• +Rheumatoide Arthritis
• -In zuvor unbehandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA wurde die Wirksamkeit von Olumiant als Monotherapie oder in Kombination mit MTX nachgewiesen (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• +In zuvor unbehandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA wurde die Wirksamkeit von Olumiant als Monotherapie oder in Kombination mit MTX nachgewiesen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Atopische Dermatitis
• +Olumiant ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD), wenn eine Therapie mit topischen Medikamenten keine angemessene Krankheitskontrolle ermöglicht oder nicht empfohlen wird.
• +
• -Die Behandlung sollte von Ärzten eingeleitet werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von rheumatoider Arthritis verfügen.
• -
• +Die Behandlung sollte von Ärzten eingeleitet werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von der für Olumiant indizierten Erkrankungen verfügen.
• +Rheumatoide Arthritis
• +Atopische Dermatitis
• +Die empfohlene Dosis von Olumiant ist initial 4 mg einmal täglich. Bei Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionen ist die Anfangsdosis 2 mg. Falls nach 8-wöchiger Behandlung keine Besserung eintritt, soll das Arzneimittel abgesetzt werden. Bei Patienten, die mit 4 mg täglich eine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreicht haben, soll die Dosierung auf 2 mg täglich reduziert werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit, Dosisreduktion»).
• +Olumiant kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden.
• +Die Kombination mit biologischen Immunmodulatoren, anderen JAK Inhibitoren, Ciclosporin oder anderen starken Immunsuppressiva wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
• +Therapieeinleitung
• +
• -Im Falle der Diagnose einer latenten Tuberkulose muss eine Tuberkuloseprophylaxe entsprechend den örtlichen Empfehlungen eingeleitet werden, bevor die Therapie mit Olumiant begonnen wird.
• -Die Einleitung einer Tuberkuloseprophylaxe vor einer Therapie mit Olumiant soll ebenfalls bei Patienten erwogen werden, welche trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion haben und bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der medizinischen Anamnese, bei denen eine adäquate Behandlung nicht bestätigt werden kann. Die Entscheidung eine Tuberkulosetherapie bei diesen Patienten einzuleiten soll sowohl vom Risiko für eine latente Tuberkulose-infektion als auch vom Risiko der Anti-Tuberkulosetherapie abhängen. Falls nötig soll ein Arzt resp. eine Ärztin mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung konsultiert werden.
• +Im Falle der Diagnose einer latenten Tuberkulose muss eine Tuberkuloseprophylaxe entsprechend den örtlichen Empfehlungen eingeleitet werden, bevor die Therapie mit Olumiant begonnen wird. Die Einleitung einer Tuberkuloseprophylaxe vor einer Therapie mit Olumiant soll ebenfalls bei Patienten erwogen werden, welche trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion haben und bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der medizinischen Anamnese, bei denen eine adäquate Behandlung nicht bestätigt werden kann. Die Entscheidung eine Tuberkulosetherapie bei diesen Patienten einzuleiten soll sowohl vom Risiko für eine latente Tuberkulose-infektion als auch vom Risiko der Anti-Tuberkulosetherapie abhängen. Falls nötig soll ein Arzt resp. eine Ärztin mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung konsultiert werden.
• -Daten zum Ansprechen auf eine Impfung mit Lebendimpfstoffen bei Patienten, die Olumiant erhalten, sind nicht verfügbar. Die Anwendung mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.
• -Die Wirkung von Baricitinib auf die humorale Immunantwort auf inaktivierte Impfstoffe wurde bei 106 RA Patienten unter stabiler Therapie mit Baricitinib 2 bzw. 4 mg, die eine inaktivierte Pneumokokken- oder Tetanus-Impfung verabreicht bekamen, untersucht. Die Mehrheit dieser Patienten (n = 94) erhielt gleichzeitig Methotrexat. Die Pneumokokken-Impfung führte für die Gesamtpopulation zu einer zufriedenstellenden IgG-Immunantwort bei 68.0 % der Patienten (95% KI: 58.4 %, 76.2%). Bei 43.1% (95 % KI: 34.0 %, 52.8%) der Patienten wurde eine zufriedenstellende IgG-Immunantwort auf die Tetanus-Impfung erreicht.
• -Diese Daten schliessen eine signifikante Beeinträchtigung der Impfantwort, speziell auf Tetanustoxine, bei gleichzeitiger Behandlung mit Olumiant, nicht aus.
• -Der Impfstatus aller Patienten sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Olumiant entsprechend den aktuellen Impfleitlinien aktualisiert werden.
• +Daten zum Ansprechen auf eine Impfung mit Lebendimpfstoffen bei Patienten, die Olumiant erhalten, sind nicht verfügbar. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen unmittelbar vor oder während der Behandlung mit Olumiant wird nicht empfohlen. Das Zeitintervall zwischen einer Lebendimpfung und der Behandlung mit Baricitinib muss den aktuellen Impfleitlinien für immunmodulatorische Wirkstoffe entsprechen.
• +Die Wirkung von Baricitinib auf die humorale Immunantwort auf inaktivierte Impfstoffe wurde bei 106 RA Patienten unter stabiler Therapie mit Baricitinib 2 bzw. 4 mg, die eine inaktivierte Pneumokokken- oder Tetanus-Impfung verabreicht bekamen, untersucht. Die Mehrheit dieser Patienten (n = 94) erhielt gleichzeitig Methotrexat. Die Pneumokokken-Impfung führte für die Gesamtpopulation zu einer zufriedenstellenden IgG-Immunantwort bei 68.0 % der Patienten (95 % KI: 58.4 %, 76.2 %). Bei 43.1 % (95 % KI: 34.0 %, 52.8 %) der Patienten wurde eine zufriedenstellende IgG-Immunantwort auf die Tetanus-Impfung erreicht. Diese Daten schliessen eine signifikante Beeinträchtigung der Impfantwort, speziell auf Tetanustoxine, bei gleichzeitiger Behandlung mit Olumiant, nicht aus.
• +Der Impfstatus aller Patienten, einschliesslich Varizellen-/Herpes-Zoster-Impfungen, sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Olumiant entsprechend den aktuellen Impfleitlinien aktualisiert werden. In Übereinstimmung mit diesen Leitlinien sollte ein Lebendimpfstoff gegen Herpes zoster nur an Patienten mit bekannter Windpockenanamnese oder Windpocken-Zona-positiv verabreicht werden. Der Impfstoff sollte mindestens 2 Wochen, vorzugsweise jedoch 4 Wochen vor der Behandlung mit einem aktiven immunmodulatorischen Wirkstoff wie Baricitinib verabreicht werden.
• -Tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) wurden bei Patienten, die Baricitinib einnehmen, berichtet. Olumiant sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für TVT / LE, wie höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die z.B. im Rahmen einer Operation immobilisiert werden, mit Vorsicht angewendet werden. Wenn klinische Anzeichen von TVT / LE auftreten, sollte die Behandlung mit Olumiant abgesetzt werden, die Symptomatik der Patienten sofort abgeklärt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• +Tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) wurden bei Patienten, die Baricitinib einnehmen, berichtet. Olumiant sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für TVT / LE wie höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die z.B. im Rahmen einer Operation immobilisiert werden mit Vorsicht angewendet werden. Wenn klinische Anzeichen von TVT / LE auftreten, sollte die Behandlung mit Olumiant abgesetzt werden, die Symptomatik der Patienten sofort abgeklärt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei ≥2 % der Patienten unter Olumiant in Monotherapie oder in Kombination mit konventionellen synthetischen DMARDs beobachtet wurden, waren erhöhte LDL-Cholesterin, Infektionen der oberen Atemwege und Übelkeit. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war von leichtem bis mittlerem Schweregrad.
• -Insgesamt 3464 Patienten erhielten in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis eine Behandlung mit Olumiant, entsprechend 4214 Patientenjahren Exposition. Hiervon waren 2166 Patienten mit RA über mindestens ein Jahr Olumiant exponiert. Sechs Placebo kontrollierte Studien (997 Patienten unter 4 mg einmal täglich und 1070 Patienten unter Placebo) wurden kombiniert, um das Nebenwirkungsprofil von Olumiant bis zu 16 Wochen zu beurteilen.
• +In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei ≥2 % der Patienten unter Olumiant in Monotherapie oder in Kombination mit konventionellen synthetischen DMARDs beobachtet wurden, erhöhte LDL-Cholesterin, Infektionen der oberen Atemwege und Übelkeit. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war von leichtem bis mittlerem Schweregrad.
• +In klinischen Studien zur atopischen Dermatitis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkugen, die bei ≥2 % der Patienten unter Olumiant in Monotherapie oder in Kombination mit topischen Kortokosteroiden beobachtet wurden, Infektionen der oberen Atemwege (17.5 %), erhöhtes LDL-Cholesterin (13.2 %) und Kopfschmerzen (6.3 %). Zu den mit der Olumiant-Behandlung gemeldeten Infektionen gehörte Herpes simplex (6.1 %).
• +Rheumatoide Arthritis
• +Insgesamt 3770 Patienten erhielten in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis eine Behandlung mit Olumiant, entsprechend 10'127 Patientenjahren Exposition. Hiervon waren 2960 Patienten mit RA über mindestens ein Jahr Olumiant exponiert.
• +Sieben Placebo kontrollierte Studien (1142 Patienten unter 4 mg einmal täglich und 1215 Patienten unter Placebo) wurden kombiniert, um das Nebenwirkungsprofil von Olumiant bis zu 16 Wochen zu beurteilen.
• +Atopische Dermatitis
• +Insgesamt 2531 Patienten wurden in klinischen Studien zur atopischen Dermatitis mit Olumiant behandelt, was einer Gesamtexposition von 2247.4 Patienten-Jahren entspricht. Davon erhielten1106 Patienten mit AD mindestens ein Jahr lang Olumiant.
• +Es wurden fünf Placebokontrollierte Studien integriert (489 Patienten mit 4 mg einmal täglich und 743 Patienten mit Placebo), um die Sicherheit von Olumiant im Vergleich zu Placebo für bis zu 16 Wochen nach Behandlungsbeginn zu bewerten.
• +Liste der Nebenwirkungen (integrierte Daten der klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis und atopischer Dermatitis)
• +
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwegea (14.7%).
• -Häufig: Herpes zoster, Herpes simplexb.
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (16.7 %).
• +Häufig: Herpes zostera, Herpes simplex, Infektion der Harnwege.
• -Häufig: Thrombozytose >600 x 109 Zellen/l*.
• +Häufig: Thrombozytose >600 x 109 Zellen/l*, b.
• -Sehr häufig: erhöhte LDL-Cholesterin ≥3.36 mmol/l* (33.6%).
• +Sehr häufig: erhöhte LDL-Cholesterin ≥3.36 mmol/l* (25.1 %).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +
• -Häufig: Übelkeit.
• +Häufig: Übelkeitb, Bauchschmerzen.
• -Häufig: erhöhte ALT ≥3 x ULN*.
• +Häufig: erhöhte ALT ≥3 x ULN*, b.
• -Häufig: Hautausschlagc.
• -Gelegentlich: Akne, Schwellung des Gesichts, Urtikaria.
• +Häufig: Hautausschlag, Aknec.
• +Gelegentlich: Schwellung des Gesichts, Urtikaria.
• -Gelegentlich: erhöhte Kreatinphosphokinase >5 x ULN*.
• -a beinhaltet akute Sinusitis, Epiglottitis, Laryngitis, Nasopharyngitis, oropharyngeale Schmerzen, Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheitis, Infektionen der oberen Atemwege.
• -b beinhaltet Ekzema herpeticatum, Herpes simplex, ophthalmischer Herpes simplex, oraler Herpes.
• -c beinhaltet Hautausschlag, Dermatitis, Kontakt-Dermatitis, Ekzema, allergische Dermatitis, makulopapulärer Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, Arzneimittel-Exanthem, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag.*auf Grundlage der routinemässigen Überwachung von Laborwerten. ULN (upper limit of normal)= Obergrenze des Normalwertes.
• +Häufig erhöhte Kreatinphosphokinase >5 x ULN*, c.
• +Gelegentlich: Gewichtszunahme
• +a sehr selten in den klinischen Studien zur atopischen Dermatitis.
• +b gelegentlich in den klinischen Studien zur atopischen Dermatitis.
• +c gelegentlich in den klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis
• +* auf Grundlage der routinemässigen Überwachung von Laborwerten. ULN (upper limit of normal)= Obergrenze des Normalwertes.
• -In kontrollierten Studien über bis zu 16 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition unter Olumiant 101 im Vergleich zu 83 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Berichtsraten für Olumiant im Vergleich zu Placebo für mit Infektionen zusammenhängende Nebenwirkungen waren: Infektionen der oberen Atemwege (14.7 % vs. 11.7 %), Herpes simplex (1.8 % vs. 0.7 %) und Herpes zoster (1.4 % vs. 0.4 %). Die Rate schwerwiegender Infektionen unter Olumiant (1.1 %) war ähnlich wie Placebo (1.2 %). Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen unter Olumiant waren Herpes zoster und Cellulitis. Die Rate schwerwiegender Infektionen blieb während der Langzeit-Exposition stabil. Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm betrug 3.2 auf 100 Patientenjahre.
• +In kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis über bis zu 16 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen, auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition, unter Olumiant 101 im Vergleich zu 83 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Berichtsraten für Olumiant im Vergleich zu Placebo für mit Infektionen zusammenhängende Nebenwirkungen waren: Infektionen der oberen Atemwege (14.7 % vs. 11.7 %), Herpes simplex (1.8 % vs. 0.7 %) und Herpes zoster (1.4 % vs. 0.4 %). Die Rate schwerwiegender Infektionen unter Olumiant (1.1 %) war ähnlich wie Placebo (1.2 %). Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen unter Olumiant waren Herpes zoster und Cellulitis. Die Rate schwerwiegender Infektionen blieb während der Langzeit-Exposition stabil. Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm für RA betrug 3.2 auf 100 Patientenjahre.
• +In kontrollierten Studien zur atopischen Dermatitis über bis zu 16 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen, auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition, unter Olumiant 4 mg 155 im Vergleich zu 118 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Infektionen wurden bei 31.5 %, 29.8 % und 24.2% der Patienten bis zu 16 Wochen in den Gruppen mit 4 mg, 2 mg bzw. Placebo gemeldet. Der Prozentsatz der Patienten, die infektionsbezogene Nebenwirkungen für Olumiant 4 mg im Vergleich zu Placebo meldeten, war wie folgt: Infektionen der oberen Atemwege (17.5 % vs. 14.1%) Harnwegsinfektionen (2.0 % vs. 0.8 %), Herpes simplex (6.1 % vs. 2.7 %), Herpes zoster (0 % vs. 0.3 %) In klinischen Studien zur atopischen Dermatitis war die Häufigkeit der Infektionen im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, mit Ausnahme von Herpes zoster der sehr selten war. Es gab weniger Hautinfektionen, die eine antibiotische Behandlung erforderten, mit Olumiant 4 mg (3.4 %) als mit Placebo (4.4 %). Der gleiche Prozentsatz von Patienten mit schweren Infektionen wurde mit Olumiant 4 mg und Placebo beobachtet (0.6 %). Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm für AD betrug 2.1 auf 100 Patientenjahre.
• +
• -In kontrollierten Studien über bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) auf das ≥3-fache des oberen Normalwertes bei 1.4 % und 0.8 % der Patienten unter Olumiant beobachtet, im Vergleich zu 1.0 % bzw. 0.8 % unter Placebo. Die meisten Fälle von erhöhten hepatischen Transaminasen waren asymptomatisch und nur vorübergehend.
• +In kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis über bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) auf das ≥3-fache des oberen Normalwertes (ULN) bei 1.4 % und 0.8 % der Patienten unter Olumiant beobachtet, im Vergleich zu 1.0 % bzw. 0.8 % unter Placebo. Die meisten Fälle von erhöhten hepatischen Transaminasen waren asymptomatisch und nur vorübergehend.
• +In kontrollierten Studien zur atopischen Dermatitis über bis zu 16 Wochen wurden die Anstiege von ALT und AST ≥3 x ULN gelegentlich bei 0.2 % und 0.5 % der mit Olumiant 4 mg behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 0.8 % bzw. 0.8 % der Patienten unter Placebo. Die meisten Fälle von hepatischen Transaminaseerhöhungen waren asymptomatisch und vorübergehend. Das Muster und die Häufigkeit der ALT/AST Anstiege blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
• +
• -Die Behandlung mit Baricitinib war mit Erhöhungen der Lipidparametern, einschliesslich Gesamtcholesterin, Triglyzeriden, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin verbunden. Die Anstiege wurden nach 12 Wochen beobachtet und blieben danach stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie. In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurde eine Erhöhung des LDL-Cholesterin auf ≥3.36 mmol/l bei 33.6 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 10.3 % unter Placebo. Eine Erhöhung der Triglyzeride auf ≥5.65 mmol/l wurde bei 0.4 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 0.5 % der Patienten unter Placebo. Das LDL/HDL Verhältnis veränderte sich nicht.
• -Bei einer Statintherapie reduzierten sich die Werte des LDL-Cholesterins auf die vor Behandlungsbeginn gemessenen Werte.
• +Die Behandlung mit Baricitinib war mit Erhöhungen der Lipid-parametern, einschliesslich Gesamtcholesterin, Triglyzeriden, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin verbunden.
• +Bei Patienten mit RA wurden die Anstiege nach 12 Wochen beobachtet und blieben danach stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie. In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurde eine Erhöhung des LDL-Cholesterin auf ≥3.36 mmol/l bei 33.6 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 10.3 % unter Placebo. Eine Erhöhung der Triglyzeride auf ≥5.65 mmol/l wurde bei 0.4 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 0.5 % der Patienten unter Placebo. Das LDL/HDL Verhältnis veränderte sich nicht. Bei einer Statintherapie reduzierten sich die Werte des LDL-Cholesterins auf die vor Behandlungsbeginn gemessenen Werte.
• +Bei Patienten mit AD wurden die Anstiege nach 12 Wochen beobachtet und der Mittelwert für Gesamt- und LDL-Cholesterin stieg bis zur Woche 52. In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurde eine Erhöhung des LDL-Cholesterin auf ≥3.36 mmol/l bei 13.2 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 6.3 % unter Placebo. Eine Erhöhung der Triglyzeride auf ≥5.65 mmol/l wurde bei 0.7 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 0.8 % der Patienten unter Placebo. Es gab keine Erhöhung des LDL/HDL-Verhältnisses. In kontrollierten Studien wurden keine Dosis-Wechselbeziehungen beobachtet, und zwar bis zu 16 Wochen für Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin oder HDL-Cholesterin. Es gab keinen Anstieg der Triglyzeridwerte.
• +
• -In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurden Erhöhungen der CPK (> 5 x ULN) bei 0.8 % der Patienten unter Olumiant und 0.3 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten Fälle waren vorübergehend und erforderten keinen Abbruch der Behandlung. In klinischen Studien gab es keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse. Das Muster und die Häufigkeit der CPK Erhöhungen blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
• +In kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis bis zu 16 Wochen wurden Erhöhungen der CPK (> 5 x ULN) bei 0.8 % der Patienten unter Olumiant und 0.3 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten Fälle waren vorübergehend und erforderten keinen Abbruch der Behandlung.
• +In kontrollierten Studien zur atopischen Dermatitis waren bis zu 16 Wochen Erhöhungen der CPK-Werte häufigund traten bei 3.3 %, 2.5 % und 1.9 % der mit Olumiant 4 mg, 2 mg bzw. Placebo behandelten Patienten auf. Die meisten Fälle waren vorübergehend und erforderten keinen Abbruch der Behandlung.
• +In RA und AD klinischen Studien gab es keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse. Das Muster und die Häufigkeit der CPK Erhöhungen blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
• -In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurden Abnahmen der Neutrophilenzahl auf Werte unter 1 x 109 Zellen/l bei 0.3 % der Olumiant behandelten Patienten und 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Ein klarer Zusammenhang zwischen der Abnahme der Neutrophilenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen war nicht vorhanden. In klinischen Studien wurde die Therapie jedoch bei ANC < 1 x 109 Zellen/l unterbrochen. Das Muster und die Häufigkeit von Abnahmen der Neutrophilenzahl blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
• +In kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis und atopischen Dermatitis bis zu 16 Wochen wurden Abnahmen der Neutrophilenzahl auf Werte unter 1 x 109 Zellen/l bei 0.2 % der Olumiant behandelten Patienten und 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Ein klarer Zusammenhang zwischen der Abnahme der Neutrophilenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen war nicht vorhanden. In klinischen Studien wurde die Therapie jedoch bei ANC < 1 x 109 Zellen/l unterbrochen. Das Muster und die Häufigkeit von Abnahmen der Neutrophilenzahl blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
• -In kontrollierten Studien mit einer Dauer bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 109 Zellen/l bei 2.0 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 1.1 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Es wurde kein Zusammenhang zwischen erhöhten Thrombozytenzahlen und thrombotischen unerwünschten Ereignissen beobachtet. Das Muster und die Häufigkeit der Erhöhung der Thrombozytenzahl blieben im Verlauf der Zeit, auf höhere Werten im Vergleich zum Ausgangswerte, stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
• +In kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 109 Zellen/l bei 2.0 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 1.1 % der Patienten unter Placebo beobachtet.
• +In kontrollierten Studien zur atopischen Dermatitis bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 109 Zellen/l bei 0.6 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Die Häufigkeit von Thrombozytose in Studien zur atopischen Dermatitis war gelegentlich und seltener als bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis.
• +Es wurde kein Zusammenhang zwischen erhöhten Thrombozytenzahlen und thrombotischen unerwünschten Ereignissen beobachtet. Das Muster und die Häufigkeit der Erhöhung der Thrombozytenzahl blieben im Verlauf der Zeit, auf höhere Werten im Vergleich zum Ausgangswerte, stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
• +Haut
• +In einem mit proinflammatorischen Zytokinen behandelten Modell der menschlichen Haut (d.h. IL-4, IL-13, IL-31) reduzierte Baricitinibdie pSTAT3-Expression der epidermalen Keratinozyten und erhöhte die Expression von Filaggrin.
• +Rheumatoide Arthritis
• +
• -In der aktiv kontrollierten Studie RA-BEAM erreichte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der mit Olumiant behandelten Patienten ein ACR20/50/70 Ansprechen nach 12 Wochen im Vergleich zu Adalimumab und die Unterschiede blieben über 52 Wochen erhalten (Abbildung 1). Radiologisch zeigten sowohl Olumiant als auch Adalimumab statistisch signifikante Effekte auf die Hemmung der strukturellen Gelenkschäden im Vergleich zu Placebo; Adalimumab schnitt gegenüber Olumiant numerisch etwas besser ab (siehe unten «Radiologisches Ansprechen»).
• +In der aktiv kontrollierten Studie RA-BEAM erreichte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der mit Olumiant behandelten Patienten ein ACR20/50/70 Ansprechen nach 12 Wochen im Vergleich zu Adalimumab und die Unterschiede blieben über 52 Wochen erhalten (Abbildung 1). Radiologisch zeigten sowohl Olumiant als auch Adalimumab statistisch signifikante Effekte auf die Hemmung der strukturellen Gelenkschäden im Vergleich zu Placebo; Adalimumab schnitt gegenüber Olumiant numerisch etwas besser ab (siehe unten « Radiologisches Ansprechen»).
• -Olumiant 4 mg zeigte im Vergleich zu Placebo oder MTX eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich des Anteils von Patienten, der eine Remission definiert als SDAI ≤3.3 und CDAI ≤2.8 erreichte, in den Wochen 12 und 24 (Tabelle 2). In der Studie RA-BEAM, waren Olumiant und Adalimumab im Vergleich zu Placebo beide überlegen, gemessen anhand des SDAI ≤3.3 in Woche 12 und die Unterschiede wurden bis Woche 52 beibehalten (Abbildung 1).
• -In allen 4 Studien zeigte Olumiant 4 mg eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo oder MTX hinsichtlich des Anteils von Patienten, die eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission erreichten (DAS28-ESR oder DAS28-hsCRP ≤3.2 und DAS28-ESR oder DAS28-hsCRP < 2.6) in Woche 12 und 24.
• +Olumiant 4 mg zeigte im Vergleich zu Placebo oder MTX eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich des Anteils von Patienten, der eine Remission definiert als SDAI ≤ 3.3 und CDAI ≤ 2.8 erreichte, in den Wochen 12 und 24 (Tabelle 2). In der Studie RA-BEAM, waren Olumiant und Adalimumab im Vergleich zu Placebo beide überlegen, gemessen anhand des SDAI ≤ 3.3 in Woche 12 und die Unterschiede wurden bis Woche 52 beibehalten (Abbildung 1).
• +In allen 4 Studien zeigte Olumiant 4 mg eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo oder MTX hinsichtlich des Anteils von Patienten, die eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission erreichten (DAS28-ESR oder DAS28-hsCRP ≤ 3.2 und DAS28-ESR oder DAS28-hsCRP < 2.6) in Woche 12 und 24.
• -DAS28-hsCRP ≤3.2:
• +DAS28-hsCRP ≤ 3.2:
• -DAS28-ESR ≤3.2:
• +DAS28-ESR ≤ 3.2:
• -SDAI ≤3.3:
• +SDAI ≤ 3.3:
• -CDAI ≤2.8:
• +CDAI ≤ 2.8:
• -Im RA-BEAM zeigten sowohl Olumiant 4 mg als auch Adalimumab statistisch signifikante Effekte auf die Hemmung der strukturellen Gelenkschäden im Vergleich zu Placebo (Tabelle 3). .Auswertungen der Erosion und der Gelenksspaltverengung (Joint Space Narrowing Score) entsprachen den Gesamtwerten. Der Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (mTSS Veränderung ≤0) war signifikant grösser unter Olumiant 4 mg im Vergleich zu Placebo nach 24 und 52 Wochen.
• +Im RA-BEAM zeigten sowohl Olumiant 4 mg als auch Adalimumab statistisch signifikante Effekte auf die Hemmung der strukturellen Gelenkschäden im Vergleich zu Placebo (Tabelle 3). Auswertungen der Erosion und der Gelenksspaltverengung (Joint Space Narrowing Score) entsprachen den Gesamtwerten. Der Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (mTSS Veränderung ≤0) war signifikant grösser unter Olumiant 4 mg im Vergleich zu Placebo nach 24 und 52 Wochen.
• +Atopische Dermatitis
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Olumiant als Monotherapie oder in Kombination mit topischen Kortikosteroiden (TCS) wurde in 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit einer Dauer von 16 Wochen (BREEZE-AD1, -AD2 und -AD7) untersucht. Die Studien umfassten 1568 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, definiert durch den Score Investigator's Global Assessment (IGA) ≥3, einen Score Eczema Area und Severity Index (EASI) ≥16 und einen Body Surface Area (Körperoberfläche, BSA) Anteil von ≥10 %. Die teilnahmeberechtigten Patienten waren über 18 Jahre alt und hatten zuvor ein unzureichendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber topischen Arzneimitteln. Die Patienten durften eine Rescue-Therapie (einschliesslich topischer oder systemischer Therapie) erhalten, galten dann aber ab diesem Zeitpunkt als Non-Responder. Alle Patienten, die diese Studien abgeschlossen hatten, waren berechtigt, sich für eine Langzeitverlängerungsstudie (BREEZE AD--3) für bis zu zwei Jahre Dauerbehandlung einzuschreiben.
• +Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie BREEZE-AD4 untersuchte die Wirksamkeit von Baricitinib in Kombination mit topischen Kortikosteroiden bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD mit Therapieversagen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation für eine orale Ciclosporin-Behandlung.
• +Tabelle 4. Zusammenfassung der klinischen Studien
• +Name der Studie (Dauer) Anzahl der behandelten Patienten (N) Hintergrundbehandlunga Behandlungsgruppen (QD) Ergebnismessungen
• +BREEZE AD-1 (16 Wochen) 624 Keine OLU 4 mg OLU 2 mg OLU 1 mg Placebo ·Primärer Endpunkt: IGA 0 oder 1b in Woche 16 ·Verbesserung von ≥50%, 75 % oder 90 % beim Eczema Area and Severity Index gegenüber Ausgangswert (Baseline) (EASI 50, 75, 90) ·Verbesserung von ≥75 % auf der Skala SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) ·Itch Numerical Rating Scale (NRS) ≥4 Punkte Verbesserung ·Auswirkung des Juckreizes auf den Schlaf, gemessen an der Atopic Dermatitis Sleep Scale (ADSS) ·Schweregrad der Hautschmerzen gemessen an der Skin Pain Numerical Rating Scale (NRS) ·Patient-Oriented Eczema Measure (POEM) ·Dermatologischer Lebensqualität-Index (DLQI) ·Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)
• +BREEZE AD-2 (16 Wochen) 615 Keine
• +BREEZE AD-7 (16 Wochen) 329 TCS; TCI nach Bedarf OLU 4 mg OLU 2 mg Placebo
• +BREEZE AD-4 (bis zu 200 Wochen) 462 TCS; TCI nach Bedarf OLU 4 mg OLU 2 mg OLU 1 mg Placebo
• +
• +OLU=Olumiant; QD = einmal täglich; TCI = Topical Calcineurin Inhibitor; TCS = Topical Kortikosteroid
• +a Patienten verwendeten Linderungsmittel während der gesamten Studie
• +b Investigators Global Assessment Score von 0 («erscheinungsfrei») oder 1 («fast erscheinungsfrei») mit einer Verringerung von ≥2 Punkten auf einer 5-Punkte-Schweregrad-Skala von 0 bis 4.
• +Ausgangs-Charakteristika
• +In den Monotherapiestudien (BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2) lag das mittlere Alter über alle Behandlungsgruppen hinweg bei 35.2, das mittlere Gewicht bei 73.3 kg, 37.7 % waren weiblich, 63.5 % kaukasisch, 30 % asiatisch und 0.2 % mit schwarzer Hautfarbe. In diesen Studien hatten 54 % der Patienten einen Baseline-IGA-Score von 3 (mittelschwere AD), 46 % einen Baseline-IGA-Score von 4 (schwere AD), und 59.9 % der Patienten hatten zuvor eine systemische Behandlung für die atopische Dermatitis erhalten. Der mittlere Baseline-EASI-Score betrug 32.2, mittlere Baseline-BSA-Score 52.3, wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus-NRS bei Baseline 6.6, mittlere Baseline-SCORAD-Score 67.8, mittlere Baseline-POEM 20.6, mittlere Baseline-DLQI 14.0, mittlere Baseline-HADS Depression Score 5.0 und mittlere Baseline-HADS Anxiety Score 6.1.
• +In der Kombination-TCS-Studie (BREEZE-AD7) lag das mittlere Alter über alle Behandlungsgruppen hinweg bei 33.8, das mittlere Gewicht bei 72.9 kg, 34.3 % waren weiblich, 45.6 % kaukasisch und 51.1 % asiatisch. In dieser Studie hatten 54.9 % der Patienten einen Baseline-IGA-Score von 3, 45.1 % einen Baseline-IGA-Score von 4 und 66.4 % der Patienten hatten zuvor eine systemische Behandlung erhalten. Der mittlere Baseline-EASI-Score betrug 29.6, mittlere Baseline-BSA-Score 50.3, Durchschnittswert gemäss Pruritus-NRS bei Baseline 7.1, mittlere Baseline-SCORAD-Score 67.2, mittlere Baseline-POEM 21.1, mittlere Baseline-DLQI 14.9, mittlere Baseline-HADS Depression Score 5.5 und mittlere Baseline-HADS Anxiety Score 6.6.
• +In der Kombination-TCS-Studie (BREEZE-AD4) lag das mittlere Alter über alle Behandlungsgruppen hinweg bei 38.2, das mittlere Gewicht bei 75.5 kg, 35.9 % waren weiblich, 77.8 % kaukasisch und 19.2 % asiatisch. In dieser Studie hatten 48.7 % der Patienten einen Baseline-IGA-Score von 3, 51.3% einen Baseline-IGA-Score von 4 und 78.8 % der Patienten hatten zuvor eine systemische Behandlung erhalten. Der mittlere Baseline-EASI-Score betrug 31.8, mittlere Baseline-BSA-Score 51.8, Durchschnittswert gemäss Pruritus-NRS bei Baseline 6.8, mittlere Baseline-SCORAD-Score 68.8, mittlere Baseline-POEM 21.2, mittlere Baseline-DLQI 14.0, mittlere Baseline-HADS Depression Score 5.0 und mittlere Baseline-HADS Anxiety Score 6.2.
• +Klinisches Ansprechen
• +16-wöchige Monotherapie-Studien (BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2)
• +In BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2 erreichte ein signifikant höherer Anteil von Patienten, die auf Baricitinib 4 mg randomisiert waren, ein IGA-Ansprechen von 0 oder 1, EASI75 oder eine Verbesserung von ≥4 Punkten auf der Itch NRS im Vergleich zu Placebo in Woche 16 (Tabelle 5).
• +Ein signifikant höherer Anteil von Patienten, die auf Baricitinib 4 mg randomisiert waren, erreichte eine rasche Verbesserung auf der Itch NRS im Vergleich zu Placebo (definiert als ≥4 Punkte Verbesserung innerhalb der ersten Behandlungswoche; p <0.001).
• +Die Abbildungen 2 und 3 zeigen jeweils die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in EASI und der Anteil von Patienten mit mindestens 4 Punkte Verbesserung auf der Itch NRS Die Ergebnisse für den placebokontrollierten Zeitraum werden bis Woche 16 angezeigt, wobei Langzeitergebnisse bis Woche 68 und 32 für die Abbildungen 2 bzw. 3 verfügbar sind.
• +Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung, Schweregrad der Erkrankung und frühere Behandlung, einschliesslich Immunsuppressiva) in BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2 waren mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation konsistent.
• +Tabelle 5. Wirksamkeit der Baricitinib-Monotherapie in Woche 16 (FASa)
• +Studie BREEZE-AD1 BREEZE-AD2
• +Behandlungsgruppe PBO OLU 2 mg OLU 4 mg PBO OLU 2 mg OLU 4 mg
• +N N = 249 N = 123 N = 125 N = 244 N = 123 N = 123
• +IGA 0 oder 1, % Ansprechendeb, c 4.8 % 11.4 %* 16.8 %*** 4.5 % 10.6 %* 13.8 %***
• +EASI-75, % Ansprechendec 8.8 % 18.7 %** 24.8 %*** 6.1 % 17.9 %*** 21.1 %***
• +SCORAD75, % Ansprechendec 1.2 % 7.3 %+ 10.4 %*** 1.6 % 7.3 %** 11.4 %***
• +Itch NRS (≥4 Punkte Verbesserung), % Ansprechendec,d 7.2 % 12.0+ % 21.5 %*** 4.7 % 15.1 %** 18.7 %***
• +
• +OLU = Olumiant; PBO = Placebo
• +*p ≤0.05; **p ≤0.01; ***p ≤0.001 +nicht signifikant, teils aufgrund Testhierarchie, vs. Placebo.
• +a Full analysis set (FAS, Gesamtanalyse-Datensatz), einschliesslich aller randomisierten Patienten.
• +b Ansprechender war definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verringerung von ≥2 Punkten auf der IGA-Skala von 0-4.
• +c Non-Responder Imputation: Patienten mit Rescue-Therapie, wurden dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt. Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet.
• +d Die Ergebnisse wurden in einer Untergruppe von Patienten gezeigt, die für eine Beurteilung in Frage kommen (Patienten mit Itch NRS ≥4 zu Studienbeginn).
• +Abbildung 2. Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in EASI in BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2 (FAS)a mit Langzeitdaten in BREEZE-AD3b, c
• +(image)
• +a Full analysis set (FAS) einschliesslich aller randomisierten Patienten. Daten, die nach der Rescue-Therapie oder nach einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikation gesammelt wurden, galten als fehlend. LS-Mittelwerte stammen aus MMRM-Analysen.
• +b Modified last observation carried forward (mLOCF) wurde verwendet. Die mLOCF-Imputationstechnik ersetzt fehlende Daten durch die letzte nicht fehlende Bewertung nach der Baseline.
• +c In BREEZE-AD3 wird die Patientenprobengrösse für Olumiant 2 mg reduziert, da Non-Responder auf diese Dosis in BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2 auf die 2-mg- oder 4-mg-Dosis 1: 1 re-randomisiert wurden. Responder und Partial Responder blieben auf der gleichen Dosis.
• +Hinweis: Fehlerbalken repräsentieren 95% CI
• +Abbildung 3. Anteil von Patienten mit mindestens 4 Punkte Verbesserung auf der Itch NRS in BREEZE-AD1 and BREEZE-AD2 a mit Langzeitdaten in BREEZE-AD3b
• +(image)
• +a Die Ergebnisse wurden in einer Untergruppe von Patienten gezeigt, die für eine Beurteilung in Frage kommen (Patienten mit Itch NRS ≥4 zu Studienbeginn). Patienten mit Rescue-Therapie wurden dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt. Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet (Non Responder Imputation).
• +b In BREEZE-AD3 wird die Patientenprobengrösse für Olumiant 2 mg reduziert, da Non-Responder auf diese Dosis in BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2 auf die 2-mg- oder 4-mg-Dosis 1: 1 re-randomisiert wurden. Responder und Partial Responder blieben auf der gleichen Dosis. Patienten, die dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt wurden oder mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet (Non Responder Imputation).
• +Hinweis: Fehlerbalken repräsentieren 95% CI. Der beobachtete prozentuale Anstieg in BREEZE-AD3 ist darauf zurückzuführen, dass Patienten, die in BREEZE-AD1 und -AD2 mit TCS gerettet wurden, nicht als Non-Responder angesehen wurden.
• +16wöchige Kombination TCS-Studie (BREEZE-AD7)
• +In BREEZE-AD7 erreichte ein signifikant höherer Anteil von Patienten, die auf Baricitinib 4 mg + TCS randomisiert waren, ein IGA-Ansprechen von 0 oder 1, EASI-75 oder eine Verbesserung von ≥4 Punkten auf der Itch NRS im Vergleich zu Placebo in Woche 16 (Tabelle 6).
• +Ein signifikant höherer Anteil von Patienten, die auf Baricitinib 4 mg randomisiert waren, erreichte eine rasche Verbesserung auf der Itch NRS im Vergleich zu Placebo (definiert als ≥4 Punkte Verbesserung bereits ab Woche 2; p <0.001).
• +Die Abbildungen 4 und 5 zeigen jeweils die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in EASI und der Anteil von Patienten mit mindestens 4 Punkte Verbesserung auf der Itch NRS. Die Ergebnisse für den placebokontrollierten Zeitraum werden bis Woche 16 angezeigt, wobei Langzeitergebnisse bis Woche 68 und 32 für die Abbildungen 4 bzw. 5 verfügbar sind.
• +Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung, Schweregrad der Erkrankung und frühere Behandlung, einschliesslich Immunsuppressiva) in BREEZE-AD7 waren mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation konsistent.
• +Tabelle 6. Wirksamkeit von Baricitinib in Kombination mit TCSa in Woche 16 (FAS)b
• +Studie BREEZE- AD7
• +Behandlungsgruppe PBOa OLU 2 mg a OLU 4 mg a
• +N 109 109 111
• +IGA 0 oder 1, % Ansprechendec, d 14.7 % 23.9 % 30.6 %**
• +EASI-75, % Ansprechended 22.9 % 43.1 %+ 47.7 %***
• +SCORAD75, % Ansprechended 7.3 % 11.0 %+ 18.0 %+
• +Itch NRS (≥4 Punkte Verbesserung), % Ansprechende d, e 20.2 % 38.1 %+ 44.0 %***
• +
• +OLU = Olumiant; PBO = Placebo
• +* p ≤0.05; **p ≤0.01; ***p ≤0.001 vs. +nicht signifikant, teils aufgrund Testhierarchie Placebo.
• +a Alle Patienten erhielten eine topische Kortikosteroidtherapie im Hintergrund und durften topische Calcineurinhemmer verwenden.
• +b Full Analysis Set (FAS) einschliesslich aller randomisierten Patienten.
• +c Ansprechender war definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 («erscheinungsfrei») oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verringerung von ≥2 Punkten auf einer IGA-Skala von 0-4.
• +d Non-Responder Imputation: Patienten mit Rescue-Therapie, wurden dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt. Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet.
• +e Die Ergebnisse wurden in einer Untergruppe von Patienten gezeigt, die für eine Beurteilung in Frage kommen (Patienten mit Itch NRS ≥4 zu Studienbeginn).
• +Abbildung 4. Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in EASI in BREEZE-AD7 (FAS) a mit Langzeitdaten in BREEZE-AD3b
• +(image)
• +a Full Analysis Set (FAS) einschliesslich aller randomisierten Patienten. Daten, die nach der Rescue-Therapie oder nach einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikation gesammelt wurden, gelten als fehlend. LS-Mittelwerte stammen aus MMRM-Analysen.
• +b Modified last observation carried forward (mLOCF) wurde verwendet. Die mLOCF-Imputationstechnik ersetzt fehlende Daten durch die letzte nicht fehlende Bewertung nach der Baseline.
• +Hinweis: Fehlerbalken repräsentieren 95% CI
• +Abbildung 5. Anteil von Patienten mit mindestens 4 Punkte Verbesserung auf der Itch NRS in BREEZE-AD7 a mit Langzeitdaten in BREEZE-AD3 b
• +(image)
• +a Die Ergebnisse wurden in einer Untergruppe von Patienten gezeigt, die für eine Beurteilung in Frage kommen (Patienten mit Itch NRS ≥4 zu Studienbeginn). Patienten mit Rescue-Therapiewurden dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt. Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet (Non Responder Imputation).
• +b In BREEZE-AD3 wird die Patientenprobengrösse für Olumiant 2 mg reduziert, da Non-Responder auf diese Dosis in BREEZE-AD7 auf die 2-mg- oder 4-mg-Dosis 1:1 re-randomisiert wurden. Responder und Partial Responder blieben auf der gleichen Dosis. Patienten, die dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt wurden oder mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet (Non Responder Imputation).
• +Hinweis: Fehlerbalken repräsentieren 95% CI
• +Aufrechterhaltung des Ansprechens
• +Um die Aufrechterhaltung des Ansprechens zu bewerten, waren 1373 Patienten, die 16 Wochen lang mit Baricitinib in BREEZE-AD1 (N=541), und BREEZE-AD2 (N=540) und BREEZE-AD7 (N =292) behandelt wurden, berechtigt, sich für eine Langzeitverlängerungsstudie BREEZE-AD3 einzuschreiben. Daten sind bis zu 68 Wochen kumulativer Behandlung für Patienten aus BREEZE AD1 und BREEZE AD2 und bis zu 32 Wochen kumulativer Behandlung für Patienten aus BREEZE AD7 verfügbar. Es wurde in den Baricitinib-Armen ein anhaltender Unterschied zu Placebo beobachtet. Zwischen der höheren 4 mg und der 2 mg Dosis zeigten sich konsistent numerische Unterschiede zuungunsten der höheren Dosis von 4 mg (siehe Abbildung 6).
• +Abbildung 6. IGA 0 or 1 Persistenz für Baricitinib 4 mg und 2 mg in BREEZE-AD3 bis zu Woche 68a
• +(image)
• +(image)
• +a Non-Responder Imputation wurde verwendet. Patienten, die dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt wurden oder mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet
• +Klinisches Ansprechen bei Patienten, mit Versagen der Ciclosporin-Behandlung oder die diese nicht vertragen oder die eine Kontraindikation für die Ciclosporin-Behandlung haben (BREEZE-AD4-Studie)
• +Insgesamt wurden 462 Patienten eingeschlossen, die entweder ein Therapieversagen hatten (n = 173) oder eine Unverträglichkeit (n = 75) oder eine Kontraindikation (n = 126) für orale Ciclosporin hatten.
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 16 EASI-75 erreichten, und wurde in der Barictinib 4 mg Behandlungsgruppe erreicht. Endpunkte in Woche 24 sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• +Tabelle 7. Wirkung von Baricitinib in Kombination mit TCS in Woche 24 in BREEZE-AD4 (FAS)b
• +Studie BREEZE- AD4
• +Behandlungsgruppe PBOa OLU 2 mga OLU 4 mga
• +N 93 185 92
• +EASI-75, % Ansprechendec 15.1 % 27.0 % 28.3 %*
• +EASI, LS Durchschnitt % Änderung gegenüber Baseline (SE) d -45.10 (4.24 ) -57.24 ** (2.80 ) -58.46 *** (4.02 )
• +IGA 0 oder 1, % Ansprechendec, e 12.9 % 18.9 % 13.0 %*
• +Itch NRS, LS Durchschnitt % Änderung gegenüber Baseline (SE) d,f -15.35 (5.35 ) -30.11 ** (3.50) -33.16 ** (4.97)
• +Änderung bei DLQI, Durchschnitt (SE)d -4.90 (0.74 ) -6.81 (0.49 ) -7.65 ** (0.71 )
• +
• +SE = standard error (Standardfehler). *p ≤0.05; **p ≤0.01; ***p ≤0.001, +nicht signifikant, teils aufgrund Testhierarchievs Placebo
• +Hinweis: IGA (0,1) und EASI75 sind gated Endpunkte. Alle anderen Endpunkte sind nicht gated.
• +a Alle Patienten erhielten eine topische Kortikosteroidtherapie im Hintergrund und durften topische Calcineurinhemmer verwenden.
• +b Full analysis set (FAS, Gesamtanalyse-Datensatz), einschliesslich aller randomisierten Patienten.
• +c Non-Responder Imputation: Patienten mit Rescue-Therapie wurden dauerhaft von der Studienmedikation abgesetzt. Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet.
• +d Daten, die nach der Rescue-Therapie oder nach einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikation gesammelt wurden, galten als fehlend. LS-Mittelwerte stammen aus MMRM-Analysen, die mehrere Imputationen für fehlende Daten beinhalten.
• +e Ansprechender war definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verringerung von ≥2 Punkten auf der IGA-Skala von 0-4.
• +f Der auswertbare Analysensatz umfasst Patienten mit nicht-null NRS zu Studienbeginn.
• +Dosisreduktion
• +In der Langzeitverlängerungsstudie BREEZE AD3 wurden Patienten, die mit Olumiant 4 mg einmal täglich eine erscheinungsfreie Haut oder eine anhaltende minimale oder milde Erkrankung (IGA 0, 1 oder 2) erreichten, doppelblind re-randomisiert, um die Therapie mit 4 mg einmal täglich fortzusetzen oder die Dosis auf 2 mg einmal täglich zu reduzieren. Die Mehrheit der Patienten, die auf Olumiant 2 mg re-randomisiert wurden, behielten ihr Ansprechen 16 Wochen nach der Re-Randomisierung bei. Die Mehrheit der Patienten, die nach der Dosisreduktion ihre milde Krankheitsaktivität oder ihren erscheinungsfreien Hautstatus verloren hatten, erreichte nach Rückkehr zu Olumiant 4 mg die Krankheitskontrolle wieder.
• +Lebensqualität/Patientenberichtete Ergebnisse
• +Während des 16-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums zeigten Patienten, die mit 2 mg und 4 mg Baricitinib behandelt wurden, Verbesserungen bei Juckreiz, Schlaf (ADSS-Scores), Hautschmerzen und Lebensqualität (DLQI-Scores) im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo randomisiert wurden.
• +
• -Baricitinib wird hauptsächlich renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion über hauptsächlich OAT3 Pgp, BCRP und MATE2-K eliminiert. Nach oraler Gabe von 14C –markiertem Baricitinib wurden 75.2% und 19.9% der radioaktiven Dosis im Urin, bzw. im Stuhl ausgeschieden, grösstenteils als unverändertes Baricitinib. Die Halbwertszeit beträgt etwa 13 Stunden bei Patienten mit RA.
• +Baricitinib wird hauptsächlich renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion über hauptsächlich OAT3 Pgp, BCRP und MATE2-K eliminiert. Nach oraler Gabe von 14C –markiertem Baricitinib wurden 75.2% und 19.9% der radioaktiven Dosis im Urin, bzw. im Stuhl ausgeschieden, grösstenteils als unverändertes Baricitinib.
• +Barictinib mittlere Clearance ist 9.4 L/Std. bei Patienten mit RA und 11.2 L/Std. in Patienten mit AD.
• +Die Halbwertszeit beträgt etwa 13 Stunden bei Patienten mit RA und AD.
• -Dezember 2020
• +Februar 2021.