• -Systemische juvenile idiopathische Arthritis (SJIA)
• -ILARIS ist zur Behandlung von aktiver systemischer juveniler idiopathischer Arthritis bei Patienten ab 2 Jahren indiziert, die auf vorangehende Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs) und systemischen Kortikosteroiden unzureichend angesprochen haben. ILARIS kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat verabreicht werden.
• +Still-Syndrom
• +ILARIS ist zur Behandlung des aktiven Still-Syndroms einschliesslich des adulten Still-Syndroms (adult-onset Still's disease; AOSD) und der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (SJIA) bei Patienten ab 2 Jahren indiziert, die auf vorangehende Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs) und systemischen Kortikosteroiden unzureichend angesprochen haben.
• -·150 mg bei einem Körpergewicht >40 kg
• +·150 mg bei einem Körpergewicht > 40 kg
• -Dosierung für SJIA
• -Die empfohlene Dosis von ILARIS bei SJIA-Patienten mit einem Körpergewicht ≥7.5 kg beträgt 4 mg/kg (bis maximal 300 mg), verabreicht alle 4 Wochen über eine subkutane Injektion. Mögliche Schritte zu einer Dosisreduktion von Ilaris bei SJIA wurden in der Studie G2306 untersucht (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• +Dosierung für Still-Syndrom (SJIA und AOSD)
• +Die empfohlene Dosis von ILARIS bei Patienten mit Still-Syndrom mit einem Körpergewicht ≥7.5 kg beträgt 4 mg/kg (bis maximal 300 mg), verabreicht alle 4 Wochen über eine subkutane Injektion. Begleitmedikation und mögliche Schritte zu einer Dosisreduktion von ILARIS bei SJIA wurden untersucht (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• -Es wurde von Hypersensitivitätsreaktionen auf die Behandlung mit ILARIS berichtet. Während der klinischen Entwicklung von ILARIS mit 464 Patienten (einschliesslich ungefähr 377 Kindern im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit CAPS, TRAPS, HIDS / MKD, FMF oder SJIA wurde von keiner anaphylaktoiden oder anaphylaktischen Reaktion berichtet. Die Mehrheit dieser Fälle nahm einen milden Verlauf. Allerdings kann das Risiko schwerwiegender Hypersensitivitätsreaktionen nicht ausgeschlossen werden (s. «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurde von Hypersensitivitätsreaktionen auf die Behandlung mit ILARIS berichtet. Die Mehrheit dieser Fälle nahm einen milden Verlauf. Während der klinischen Entwicklung von ILARIS wurde von keiner anaphylaktoiden oder anaphylaktischen Reaktion berichtet, welche auf die Behandlung mit Ilaris zurück zu führen war. Allerdings kann das Risiko schwerwiegender Hypersensitivitätsreaktionen nicht ausgeschlossen werden (s. «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit ILARIS verabreicht werden (s. «Interaktionen»).
• +Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit ILARIS verabreicht werden (s. «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Makrophagen-Aktivierungssyndrom (bei SJIA-Patienten)
• -Das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Krankheit, die bei Patienten mit rheumatischen Beschwerden, insbesondere SJIA, entstehen kann und offensiv behandelt werden sollte. Ärzte sollten auf Symptome einer Infektion oder einer Verschlechterung von SJIA achten, da dies bekannte Auslöser von MAS sind. Basierend auf der Erfahrung aus klinischen Studien scheint ILARIS die Inzidenz von MAS bei SJIA-Patienten nicht zu erhöhen, aber es kann keine endgültige Aussage getroffen werden.
• +Makrophagen-Aktivierungssyndrom (bei SJIA- und AOSD-Patienten)
• +Das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Krankheit, die bei Patienten mit rheumatischen Beschwerden, insbesondere dem Still-Syndrom, entstehen kann und offensiv behandelt werden sollte. Ärzte sollten auf Symptome einer Infektion oder einer Verschlechterung des Still-Syndroms achten, da dies bekannte Auslöser von MAS sind. Basierend auf der Erfahrung aus klinischen Studien scheint ILARIS die Inzidenz von MAS bei Still-Syndrom Patienten nicht zu erhöhen, aber es kann keine endgültige Aussage getroffen werden.
• +Klinische Erwägungen
• +Monoklonale Anikörper wie Canakinumab sind plazentagängig und im Fetus nachweisbar, vorwiegend in den zweiten und dritten Trimestern der Schwangerschaft. Canakinumab Werte wurden in der Nabelschnur und im neonatalen Blut ermittelt, basierend auf begrenzten Daten erhoben im Menschen. Die klinischen Folgen hiervon sind unbekannt. Jedoch wird empfohlen, Neugeborenen, die in utero Canakinumab ausgesetzt waren, bis zu einer Dauer von 16 Wochen nach der letzten Canakinumab-Dosis der Mutter vor der Geburt, nach Möglichkeit keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen.
• +
• -Es ist nicht bekannt, ob Canakinumab in die humane Milch ausgeschieden wird. Tierstudien haben gezeigt, dass ein muriner Anti-Maus-IL-1beta-Antikörper keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der gesäugten jungen Mäuse hatte, und dass der Antikörper auf sie übertragen wurde (s. «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Canakinumab in die Muttermilch übergeht. Es sind keine Daten zur Wirkung von ILARIS auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vorhanden. Tierstudien haben gezeigt, dass ein muriner Anti-Maus-IL-1beta-Antikörper keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der gesäugten jungen Mäuse hatte(s. «Präklinische Daten»).
• -464 Patienten, einschliesslich ungefähr 377 Kinder (Alter: 2-17 Jahre), mit CAPS, TRAPS, HIDS / MKD, FMF oder SJIA wurden in interventionellen Studien mit ILARIS behandelt. Die in allen Studien am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen beinhalteten Infektionen vorwiegend des oberen Respirationstraktes. Die Mehrheit dieser Fälle nahm einen milden bis mässigen Verlauf, obgleich schwere Fälle beobachtet wurden. Eine langfristigere Behandlung zeigte keinen Einfluss auf die Art oder Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen.
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei mit ILARIS behandelten Patienten in interventionellen Studien zu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF oder Still-Syndrom, beinhalteten Infektionen vorwiegend des oberen Respirationstraktes. Die Mehrheit dieser Fälle nahm einen milden bis mässigen Verlauf, obgleich schwere Fälle beobachtet wurden. Eine langfristigere Behandlung zeigte keinen Einfluss auf die Art oder Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen.
• -Nervensystem
• +Nervensystem
• +Still-Syndrom (SJIA und AOSD)
• -Insgesamt haben 201 SJIA-Patienten im Alter von 2 bis <20 Jahren ILARIS in klinischen Studien erhalten. Die Sicherheit von ILARIS wurde in zwei pivotalen Phase-III-Studien untersucht (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Sicherheit von ILARIS in SJIA Patienten wurde in zwei pivotalen Phase-III-Studien untersucht (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• -Reaktionen an der Injektionsstelle*
• +Reaktionen an der Injektionsstelle*
• +Gepoolte Analyse der SJIA Patienten und AOSD
• +Insgesamt haben 445 SJIA Patienten im Alter von 2 bis <20 Jahren Canakinumab in klinischen Studien erhalten, einschliesslich 321 Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren, 88 Patienten im Alter von 12 bis <16 Jahren und 36 Patienten im Alter von 16 bis <20 Jahren. Eine gepoolte Sicherheitsanalyse aller SJIA Patienten ergab keine Hinweise auf klinisch relevante Unterschiede im Sicherheitsprofil von Canakinumab zwischen SJIA Patienten im jungen Erwachsenenalter von 16 bis <20 und SJIA Patienten unter 16 Jahren. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie (GDE01T) in 36 Patienten (im Alter von 22 bis 70 Jahren) ergab das Sicherheitsprofil von Canakinumab bei AOSD Patienten keine Hinweise auf klinisch relevante Unterschiede gegenüber SJIA Patienten.
• +Die übermässige Produktion von IL-1beta in entzündlichen Erkrankungen führt zu einer lokalen oder systemischen Entzündung, einer erhöhten Produktion der Entzündungsmarker C-reaktives Protein (CRP) oder Serumamyloid A (SAA), und Fieber.
• -Die übermässige Produktion von IL-1beta in entzündlichen Erkrankungen führt zu einer lokalen oder systemischen Entzündung, einer erhöhten Produktion der Entzündungsmarker C-reaktives Protein (CRP) oder Serumamyloid A (SAA), und Fieber. CAPS-Patienten, die eine unkontrollierte Überproduktion von IL-1beta haben, die sich mit Fieber, Müdigkeit, Hautausschlag, Arthritis, ausgeprägter Leukozytose meistens wegen Zunahme der Neutrophilen, hoher Plättchenzahl und Akutphasenproteinerhöhung manifestiert, zeigen eine schnelle Antwort auf eine Behandlung mit Canakinumab. Nach der Behandlung mit Canakinumab kam es zu einer raschen Normalisierung der CRP- und SAA-Spiegel, der Leukozytose und der hohen Plättchenzahl.
• -SJIA
• -Systemische juvenile idiopathische Arthritis ist eine schwerwiegende autoinflammatorische Erkrankung, die durch das angeborene Immunsystem mittels pro-inflammatorischer Cytokine angetrieben wird, wovon Interleukin 1beta (IL-1beta) ein Entscheidendes ist.
• -Gewöhnliche Merkmale von SJIA sind unter anderem Fieber, Ausschlag, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, Polyserositis und Arthritis. Behandlung mit Canakinumab führte zu einer raschen und anhaltenden Verbesserung sowohl der artikulären als auch der systemischen Merkmale von SJIA mit signifikanter Verringerung der Anzahl entzündeter Gelenke, umgehendem Rückgang von Fieber und Reduzierung von Akute-Phase-Proteinen in der Mehrzahl der Patienten (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• +CAPS-Patienten, die eine unkontrollierte Überproduktion von IL-1beta haben, die sich mit Fieber, Müdigkeit, Hautausschlag, Arthritis, ausgeprägter Leukozytose meistens wegen Zunahme der Neutrophilen, hoher Plättchenzahl und Akutphasenproteinerhöhung manifestiert, zeigen eine schnelle Antwort auf eine Behandlung mit Canakinumab. Nach der Behandlung mit Canakinumab kam es zu einer raschen Normalisierung der CRP- und SAA-Spiegel, der Leukozytose und der hohen Plättchenzahl.
• +Still-Syndrom (SJIA und AOSD)
• +Das Still-Syndrom ist eine schwerwiegende autoinflammatorische Erkrankung, die durch das angeborene Immunsystem mittels pro-inflammatorischer Cytokine angetrieben wird, wovon Interleukin 1beta (IL-1beta) ein Entscheidendes ist.
• +Gewöhnliche Merkmale von SJIA und AOSD sind unter anderem Fieber, Ausschlag, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, Polyserositis und Arthritis. Behandlung mit Canakinumab führte zu einer raschen und anhaltenden Verbesserung sowohl der artikulären als auch der systemischen Merkmale von SJIA mit signifikanter Verringerung der Anzahl entzündeter Gelenke, umgehendem Rückgang von Fieber und Reduzierung von Akute-Phase-Proteinen in der Mehrzahl der Patienten (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• -Pivotale, randomisierte placebokontrollierte Behandlungsphase (Teil II) der Phase-III Studie
• +Pivotale, randomisierte placebokontrollierte Behandlungsphase (Teil II) der Phase-III Studie
• +Still-Syndrom (SJIA und AOSD)
• +
• -Die Wirksamkeit von ILARIS in der Behandlung der aktiven SJIA wurde in zwei pivotalen Studien (G2305 und G2301) untersucht. Die eingeschlossenen Patienten waren im Alter von 2 bis < 20 Jahren (mittleres Alter von 8.5 Jahren und mittlere Krankheitsdauer von 3.5 Jahren vor Behandlungsbeginn) und hatten eine aktive Erkrankung (definiert als ≥2 Gelenke mit aktiver Arthritis, Fieber und erhöhte CRP-Werte).
• +Die Wirksamkeit von ILARIS in der Behandlung der aktiven SJIA wurde in zwei pivotalen Phase-III Studien (G2305 und G2301) untersucht. Die eingeschlossenen Patienten waren im Alter von 2 bis < 20 Jahren (mittleres Alter von 8.5 Jahren und mittlere Krankheitsdauer von 3.5 Jahren vor Behandlungsbeginn) und hatten eine aktive Erkrankung (definiert als ≥2 Gelenke mit aktiver Arthritis, Fieber und erhöhte CRP-Werte). Patienten durften die bisherige Behandlung mit Methotrexate, Korticosteroiden, und/oder NSAID in konstanter Dosierung weiterführen (ausser Kortikosteroid-Dosisreduktion in Studie G2301).
• -Die in den Studien G2305 und G2301 beobachtete Wirksamkeit wurde in der laufenden, unverblindeten Langzeit-Extensionsstudie aufrechterhalten (verfügbare Daten von einer im Median 49-wöchigen Nachbeobachtung). In dieser Studie reduzierten 25 Patienten, die ein starkes ACR-Ansprechen für mindestens 5 Monate aufwiesen, ihre ILARIS-Dosis auf 2 mg/kg alle 4 Wochen und hielten ein pädiatrisches ACR100-Ansprechen während der gesamten Zeit der reduzierten Dosisgabe (Median 32 Wochen, 8-124 Wochen) aufrecht.
• -Aus klinischen Studien gibt es, wenn auch limitiert, Hinweise, dass Patienten, die auf Tocilizumab oder Anakinra nicht ansprechen, auf Canakinumab ansprechen können.
• +Studie G2301E1
• +Die in den Studien G2305 und G2301 beobachtete Wirksamkeit wurde in der unverblindeten Langzeit-Extensionsstudie G2301E1 aufrechterhalten.
• +AOSD
• +Der Wirksamkeitsnachweis beruht hauptsächlich auf der Extrapolation von Daten, welche bei SJIA-Patienten erhobenen wurden. In einer randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie (GDE01T) mit 36 Patienten (im Alter von 22 bis 70 Jahren) wurde unter einer Zusatzbehandlung mit Canakinumab in AOSD Patienten gegenüber einer Zusatzbehandlung mit Placebo numerische Unterschiede betreffend Wirksamkeitsendpunkte beobachtet, welche ähnlich waren, wie in SJIA Patienten. In der Studie GDE01T erreichte ein höherer Anteil AOSD Patienten behandelt mit Canakinumab 4 mg/kg (bis maximal 300 mg) alle 4 Wochen (12/18, 66.7%) eine klinisch relevante Besserung der Krankheitsaktivität in Woche 12 im Vergleich zu Placebo (7/17, 41.2%), gemessen an einer Besserung des Krankheits-Aktivitäts-Score 28 (Disease Activity Score-28, DAS-28) von >1.2.
• -Bei erwachsenen CAPS-Patienten traten die Höchstwerte der Canakinumab-Serumkonzentrationen (Cmax) ungefähr 7 Tage nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von 150 mg auf. Die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 26 Tage. Mittelwerte für die Cmax und AUCinf nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis von 150 mg bei einem typischen erwachsenen CAPS-Patienten (70 kg) betrugen 15.9 μg/ml bzw. 708 μg*d/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Canakinumab wurde auf 66% geschätzt.
• +Bei erwachsenen CAPS-Patienten traten die Höchstwerte der Canakinumab-Serumkonzentrationen (Cmax) ungefähr 7 Tage nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von 150 mg auf. Die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 26 Tage. Mittelwerte für die Cmax und AUCinf nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis von 150 mg bei einem typischen erwachsenen CAPS-Patienten (70 kg) betrugen 15.9 μg/ml bzw. 708 μg*d/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Canakinumab wurde auf 66% geschätzt.
• -SJIA
• -Die Bioverfügbarkeit in SJIA-Patienten ist nicht unabhängig bestimmt worden. Die Clearance pro kg Körpergewicht (CL/F pro kg) war vergleichbar zwischen der SJIA- und der CAPS-Population (0.004 l/d pro kg). Das Verteilungsvolumen pro kg (V/F per kg) betrug 0.14 l/kg. Unter Berücksichtigung von Unterschieden im Körpergewicht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Eigenschaften von Canakinumab zwischen CAPS- und SJIA-Patienten beobachtet.
• +Still-Syndrom (SJIA und AOSD)
• +Die Bioverfügbarkeit in SJIA-Patienten ist nicht unabhängig bestimmt worden. Die Clearance pro kg Körpergewicht (CL/F pro kg) war vergleichbar zwischen der SJIA- und der CAPS-Population (0.004 l/d pro kg). Das Verteilungsvolumen pro kg (V/F per kg) betrug 0.14 l/kg. Unter Berücksichtigung von Unterschieden im Körpergewicht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Eigenschaften von Canakinumab zwischen CAPS- und SJIA-Patienten beobachtet. Spärliche pharmakokinetische (PK) Daten in AOSD Patienten weisen auf eine ähnliche Pharmakokinetik wie bei SJIA und anderen Patientenpopulationen hin.
• -August 2020
• +Februar 2021