
• +c. Therapienaive Patienten erhielten < 12 Wochen orale antivirale Therapie mit einem Nukleosid- oder Nukleotid-Analogon einschliesslich Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid.
• -Tabelle 6: Zusätzliche Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 96a
• +Tabelle 7: Zusätzliche Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 96a
• -TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat
• +TDF = Tenofovirdisoproxil
• -b. Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert (upper limit of normal, ULN) der Spanne des Zentrallabors lagen. Die ULN des Zentrallabors für ALT beträgt: ≤43 U/l für Männer von 18 bis <69 Jahre und ≤35 U/l für Männer ≥69 Jahre; ≤34 U/l für Frauen von 18 bis <69 Jahre und ≤32 U/l für Frauen ≥69 Jahre.
• +b. Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert (upper limit of normal, ULN) der Spanne des Zentrallabors lagen. Die ULN des Zentrallabors für ALT beträgt: ≤43 U/l für Männer von 18 bis < 69 Jahre und ≤35 U/l für Männer ≥69 Jahre; ≤34 U/l für Frauen von 18 bis < 69 Jahre und ≤32 U/l für Frauen ≥69 Jahre.
• +Virologisch supprimierte erwachsene Patienten in Studie 4018
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vemlidy bei virologisch supprimierten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis B basiert auf 48-Wochen-Daten aus einer laufenden randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie, Studie 4018.
• +In Studie 4018 wurden virologisch supprimierte Erwachsene mit chronischer Hepatitis B (N = 488) eingeschlossen, die zuvor mindestens 12 Monate lang einmal täglich 245 mg Tenofovirdisoproxil erhielten, wobei die HBV-DNA laut lokaler Laboruntersuchung mindestens 12 Wochen vor dem Screening < der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) und die HBV-DNA beim Screening bei < 20 I.E./ml lag. Die Patienten wurden nach HbeAg-Status (HbeAgpositiv oder HbeAgnegativ) und Alter (≥50 oder < 50 Jahre) stratifiziert und im Verhältnis 1:1 randomisiert, um auf 25 mg Vemlidy umgestellt zu werden (N = 243) oder weiterhin 245 mg Tenofovirdisoproxil einmal täglich zu erhalten (N = 245). Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre (22% waren ≥60 Jahre alt), 71% waren männlich, 82% waren asiatischer Herkunft, 14% waren weiss und 68% waren HbeAgnegativ. Bei Baseline betrug die mediane Dauer der bisherigen Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 220 und 224 Wochen in den Vemlidy- bzw. Tenofovirdisoproxil-Gruppen. Die vorherige Behandlung mit Virostatika beinhaltete auch Interferon (N = 63), Lamivudin (N = 191), Adefovirdipivoxil (N = 185), Entecavir (N = 99), Telbivudin (N = 48) oder andere (N = 23). Bei Baseline war der mittlere Serum-ALT-Wert 27 U/l, die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault war 90,5 ml/min; 16% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
• +Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Plasmaspiegeln von ≥20 I.E./ml in Woche 48 (gemäss dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA). Zusätzliche Endpunkte zur Wirksamkeit waren der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Spiegeln < 20 I.E./ml, normale ALT-Werte und ALT-Normalisierung, HbsAg-Verlust und Serokonversion sowie HbeAg-Verlust und Serokonversion. Vemlidy war bei den Patienten mit HBV-DNA ≥20 I.E./ml in Woche 48 im Vergleich zu Tenofovirdisoproxil nicht unterlegen, gemäss dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA. Die Behandlungsergebnisse (fehlende Werte der HBV-DNA < 20 I.E./ml wurden als Versagen gewertet) in Woche 48 waren zwischen den Behandlungsgruppen in allen Untergruppen nach Alter, Geschlecht, Rasse, Baseline-HbeAg-Status und ALT-Werten ähnlich.
• +Die Behandlungsergebnisse der Studie 4018 in Woche 48 sind in Tabelle 8 und Tabelle 9 dargestellt.
• +Tabelle 8: HBV-DNA Wirksamkeitsparameter in Woche 48a,b
• + Vemlidy (N=243) TDF (N=245)
• +HBV-DNA ≥20 I.E./mlb,c 1 (0,4%) 1 (0,4%)
• +Behandlungsdifferenzd 0,0% (95 % KI = -1,9% bis 2,0%)
• +HBV-DNA < 20 I.E./ml 234 (96,3%) 236 (96,3%)
• +Behandlungsdifferenzd 0,0% (95 % KI = -3,7% bis 3,7%)
• +Keine virologischen Daten bis Woche 48 8 (3,3%) 8 (3,3%)
• +Studienmedikation wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod abgesetzt und letzte verfügbare HBV-DNA < 20 I.E./ml 2 (0,8%) 0
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzte und letzte verfügbare HBV-DNA < 20 I.E./ml 6 (2,5%) 8 (3,3%)
• +Keine Daten aus dem Zeitfenster, aber weiter unter Studienmedikation 0 0
• +
• +TDF = Tenofovirdisoproxil
• +a. Das Zeitfenster der Woche 48 lag zwischen Tag 295 und 378 (einschliesslich).
• +b. Gemäss dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimttelbehörde FDA.
• +c. Kein Patient hat die Behandlung aufgrund fehlender Wirksamkeit abgebrochen.
• +d. Angepasst an die Baseline-Altersgruppen (< 50, ≥50 Jahre) und an die Stratifizierung nach Baseline-HbeAg-Status.
• +e. Beinhaltet Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod oder fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, wie z.B. Rücknahme der Einverständniserklärung, für die Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.
• +Tabelle 9: Zusätzliche Wirksamkeitsparameter in Woche 48a
• + Vemlidy (N=243) TDF (N=245)
• +ALT
• +Normale ALT (Zentrallabor) 89% 85%
• +Normale ALT (AASLD) 79% 75%
• +Normalisierte ALT (Zentrallabor)b,c 50% 37%
• +Normalisierte ALT (AASLD)d,e 50% 26%
• +Serologie
• +HBeAg-Verlust/Serokonversionf 8% / 3% 6% / 0
• +HBsAg-Verlust/Serokonversion 0 / 0 2% / 0
• +
• +TDF = Tenofovirdisoproxil
• +a. Fehlende Werte wurden als Versagen gewertet.
• +b. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ULN) des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs (> 43 U/l bei Männern von 18 bis < 69 Jahren und > 35 U/l bei Männern ≥69 Jahre; > 34 U/l bei Frauen von 18 bis < 69 Jahren und > 32 U/l bei Frauen ≥69 Jahre) bei Baseline.
• +c. Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 16/32; TDF, 7/19.
• +d. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ULN) der Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (35 U/l bei Männern und 25 U/l bei Frauen) bei Baseline.
• +e. Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 26/52; TDF, 14/53.
• +f. Die für die serologische Analyse ausgewertete Population umfasste ausschliesslich Patienten, die Antigen (HBeAg)positiv und Antikörper (HBeAb)negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.
• +
• -Die Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die im Rahmen von klinischen Studien gesammelt wurden, lag bei ungefähr 80%. Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei <0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig.
• +Die Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die im Rahmen von klinischen Studien gesammelt wurden, lag bei ungefähr 80%. Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei < 0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig.
• -Die Metabolisierung ist beim Menschen ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid und betrifft >80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten sowie durch Cathepsin A in PBMCs und Makrophagen zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis B führte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid in Vemlidy zu 89% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat.
• +Die Metabolisierung ist beim Menschen ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid und betrifft > 80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten sowie durch Cathepsin A in PBMCs und Makrophagen zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis B führte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid in Vemlidy zu 89% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat.
• -Die AUC und Cmax von Tenofovir waren bei Patienten ≥65 Jahre um 39% bzw. 35% höher als bei Patienten <65 Jahren. Die AUC und Cmax von Tenofoviralafenamid waren bei Frauen um 40% bzw. 44% höher als bei Männern. Die alters- oder geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik wurden als vermutlich nicht klinisch relevant erachtet. In einem populationskinetischen Modell wurden keine Veränderungen in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit identifiziert. Der direkte Vergleich zwischen japanischen und nichtjapanischen Freiwilligen innerhalb einer Studie zeigte eine um ca. 30% (AUC) bzw. 40% (Cmax) höhere Tenofovirexposition bei Versuchspersonen japanischen Ursprungs.
• +Die AUC und Cmax von Tenofovir waren bei Patienten ≥65 Jahre um 39% bzw. 35% höher als bei Patienten < 65 Jahren. Die AUC und Cmax von Tenofoviralafenamid waren bei Frauen um 40% bzw. 44% höher als bei Männern. Die alters- oder geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik wurden als vermutlich nicht klinisch relevant erachtet. In einem populationskinetischen Modell wurden keine Veränderungen in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit identifiziert. Der direkte Vergleich zwischen japanischen und nicht-japanischen Freiwilligen innerhalb einer Studie zeigte eine um ca. 30% (AUC) bzw. 40% (Cmax) höhere Tenofovirexposition bei Versuchspersonen japanischen Ursprungs.
• -Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (geschätzte CrCl ≥90 ml/min) erhöhte sich die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 aber <30 ml/min) um das 1,9-Fache bzw. 5,7-Fache.
• +Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (geschätzte CrCl ≥90 ml/min) erhöhte sich die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 aber < 30 ml/min) um das 1,9-Fache bzw. 5,7-Fache.
• -Nichtklinische Studien bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Knochentoxizität wurde in Form einer verringerten BMD bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Tenofoviralafenamid zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw. 17-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Tenofoviralafenamid trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.
• +Nichtklinische Studien bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Knochentoxizität wurde in Form einer verringerten BMD bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Tenofoviralafenamid zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4bzw. 17-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Tenofoviralafenamid trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.
• -Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei Tenofovirdisoproxilfumarat, beschränkten sich die Karzinogenitätsstudien sowie eine peri-/postnatale Studie an Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxilfumarat. Basierend auf konventionellen Studien mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) oder Tenofoviralafenamid lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxilfumarat kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Die Tenofovir-Exposition in diesen Studien war ungefähr das 151-Fache (Maus) bzw. das 50-Fache (Ratte) der Exposition, die beim Menschen nach Verabreichung von Vemlidy wahrgenommen wurde.
• +Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei Tenofovirdisoproxil, beschränkten sich die Karzinogenitätsstudien sowie eine peri-/postnatale Studie an Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxil. Basierend auf konventionellen Studien mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) oder Tenofoviralafenamid lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxil kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Die Tenofovir-Exposition in diesen Studien war ungefähr das 151-Fache (Maus) bzw. das 50-Fache (Ratte) der Exposition, die beim Menschen nach Verabreichung von Vemlidy wahrgenommen wurde.
• -Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. Allerdings waren in einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungen verringert.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. Allerdings waren in einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxil in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungen verringert.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -Vemlidy, Filmtabletten: 1× 30 [A]
• +Vemlidy, Filmtabletten: 1x 30 [A]
• -Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug
• +Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.
• -Januar 2020.
• +Januar 2021.