• +COVID-19
• +Olumiant ist in Kombination mit Remdesivir indiziert zur Behandlung der durch direkten SARS-CoV-2 Virusnachweis bestätigten Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19) bei hospitalisierten, sauerstoffpflichtigen Erwachsenen, die einer «Low-Flow»-Sauerstoffsupplementation, einer «High-Flow»-Sauerstofftherapie oder einer nichtinvasiven Beatmung bedürfen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +COVID-19
• +Die empfohlene Dosis von Olumiant ist 4 mg einmal täglich über 14 Tage oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, je nachdem, was zuerst eintritt.
• +In der ACTT-2 Studie war die empfohlene Dosis von Remdesivir in Kombination mit Olumiant (Baricitinib) am Tag 1 eine Initialdosis von 200 mg als IV Infusion, gefolgt von Erhaltungsdosen von 100 mg einmal täglich ab Tag 2 bis maximal Tag 10 oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, je nachdem, was zuerst eintrat. Remdesivir-Dosen, die bereits vor der Hospitalisierung verabreicht wurden, wurden mitgezählt, so dass ein Maximum von 10 Remdesivir-Infusionen nicht überschritten wurde.
• +Die Behandung mit Baricitinib und Remdesivir sollte auch fortgesetzt werden, wenn der Patient bei direkten SARS-CoV-2 Virustests negativ wird.
• +Rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis
• +Rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis
• +COVID-19
• +Olumiant wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht.
• +Rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis
• +COVID-19
• +Die empfohlene Dosis für Patienten mit einer geschätzten GFR zwischen 30 und 60 ml/min/1.73 m2 beträgt 2 mg einmal täglich. Die Anwendung von Olumiant wird bei Patienten mit einer geschätzten GFR < 30 ml/min/1.73 m2 nicht empfohlen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, COVID-19» und «Unerwünschte Wirkungen, Liste der unerwünschten Wirkungen, Fussnote d»).
• +Rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis
• +COVID-19
• +Bei Patienten ≥75 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Alternative Verabreichung bei COVID-19
• +Bei Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können alternative Verabreichungsarten in Betracht gezogen werden:
• +·orale Dispersion
• +·Gastrostomie-Sonde (G-Sonde)
• +·nasogastrale Sonde (NG-Sonde) oder orogastrale Sonde (OG-Sonde)
• +Siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• +COVID-19
• +Bei COVID-19-Patienten stellt eine Kontraindikation gegen eine venöse Thromboembolie (VTE)-Prophylaxe zugleich eine Kontraindikation gegen die Therapie mit Baricitinib dar (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Olumiant ist im Vergleich mit Placebo mit einer erhöhten Rate von Infektionen wie Infektionen der oberen Atemwege verbunden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Olumiant soll nicht an Patienten mit aktiver systemischer Infektion abgegeben werden. Fälle von invasiven Pilzinfektionen wurden bei Patienten, die mit Olumiant behandelt wurden, beobachtet. In folgenden Patientengruppen sind Risiken und Vorteile der Behandlung vor Beginn der Gabe von Olumiant abzuwägen: Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen und Patienten mit einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion in der Vorgeschichte. Wenn sich eine Infektion entwickelt, ist eine sorgfältige Überwachung und bei fehlendem Ansprechen auf Standardtherapie die vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Olumiant erforderlich. Die Therapie soll erst wieder fortgesetzt werden, wenn die Infektion abklingt.
• +Olumiant ist im Vergleich mit Placebo mit einer erhöhten Rate von Infektionen wie Infektionen der oberen Atemwege verbunden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Olumiant soll nicht an Patienten mit aktiver systemischer Infektion abgegeben werden (Ausnahme SARS-CoV-2 Infektion (COVID-19), wenn Olumiant in dieser Indikation verabreicht wird). Fälle von invasiven Pilzinfektionen wurden bei Patienten, die mit Olumiant behandelt wurden, beobachtet. In folgenden Patientengruppen sind Risiken und Vorteile der Behandlung vor Beginn der Gabe von Olumiant abzuwägen: Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen und Patienten mit einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion in der Vorgeschichte.
• +Rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis: Wenn sich eine Infektion entwickelt, ist eine sorgfältige Überwachung und bei fehlendem Ansprechen auf Standardtherapie die vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Olumiant erforderlich. Die Therapie soll erst wieder fortgesetzt werden, wenn die Infektion abklingt.
• -Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 x 109 Zellen/l, eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) < 0.5 x 109 Zellen/l und ein Hämoglobinwert < 8 g/dl wurden bei weniger als 1 % der Patienten in klinischen Studien berichtet. Bei Patienten mit einer ANC unter 1 x 109 Zellen/l, einer ALC unter 0.5 x 109 Zellen/l, oder bei einem Hämoglobinwert unter 8 g/dl sollte die Behandlung mit Olumiant nicht begonnen werden oder vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis: Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 x 109 Zellen/l, eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) < 0.5 x 109 Zellen/l und ein Hämoglobinwert < 8 g/dl wurden bei weniger als 1 % der Patienten in klinischen Studien berichtet. Bei Patienten mit einer ANC unter 1 x 109 Zellen/l, einer ALC unter 0.5 x 109 Zellen/l, oder bei einem Hämoglobinwert unter 8 g/dl sollte die Behandlung mit Olumiant nicht begonnen werden oder vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Wirkung von Baricitinib auf die humorale Immunantwort auf inaktivierte Impfstoffe wurde bei 106 RA Patienten unter stabiler Therapie mit Baricitinib 2 bzw. 4 mg, die eine inaktivierte Pneumokokken- oder Tetanus-Impfung verabreicht bekamen, untersucht. Die Mehrheit dieser Patienten (n = 94) erhielt gleichzeitig Methotrexat. Die Pneumokokken-Impfung führte für die Gesamtpopulation zu einer zufriedenstellenden IgG-Immunantwort bei 68.0 % der Patienten (95 % KI: 58.4 %, 76.2 %). Bei 43.1 % (95 % KI: 34.0 %, 52.8 %) der Patienten wurde eine zufriedenstellende IgG-Immunantwort auf die Tetanus-Impfung erreicht. Diese Daten schliessen eine signifikante Beeinträchtigung der Impfantwort, speziell auf Tetanustoxine, bei gleichzeitiger Behandlung mit Olumiant, nicht aus.
• +Die Wirkung von Baricitinib auf die humorale Immunantwort auf inaktivierte Impfstoffe wurde bei 106 RA Patienten unter stabiler Therapie mit Baricitinib 2 bzw. 4 mg, die eine inaktivierte Pneumokokken- oder Tetanus-Impfung verabreicht bekamen, untersucht. Die Mehrheit dieser Patienten (n = 94) erhielt gleichzeitig Methotrexat. Die Pneumokokken-Impfung führte für die Gesamtpopulation zu einer zufriedenstellenden IgG-Immunantwort bei 68.0 % der Patienten (95% KI: 58.4 %, 76.2%). Bei 43.1% (95 % KI: 34.0 %, 52.8%) der Patienten wurde eine zufriedenstellende IgG-Immunantwort auf die Tetanus-Impfung erreicht. Diese Daten schliessen eine signifikante Beeinträchtigung der Impfantwort, speziell auf Tetanustoxine, bei gleichzeitiger Behandlung mit Olumiant, nicht aus.
• -Eine Erhöhung der Lipidparameter im Vergleich zu Placebo wurde bei mit Olumiant behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einer Statintherapie sanken die erhöhten LDL-Cholesterinwerte auf die vor Behandlungsbeginn gemessenen Werte. Die Lipidparameter sollten etwa 12 Wochen nach Beginn der Olumiant Therapie bestimmt werden. Die Wirkungen dieser Lipidparameteranstiege auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht. Patienten sollten entsprechend der lokalen klinischen Richtlinien für Hyperlipidämie behandelt werden.
• +Eine Erhöhung der Lipidparameter im Vergleich zu Placebo wurde bei mit Olumiant behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einer Statintherapie sanken die erhöhten LDL-Cholesterinwerte auf die vor Behandlungsbeginn gemessenen Werte. Die Wirkungen dieser Lipidparameteranstiege auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht.
• +Rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis: Die Lipidparameter sollten etwa 12 Wochen nach Beginn der Olumiant Therapie bestimmt werden. Patienten sollten entsprechend der lokalen klinischen Richtlinien für Hyperlipidämie behandelt werden.
• -Tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) wurden bei Patienten, die Baricitinib einnehmen, berichtet. Olumiant sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für TVT / LE wie höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die z.B. im Rahmen einer Operation immobilisiert werden mit Vorsicht angewendet werden. Wenn klinische Anzeichen von TVT / LE auftreten, sollte die Behandlung mit Olumiant abgesetzt werden, die Symptomatik der Patienten sofort abgeklärt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• +Tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) wurden bei Patienten, die Baricitinib einnehmen, berichtet. Olumiant sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für TVT / LE, wie höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die z.B. im Rahmen einer Operation immobilisiert werden, mit Vorsicht angewendet werden. Wenn klinische Anzeichen von TVT / LE auftreten, sollte die Behandlung mit Olumiant abgesetzt werden, die Symptomatik der Patienten sofort abgeklärt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• +COVID-19
• +Bei Patienten, die Baricitinib erhielten, wurden Fälle von venösen Thrombembolien (VTE) berichtet. Eine COVID-19 Infektion erhöht das Risiko von VTE. -Die Inzidenz von VTE in der pivotalen Phase 3 Studie ACTT-2 (siehe Studienbeschreibung in Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») war 3.2% bzw. 0.7% bei Patienten mit Ordinalem Score 5 und 4.9% bzw. 6.3% bei Patienten mit Ordinalem Score 6, die mit Baricitinib + Remdesivir bzw. mit Remdesivir allein behandelt wurden. COVID-19-Patienten, die mit Baricitinib behandelt werden sollen, müssen eine VTE-Prophylaxe erhalten (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Kombination mit biologischen DMARDs oder mit anderen Janus-Kinasen (JAK) Inhibitoren wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
• +Die Nierenfunktion sollte überwacht werden. Bei COVID-19 Patienten, die mit Baricitinib + Remdesivir behandelt wurden, wurde mit steigendem Ordinalem Score eine zunehmende Einschränkung der GFR beobachtet. Die Inzidenz einer Abnahme der GFR in der ACTT-2-Studie betrug 8.5% bzw. 8.4% bei Patienten mit Ordinalem Score 5, 11.7% bzw. 9.0% bei Patienten mit Ordinalem Score 6 und 19.2% bzw. 10.9% bei Patienten mit Ordinalem Score 7, die mit Baricitinib + Remdesivir bzw. mit Remdesivir allein behandelt wurden (siehe auch «Dosierung/Anwendung, Patienten mit Nierenfunktionsstörungen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Olumiant bei Patienten mit hämatologischen Auffälligkeiten vor: eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) < 0.2 x 109 Zellen/l, eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 x 109 Zellen/l oder einen Hämoglobinwert < 8 g/dl wiesen 1.6%, 3.6% bzw. 7.5% der mit Olumiant behandelten COVID-19-Patienten der pivotalen Studie ACTT-2 auf. Die Risiken und Vorteile einer Behandlung mit Olumiant sollten vor Beginn der Therapie bei diesen Patienten sorgfältig abgewogen werden.
• +
• -In vitro zeigte Baricitinib keine signifikante Hemmung der Enzymaktivität von CYP 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. In vitro induzierte Baricitinib CYP1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 3A4 und 3A5. Nicht induziert wurden CYP2C9, 2C19 und Pgp. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt. In klinisch-pharmakologischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Baricitinib mit dem CYP3A-Substrat Simvastatin nicht zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der Exposition dieses Arzneimittels.
• +In vitro zeigte Baricitinib keine signifikante Hemmung der Enzymaktivität von CYP 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. In vitro induzierte Baricitinib CYP1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 3A4 und 3A5. Nicht induziert wurden CYP2C9, 2C19 und P-Gykoprotein (Pgp). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt. In klinisch-pharmakologischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Baricitinib mit dem CYP3A-Substrat Simvastatin nicht zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der Exposition dieses Arzneimittels.
• -In vitro ist Baricitinib ein Substrat für organisches Anionen-Transporter (OAT)3, für P-Gykoprotein (Pgp), für Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und für Multidrug and Toxic Extrusion Protein (MATE)2-K. In einer klinisch-pharmakologischen Studie führte die Gabe von Probenecid (einem OAT3-Inhibitor) zu einer etwa 2-fachen Erhöhung der AUC(0-∞) ohne Einfluss auf die Cmax. oder Tmax von Baricitinib. Für Patienten, die den OAT3-Inhibitor Probenecid anwenden, beträgt die empfohlene Dosis daher 2 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Diclofenac und Ibuprofen, ebenfalls OAT3-Inhibitoren, hatten in einer populationspharmakokinetischen Auswertung minimalen Einfluss auf die Baricitinib-Exposition. Die gleichzeitige Anwendung von Baricitinib mit Cyclosporin (Pgp/BCRP Inhibitor) oder Methotrexat (ein Substrat verschiedener Transporter, einschliesslich OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3, und MRP4) hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Baricitinib-Exposition.
• +In vitro ist Baricitinib ein Substrat für OAT3, für Pgp, für Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und für Multidrug and Toxic Extrusion Protein (MATE)2-K. In einer klinisch-pharmakologischen Studie führte die Gabe von Probenecid (einem OAT3-Inhibitor) zu einer etwa 2-fachen Erhöhung der AUC(0-∞) ohne Einfluss auf die Cmax. oder Tmax von Baricitinib. Für Patienten, die den OAT3-Inhibitor Probenecid anwenden, beträgt die empfohlene Dosis daher 2 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Diclofenac und Ibuprofen, ebenfalls OAT3-Inhibitoren, hatten in einer populationspharmakokinetischen Auswertung minimalen Einfluss auf die Baricitinib-Exposition. Die gleichzeitige Anwendung von Baricitinib mit Cyclosporin (Pgp/BCRP Inhibitor) oder Methotrexat (ein Substrat verschiedener Transporter, einschliesslich OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3, und MRP4) hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Baricitinib-Exposition.
• +In einer Studie zu COVID-19 waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥2 % der Patienten unter Olumiant auftraten, Thrombozytose, AST ≥3 x ULN, ALT ≥3 x ULN, Neutropenie und tiefe Venenthrombose.
• +
• -Liste der Nebenwirkungen (integrierte Daten der klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis und atopischer Dermatitis)
• +COVID-19
• +Insgesamt 507 Patienten wurden in einer Placebo-kontrollierten Studie bis zu 14 Tage lang mit Olumiant in Kombination mit Remdesivir behandelt.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen (Daten der klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis und atopischer Dermatitis)
• +Sofern nicht anders angegeben, basieren die Häufigkeiten auf integrierten Daten über die beiden Indikationen rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis.
• +
• -Häufig: Thrombozytose >600 x 109 Zellen/l*, b.
• -Gelegentlich: Neutropenie <1 x 109 Zellen/l*.
• +Häufig: Thrombozytose >600 x 109 Zellen/l*, b, d.
• +Gelegentlich: Neutropenie <1 x 109 Zellen/l* d.
• -Gelegentlich: erhöhte AST ≥3 x ULN*.
• +Gelegentlich: erhöhte AST ≥3 x ULN d*.
• -Gelegentlich: tiefe Venenthrombose.
• +Gelegentlich: tiefe Venenthrombose d.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig: Abnahme der Glomerulären Filtrationsrate (GFR) d, e.
• -Gelegentlich: Lungenembolie.
• +Gelegentlich: Lungenembolie d.
• -Häufig erhöhte Kreatinphosphokinase >5 x ULN*, c.
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme
• -a sehr selten in den klinischen Studien zur atopischen Dermatitis.
• -
• +Häufig: erhöhte Kreatinphosphokinase >5 x ULN*, c.
• +Gelegentlich: Gewichtszunahme.
• +a sehr selten in den klinischen Studien zur atopischen Dermatitis
• +d bei Patienten, die in der klinischen Studie zu COVID-19 mit Baricitinib behandelt wurden, kam es sehr häufig zu Thrombozytose (13.2%), AST ≥3 x ULN (10.5%) und Abnahme der GFR (OS 5: 8.5%; OS 6: 11.7%; OS 7: 19.2%) sowie häufig zu Lungenembolie, tiefer Venenthrombose, und Neutropenie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• +e spezifisch für Patienten mit COVID-19
• +
• -In kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis über bis zu 16 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen, auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition, unter Olumiant 101 im Vergleich zu 83 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Berichtsraten für Olumiant im Vergleich zu Placebo für mit Infektionen zusammenhängende Nebenwirkungen waren: Infektionen der oberen Atemwege (14.7 % vs. 11.7 %), Herpes simplex (1.8 % vs. 0.7 %) und Herpes zoster (1.4 % vs. 0.4 %). Die Rate schwerwiegender Infektionen unter Olumiant (1.1 %) war ähnlich wie Placebo (1.2 %). Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen unter Olumiant waren Herpes zoster und Cellulitis. Die Rate schwerwiegender Infektionen blieb während der Langzeit-Exposition stabil. Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm für RA betrug 3.2 auf 100 Patientenjahre.
• -In kontrollierten Studien zur atopischen Dermatitis über bis zu 16 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen, auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition, unter Olumiant 4 mg 155 im Vergleich zu 118 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Infektionen wurden bei 31.5 %, 29.8 % und 24.2% der Patienten bis zu 16 Wochen in den Gruppen mit 4 mg, 2 mg bzw. Placebo gemeldet. Der Prozentsatz der Patienten, die infektionsbezogene Nebenwirkungen für Olumiant 4 mg im Vergleich zu Placebo meldeten, war wie folgt: Infektionen der oberen Atemwege (17.5 % vs. 14.1%) Harnwegsinfektionen (2.0 % vs. 0.8 %), Herpes simplex (6.1 % vs. 2.7 %), Herpes zoster (0 % vs. 0.3 %) In klinischen Studien zur atopischen Dermatitis war die Häufigkeit der Infektionen im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, mit Ausnahme von Herpes zoster der sehr selten war. Es gab weniger Hautinfektionen, die eine antibiotische Behandlung erforderten, mit Olumiant 4 mg (3.4 %) als mit Placebo (4.4 %). Der gleiche Prozentsatz von Patienten mit schweren Infektionen wurde mit Olumiant 4 mg und Placebo beobachtet (0.6 %). Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm für AD betrug 2.1 auf 100 Patientenjahre.
• +In kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis (RA) über bis zu 16 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition unter Olumiant 101 im Vergleich zu 83 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Berichtsraten für Olumiant im Vergleich zu Placebo für mit Infektionen zusammenhängende Nebenwirkungen waren: Infektionen der oberen Atemwege (14.7 % vs. 11.7 %), Herpes simplex (1.8 % vs. 0.7 %) und Herpes zoster (1.4 % vs. 0.4 %). Die Rate schwerwiegender Infektionen unter Olumiant (1.1 %) war ähnlich wie Placebo (1.2 %). Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen unter Olumiant waren Herpes zoster und Cellulitis. Die Rate schwerwiegender Infektionen blieb während der Langzeit-Exposition stabil. Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm für RA betrug 3.2 auf 100 Patientenjahre.
• +In kontrollierten Studien zur atopischen Dermatitis (AD) über bis zu 16 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen, auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition, unter Olumiant 4 mg 155 im Vergleich zu 118 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Infektionen wurden bei 31.5 %, 29.8 % und 24.2% der Patienten bis zu 16 Wochen in den Gruppen mit 4 mg, 2 mg bzw. Placebo gemeldet. Der Prozentsatz der Patienten, die infektionsbezogene Nebenwirkungen für Olumiant 4 mg im Vergleich zu Placebo meldeten, war wie folgt: Infektionen der oberen Atemwege (17.5 % vs. 14.1%) Harnwegsinfektionen (2.0 % vs. 0.8 %), Herpes simplex (6.1 % vs. 2.7 %), Herpes zoster (0 % vs. 0.3 %). In klinischen Studien zur atopischen Dermatitis war die Häufigkeit der Infektionen im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, mit Ausnahme von Herpes zoster der sehr selten war. Es gab weniger Hautinfektionen, die eine antibiotische Behandlung erforderten, mit Olumiant 4 mg (3.4 %) als mit Placebo (4.4 %). Der gleiche Prozentsatz von Patienten mit schweren Infektionen wurde mit Olumiant 4 mg und Placebo beobachtet (0.6 %). Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm für AD betrug 2.1 auf 100 Patientenjahre.
• -In kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis über bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) auf das ≥3-fache des oberen Normalwertes (ULN) bei 1.4 % und 0.8 % der Patienten unter Olumiant beobachtet, im Vergleich zu 1.0 % bzw. 0.8 % unter Placebo. Die meisten Fälle von erhöhten hepatischen Transaminasen waren asymptomatisch und nur vorübergehend.
• +In kontrollierten Studien zur RA über bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) auf das ≥3-fache des oberen Normalwertes (ULN) bei 1.4 % und 0.8 % der Patienten unter Olumiant beobachtet, im Vergleich zu 1.0 % bzw. 0.8 % unter Placebo. Die meisten Fälle von erhöhten hepatischen Transaminasen waren asymptomatisch und nur vorübergehend.
• -In kontrollierten Studien zur atopischen Dermatitis über bis zu 16 Wochen wurden die Anstiege von ALT und AST ≥3 x ULN gelegentlich bei 0.2 % und 0.5 % der mit Olumiant 4 mg behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 0.8 % bzw. 0.8 % der Patienten unter Placebo. Die meisten Fälle von hepatischen Transaminaseerhöhungen waren asymptomatisch und vorübergehend. Das Muster und die Häufigkeit der ALT/AST Anstiege blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
• +In kontrollierten Studien zur AD über bis zu 16 Wochen wurden die Anstiege von ALT und AST ≥3 x ULN gelegentlich bei 0.2 % und 0.5 % der mit Olumiant 4 mg behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 0.8 % bzw. 0.8 % der Patienten unter Placebo. Die meisten Fälle von hepatischen Transaminaseerhöhungen waren asymptomatisch und vorübergehend. Das Muster und die Häufigkeit der ALT/AST Anstiege blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
• -Die Behandlung mit Baricitinib war mit Erhöhungen der Lipid-parametern, einschliesslich Gesamtcholesterin, Triglyzeriden, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin verbunden.
• -Bei Patienten mit RA wurden die Anstiege nach 12 Wochen beobachtet und blieben danach stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie. In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurde eine Erhöhung des LDL-Cholesterin auf ≥3.36 mmol/l bei 33.6 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 10.3 % unter Placebo. Eine Erhöhung der Triglyzeride auf ≥5.65 mmol/l wurde bei 0.4 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 0.5 % der Patienten unter Placebo.
• -Das LDL/HDL Verhältnis veränderte sich nicht. Bei einer Statintherapie reduzierten sich die Werte des LDL-Cholesterins auf die vor Behandlungsbeginn gemessenen Werte.
• +Die Behandlung mit Baricitinib war mit Erhöhungen der Lipidparametern, einschliesslich Gesamtcholesterin, Triglyzeriden, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin verbunden.
• +Bei Patienten mit RA wurden die Anstiege nach 12 Wochen beobachtet und blieben danach stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie. In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurde eine Erhöhung des LDL-Cholesterin auf ≥3.36 mmol/l bei 33.6 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 10.3 % unter Placebo. Eine Erhöhung der Triglyzeride auf ≥5.65 mmol/l wurde bei 0.4 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 0.5 % der Patienten unter Placebo. Das LDL/HDL Verhältnis veränderte sich nicht.
• +Bei einer Statintherapie reduzierten sich die Werte des LDL-Cholesterins auf die vor Behandlungsbeginn gemessenen Werte.
• -In kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis bis zu 16 Wochen wurden Erhöhungen der CPK (> 5 x ULN) bei 0.8 % der Patienten unter Olumiant und 0.3 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten Fälle waren vorübergehend und erforderten keinen Abbruch der Behandlung.
• +In kontrollierten Studien zur RA bis zu 16 Wochen wurden Erhöhungen der CPK (> 5 x ULN) bei 0.8 % der Patienten unter Olumiant und 0.3 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten Fälle waren vorübergehend und erforderten keinen Abbruch der Behandlung.
• -In kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis und atopischen Dermatitis bis zu 16 Wochen wurden Abnahmen der Neutrophilenzahl auf Werte unter 1 x 109 Zellen/l bei 0.2 % der Olumiant behandelten Patienten und 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Ein klarer Zusammenhang zwischen der Abnahme der Neutrophilenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen war nicht vorhanden. In klinischen Studien wurde die Therapie jedoch bei ANC < 1 x 109 Zellen/l unterbrochen. Das Muster und die Häufigkeit von Abnahmen der Neutrophilenzahl blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
• +In kontrollierten Studien zur RA und AD bis zu 16 Wochen wurden Abnahmen der Neutrophilenzahl auf Werte unter 1 x 109 Zellen/l bei 0.2 % der Olumiant behandelten Patienten und 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Ein klarer Zusammenhang zwischen der Abnahme der Neutrophilenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen war nicht vorhanden. In klinischen Studien wurde die Therapie jedoch bei ANC < 1 x 109 Zellen/l unterbrochen. Das Muster und die Häufigkeit von Abnahmen der Neutrophilenzahl blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
• -In kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 109 Zellen/l bei 2.0 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 1.1 % der Patienten unter Placebo beobachtet.
• -In kontrollierten Studien zur atopischen Dermatitis bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 109 Zellen/l bei 0.6 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Die Häufigkeit von Thrombozytose in Studien zur atopischen Dermatitis war gelegentlich und seltener als bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis.
• -Es wurde kein Zusammenhang zwischen erhöhten Thrombozytenzahlen und thrombotischen unerwünschten Ereignissen beobachtet.
• -Das Muster und die Häufigkeit der Erhöhung der Thrombozytenzahl blieben im Verlauf der Zeit, auf höhere Werten im Vergleich zum Ausgangswerte, stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
• +In kontrollierten Studien zur RA bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 109 Zellen/l bei 2.0 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 1.1 % der Patienten unter Placebo beobachtet.
• +In kontrollierten Studien zur AD bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 109 Zellen/l bei 0.6 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Die Häufigkeit von Thrombozytose in Studien zur atopischen Dermatitis war gelegentlich und seltener als bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis.
• +Es wurde kein Zusammenhang zwischen erhöhten Thrombozytenzahlen und thrombotischen unerwünschten Ereignissen beobachtet. Das Muster und die Häufigkeit der Erhöhung der Thrombozytenzahl blieben im Verlauf der Zeit, auf höhere Werten im Vergleich zum Ausgangswerte, stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
• +COVID-19
• +In der Placebo-kontrollierten Studie ACTT-2 war der Anteil neuer oder schwerwiegender Infektionen bei Patienten unter Baricitinib + Remdesivir (6 % bzw. 2.4 %) niedriger als bei Patienten unter Remdesivir + Placebo (11 % bzw. 3.9 %).
• +Ein höherer Anteil an therapiebedingter VTE wurde im Studienarm Baricitinib + Remdesivir (4.1 %) im Vergleich zum Placebo-Arm (3.1 %) diagnostiziert. Über eine Lungenembolie und eine tiefe Venenthrombose wurde in 1 % bzw. 2.4 % der Patienten in der Gruppe Baricitinib + Remdesivir berichtet. Niedrige Neutrophilenzahlen und hohe Thrombozytenzahlen waren im Baricitinib-Behandlungsarm häufiger (11.1 % vs. 5.6 % bzw. 50.5 % vs. 42.2 %).
• +Baricitinib wurde als Inhibitor der NAK (numb-associated kinase) identifiziert, mit hoher Affinität für AP2-assoziierte Proteinkinase 1 (AAK1) - 8.2 nM, BIKE - 20 nM und GAK - 120 nM. Speziell die NAKs AAK1 und GAK sind mit dem Eindringen von SARS-CoV-2 (COVID-19) in die menschlichen Zellen assoziiert.
• +Anstiege der IgG-Antikörper gegen die S1/S2-Antigene von SARS-CoV-2 wurden in einer begrenzten Stichprobe von mittelschwer bis schwer erkrankten hospitalisierten COVID-19 Patienten, die mit Baricitinib behandelt wurden, beobachtet.
• +Biomarker für COVID-19
• +Baricitinib senkt die Werte von Zytokinen und Biomarkern, die mit COVID-19 in Zusammenhang stehen, darunter IL-6, IFN-γ, MCP-3, CXCL10, IL-10, MCP-2, CCL19, PTX3 und IL-27. Darüber stiegen die Werte für Marker, die bei mittelschwer bis schwer erkrankten COVID-19-Patienten verringert sind, durch die Anwendung von Baricitinib; dies betrifft CCL17, GDF2 und SCF.
• +COVID-19
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie (ACTT-2) wurde Baricitinib 4 mg einmal täglich + Remdesivir im Vergleich zu Placebo + Remdesivir in 1033 hospitalisierten erwachsenen Patienten mit COVID-19 untersucht.
• +Die folgende 8-Punkte-Ordnungsskala (Ordinal Score, OS) des NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) wurde verwendet, um den Schweregrad der Grunderkrankung zu klassifizieren:
• +8. Tod;
• +7. Hospitalisiert, mit invasiver mechanischer Beatmung oder ECMO (Extrakorporaler Membranoxygenierung);
• +6. Hospitalisiert, mit nicht-invasiver Beatmung or «High-Flow» Sauerstofftherapie;
• +5. Hospitalisiert, mit «Low-Flow» Sauerstoffsupplementation;
• +4. Hospitalisiert, ohne «Low-Flow» Sauerstoffsupplementation, aber mit medizinischer Behandlung (COVID-19 bezogen oder anderweitig);
• +3. Hospitalisiert, ohne «Low-Flow» Sauerstoffsupplementation - nicht länger einer medizinischen Behandlung bedürfend;
• +2. Nicht hospitalisiert, mit Aktivitätseinschränkungen und/oder Sauerstoffsupplementation zu Hause;
• +1. Nicht hospitalisiert, ohne Aktivitätseinschränkungen
• +Die Studie umfasste 14% Patienten mit OS 4, 55% Patienten mit OS 5, 21% Patienten mit OS 6 und 11 % Patienten mit OS 7.
• +Der primäre klinische Endpunkt war die Zeit bis zur Genesung innerhalb von 29 Tagen nach der Randomisierung, wobei diese als Erreichen der OS Kategorie 1, 2 oder 3 definiert war.
• +Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, nach dem Schweregrad der Erkrankung bei Aufnahme in die Studie stratifiziert, einer Behandlung mit Baricitinib + Remdesivir (n=515) oder Placebo + Remdesivir (n=518) zugewiesen. Die Patienten wurden nach folgendem Schema behandelt:
• +·Baricitinib 4 mg oder Placebo einmal täglich (oral) über 14 Tage oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus
• +·Remdesivir 200 mg am Tag 1, gefolgt von 100 mg einmal täglich (mittels intravenöser Infusion) an den darauffolgenden Tagen über eine gesamte Behandlungsdauer von 10 Tagen oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus.
• +Das mittlere Alter der Patienten bei Studienbeginn lag bei 55 Jahren, wobei 30 % der Patienten 65 Jahre oder älter waren. 63 % der Patienten waren männlich, 48 % waren kaukasisch, 15 % waren schwarz und 10 % waren asiatisch. 83% der Patienten wiesen Komorbiditäten auf, wobei Adipositas (56 %), Bluthochdruck (52 %) und Typ-2-Diabetes (37 %) die häufigsten Komorbiditäten waren. Demografische und krankheitsbezogene Merkmale waren in der Kombinationsgruppe und der Placebogruppe ausgewogen.
• +Was die Gesamtpopulation (ITT) betrifft, so betrug die mediane Zeit bis zur Genesung 7 Tage bei Baricitinib + Remdesivir, im Vergleich zu 8 Tagen bei Placebo + Remdesivir [Hazard Ratio: 1.15 (95 % KI 1.00, 1.31); p=0.047]. Am ausgeprägtesten war der klinische Nutzen von Baricitinib + Remdesivir bei Patienten, die eine «Low-Flow»-Sauerstoffsupplementation (OS 5), eine nichtinvasive Beatmung oder eine «High-Flow»-Sauerstofftherapie (OS 6) benötigten (siehe Tabelle 8). Bei Patienten, die eine invasive mechanische Beatmung oder ECMO (OS 7) benötigten, war die mediane Zeit bis zur Genesung nicht einschätzbar. Bei nicht sauerstoffpflichtigen Patienten (OS 4) gab es keinen offensichtlichen Vorteil bei der medianen Zeit bis zur Genesung mit Baricitinib + Remdesivir (5 Tage) im Vergleich zu Remdesivir (4 Tage) (Recovery Rate Ratio 0.88 [95 % KI 0.62–1.23]).
• +Tabelle 8: Genesungs-Ergebnisse nach ordinalem Score bei Studienbeginn für sauerstoffpflichtige Patienten – Studie ACTT-2a
• + Ordinaler Score bei Studienbeginn – ITT Population
• +5 6 7
• +«Low-Flow»- Sauerstoff Nichtinvasive Beatmung oder «High-Flow»-Sauerstoff Invasive mechanische Beatmung/ECMO
• +BARI + RDV (n=288) PBO + RDV (n=276) BARI + RDV (n=103) PBO + RDV (n=113) BARI + RDV (n=54) PBO + RDV (n=57)
• +Anzahl der Genesenen 262 243 82 73 22 21
• +Mediane Zeit bis zur Genesung Tage (95 % KI) 5 (5, 6) 6 (5, 6) 10 (9, 13) 18 (13, 21) NE (25, NE) NE (26, NE)
• +Recovery Rate Ratio Tagea (95 % KI) 1.17 (0.98, 1.39) 1.51 (1.10, 2.08) 1.08 (0.59, 1.97)
• +
• +ECMO = Extracorpora Membranoxygenation, ITT = Intention to Treat, RDV = Remdesivir, PBO = placebo, BARI= baricitinib
• +a Recovery Rate Ratio berechnet nach dem stratifizierten Cox-Modell. Eine Recovery Rate Ratio >1 zeigt einen Vorteil für Baricitinib + Remdesivir an. NE = nicht einschätzbar
• +Die Mortalität am Tag 29 in der Gesamtpopulation betrug 4.7 % (n=24/515) in der Baricitinib/Remdesivir-Gruppe im Vergleich zu 7.1 % (n=37/518) in der Placebo/Remdesivir-Gruppe (Hazard Ratio: 0.65; [95 % KI 0.39 bis 1.09]; p=0.102). Der klinische Nutzen von Baricitinib war am ausgeprägtesten bei Patienten, die eine «Low-Flow»-Sauerstoffsupplementation, eine nichtinvasive Beatmung oder eine «High-Flow»-Sauerstofftherapie benötigten (siehe Tabelle 9):
• +Tabelle 9: Mortalitätsergebnisse am Tag 29 nach ordinalem Score bei Studienbeginn für sauerstoffpflichtige Patienten– Studie ACTT-2
• + Ordinaler Score bei Studienbeginn – ITT Populationc
• +5 6 7
• +«Low-Flow»-Sauerstoff Nichtinvasive Beatmung oder «High-Flow»-Sauerstoff Invasive mechanische Beatmung/ECMO
• +BARI + RDV (n=288) PBO + RDV (n=276) BARI + RDV (n= 103) PBO + RDV (n=113) BARI + RDV (n=54) PBO + RDV (n=57)
• +Mortalität am Tag 29 – N (%)a 5 (1.9%) 12 (4.7%) 7 (7.5%) 13 (13.0%) 12 (23.1%) 12 (22.6%)
• +Hazard Ratiob (95 % KI) 0.4 (0.14, 1.14) 0.55 (0.22, 1.38) 1.00 (0.45, 2.22)
• +
• +a Die Prozentangaben basieren auf der Kaplan-Meier-Methode.
• +b Die Hazard Ratios für die Subgruppen der ordinalen Skala bei Studienbeginn stammen aus unstratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modellen.
• +c ITT = Intention-To-Treat Population = alle randomisierten Patienten.
• +Subgruppenanalysen zeigten für Patienten unter 40 Jahren und für Patienten ohne Komorbiditäten eine längere Zeit bis zur Genesung, wenn sie mit Baricitinib+Remdesivir statt mit Remdesivir allein behandelt waren, aber ihre Genesungschance (Recovery Rate Ratio) lag etwas über der bei alleiniger Remdesivirbehandlung:
• +·Patienten unter 40 Jahren (n=162/1033): 6 versus 5 Tage; Recovery Rate Ratio (95 % KI): 1.01 (0.74-1.38)
• +·Patienten ohne Komorbiditäten (n=138/1033): 7 versus 6 Tage; Recovery Rate Ratio (95 % KI): 1.11 (0.79-1.55)
• +Subgruppenanalysen zeigten für weibliche Patienten und für nicht adipöse Patienten keinen Unterschied in der Zeit bis zur Genesung, wenn sie mit Baricitinib+Remdesivir statt mit Remdesivir allein behandelt waren, aber ihre Genesungschance (Recovery Rate Ratio) lag etwas über der bei alleiniger Remdesivirbehandlung:
• +·Weibliche Patienten (n=316/1033): 7 versus 7 Tage; Recovery Rate Ratio (95 % KI): 1.06 (0.85-1.32)
• +·Nicht-adipöse Patienten (n=362/1033): 9 versus 9 Tage; Recovery Rate Ratio (95 % KI): 1.07 (0.87-1.32)
• +
• -Eine moderate Einschränkung der Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Baricitinib. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist somit keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Baricitinib wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.
• +In rheumatoïder Arthritis und atopischer Dermatitis hatte eine moderate Einschränkung der Leberfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Baricitinib. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist somit keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Baricitinib wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.
• +Bei COVID-19 wurde Barictinib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht.
• +
• -Die Nierenfunktion hatte einen signifikanten Einfluss auf die Baricitinib Exposition. Die AUC0-inf nahm bei Probanden mit mild, moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion um das 1.41-, 2.22- und 4.05- fache im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion zu. Die Halbwertszeit verlängerte sich von 8.4 h bei Probanden mit normaler Nierenfunktion auf 19 h bei Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion. Der Effekt der Nierenfunktion auf die Baricitinib Cmax war dagegen gering. Die empfohlene Dosis Baricitinib bei Patienten mit einer geschätzten GFR zwischen 30 und 60 ml/min/1.73 m2 beträgt 2 mg einmal täglich. Baricitinib wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit einer geschätzten GFR < 30 ml/min/1.73 m2.
• +In rheumatoïder Arthritis und atopischre Dermatitis hatte die Nierenfunktion einen signifikanten Einfluss auf die Baricitinib Exposition. Die AUC0-inf nahm bei Probanden mit mild, moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion um das 1.41-, 2.22- und 4.05- fache im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion zu. Die Halbwertszeit verlängerte sich von 8.4 h bei Probanden mit normaler Nierenfunktion auf 19 h bei Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion. Der Effekt der Nierenfunktion auf die Baricitinib Cmax war dagegen gering. Die empfohlene Dosis Baricitinib bei Patienten mit einer geschätzten GFR zwischen 30 und 60 ml/min/1.73 m2 beträgt 2 mg einmal täglich. Baricitinib wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit einer geschätzten GFR < 30 ml/min/1.73 m2.
• +Bei COVID-19 Patienten mit einer geschätzten GFR von <30 ml/min/1.73 m2 wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Die Tabletten können als Ganzes dispergiert oder zum Dispergieren zerkleinert werden. Beim Zerkleinern der Tabletten ist auf angemessene Kontrollmassnahmen oder die Verwendung einer persönlichen Schutzausrüstung zu achten.
• +·Tabletten in einen Behälter geben, in dem sich wenigstens das Mindestdispergiervolumen (siehe untenstehende Tabelle) an Wasser bei Raumtemperatur befindet; vorsichtig umrühren, um sie zu dispergieren.
• +·Sofort verabreichen.
• +·Den Behälter wenigstens mit dem Mindestvolumen (siehe untenstehende Tabelle) an Wasser bei Raumtemperatur spülen und sofort verabreichen.
• +Dispergier- und Spülvolumina zur alternativen Verabreichung
• +Verabreichung durch Dispergiervolumen Behälterspülvolumen
• +orale Dispersion 10 ml (mindestens 5 ml) 10 ml (mindestens 5 ml)
• +G-Sonde 15 ml (mindestens 10 ml) 15 ml (mindestens 10 ml)
• +NG-Sonde oder OG-Sonde 30 ml 15 ml
• +
• +Bei NG-Sonden oder OG-Sonden mit Fr 8 oder kleiner sind Verstopfungen des Schlauches beobachtet worden.
• +
• -Februar 2021.
• +August 2021