• -Bei Patienten unter Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auf. In klinischen Studien waren die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen reversibel und durch Aussetzen von Pembrolizumab, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen behandelbar. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten.
• +Bei Patienten unter Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, einschliesslich schwerwiegende Fälle und solche mit tödlichem Ausgang auf. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen können auch nach Absetzen der Behandlung auftreten.
• +In klinischen Studien waren die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen reversibel und durch Aussetzen von Pembrolizumab, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen behandelbar. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten.
• -Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose und Myasthenie-Syndrom (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose und Myasthenie-Syndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exzerbation) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 4948 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, reseziertem Melanom Stadium III (adjuvante Therapie), NSCLC, cHL, Urothelkarzinom und in anderen klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 7,3 Monate (Bereich: 1 Tag bis 31 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (34,1%), Hautausschlag (22,7%), Übelkeit (21,7%), Diarrhö (21,5%) und Pruritus (20,2%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 4948 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, reseziertem Melanom Stadium III (adjuvante Therapie), NSCLC, cHL oder Urothelkarzinom und in anderen klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 7,3 Monate (Bereich: 1 Tag bis 31 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (34,1%), Hautausschlag (22,7%), Übelkeit (21,7%), Diarrhö (21,5%) und Pruritus (20,2%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig Thrombozytopenie, Lymphopenie febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie
• +Häufig Thrombozytopenie, Lymphopenie Febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie
• -Häufig trockene Augen Trockene Augen
• +Häufig Trockene Augen Trockene Augen
• +Unbekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
• +
• -Häufig grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Fieber
• +Häufig Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Fieber
• -g Myasthenie-Syndrom (Myasthenia gravis)
• +g Myasthenie-Syndrom (Myasthenia gravis, einschliesslich Exazerbation)
• -Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; P=0,005). Das mediane OS wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Die OS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 80% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 72% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 54% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
• +In einer Interimsanalyse bei einem medianen Follow-up von 11 Monaten betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; P=0,005). Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.
• +Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei einem medianen Follow-up von 25 Monaten nach 169 Patientenereignissen (73 unter Pembrolizumab und 96 unter Chemotherapie). Das mediane OS betrug 30,0 Monate (95% KI: 18,3; nicht erreicht) für Pembrolizumab und 14,2 Monate (95% KI: 9,8; 19,0) für Chemotherapie, HR 0,63 (95% KI: 0,47; 0,86; P=0,002). Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 55% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 52% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 35% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
• -Bei den 542 randomisierten Patienten waren die Studienpopulationscharakteristika wie folgt: Medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 26 bis 88), 58% waren 65 Jahre oder älter; 74% waren männlich; 72% von weisser Hautfarbe und 23% Asiaten; 57% hatten einen ECOG-Performance Status von 1 oder mehr; und 96% M1 und 4% M0. 87% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 34% mit Lebermetastasen. 86% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 14% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 15% der Patienten hatten eine Krankheitsprogression nach vorangegangener platinbasierter, neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie als zuletzt angewendete Therapielinie. 21% hatten im metastatischen Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Regime. 76% der Patienten erhielten vorgängig Cisplatin, 23% Carboplatin und 1% wurden mit anderen platinbasierten Regimen behandelt. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab lag bei 10,3 Monaten.
• -Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,73 (95% KI 0,59; 0,91; P=0,002, einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0123 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse). Das mediane OS lag bei 10,3 Monaten (95% KI: 8,0; 11,8) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7,4 Monaten (95% KI: 6,1; 8,3) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die OS-Rate bei 12 Monaten lag bei 43,9% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 30,7% in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,98 (95% KI: 0,81; 1,19). Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 (95% KI: 2,3; 3,5) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS-Rate bei 12 Monaten lag bei 16,8% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 6,2% in der Gruppe unter Chemotherapie.
• -Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab betrug 21,1% (95% KI: 16,4; 26,5; P=0,001 einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0170 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse) gegenüber 11,4% (95% KI: 7,9; 15,8) bei Patienten unter Chemotherapie. Von diesen hatten 7% unter Pembrolizumab und 3,3% unter Chemotherapie ein komplettes Ansprechen. Bei den ansprechenden Patienten wurde die mediane Ansprechdauer in der Gruppe unter Pembrolizumab nicht erreicht (Bereich: 1,6+; 15,6+) und betrug 4,3 Monate (1,4+; 15,4+) in der Gruppe unter Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten 41 bzw. 14 Patienten in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7 bzw. 3 Patienten in der Gruppe unter Chemotherapie bei 6 bzw. 12 Monaten ein andauerndes Ansprechen.
• +Bei den 542 randomisierten Patienten waren die Studienpopulationscharakteristika wie folgt: Medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 26 bis 88), 58% waren 65 Jahre oder älter; 74% waren männlich; 72% von weisser Hautfarbe und 23% Asiaten; 57% hatten einen ECOG-Performance Status von 1 oder mehr; und 96% M1 und 4% M0. 87% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 34% mit Lebermetastasen. 86% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 14% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 15% der Patienten hatten eine Krankheitsprogression nach vorangegangener platinbasierter, neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie als zuletzt angewendete Therapielinie. 21% hatten im metastatischen Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Regime. 76% der Patienten erhielten vorgängig Cisplatin, 23% Carboplatin und 1% wurden mit anderen platinbasierten Regimen behandelt.
• +Zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse lag die mediane Nachbeobachtungszeit für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab bei 10,3 Monaten.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,73 (95% KI 0,59; 0,91; P=0,002, einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0123 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse). Das mediane OS lag bei 10,3 Monaten (95% KI: 8,0; 11,8) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7,4 Monaten (95% KI: 6,1; 8,3) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,98 (95% KI: 0,81; 1,19). Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 (95% KI: 2,3; 3,5) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS-Rate bei 12 Monaten lag bei 16,8% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 6,2% in der Gruppe unter Chemotherapie.
• +Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab betrug 21,1% (95% KI: 16,4; 26,5; P=0,001 einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0170 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse) gegenüber 11,4% (95% KI: 7,9; 15,8) bei Patienten unter Chemotherapie.
• +Die finale Analyse wurde nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab durchgeführt. Das mediane OS lag bei 10,1 Monaten (95% KI: 8,0; 12,3) unter Pembrolizumab und bei 7,3 Monaten (95% KI: 6,1; 8,1) unter Chemotherapie. Die OS Hazard Ratio betrug 0,70 (95% KI: 0,57; 0,85; P<0,001). Die OS-Rate bei 12 Monaten lag bei 44% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 30% in der Gruppe unter Chemotherapie. Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 Monaten (95% KI: 2,4; 3,6) in der Gruppe unter Chemotherapie.
• +Zum Zeitpunkt der finalen Analyse wurde die mediane Ansprechdauer bei den 57 ansprechenden Patienten unter Pembrolizumab nicht erreicht (Bereich 1,6+ bis 30,0+ Monate) im Vergleich zu 4,4 Monaten (Bereich 1,4+ bis 29,9+ Monate) bei den 30 ansprechenden Patienten unter Chemotherapie. Bei Patienten unter Pembrolizumab, hatten 84% ein Ansprechen von 6 Monaten oder länger und 68% ein Ansprechen von 12 Monaten oder länger (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung). Demgegenüber hatten, von Patienten unter Chemotherapie, 47% ein Ansprechen von 6 Monaten oder länger und 35% ein Ansprechen von 12 Monaten oder länger (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung).
• -Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 2188 Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom, NSCLC oder Karzinom untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten.
• +Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 2993 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 Wochen, zwischen 2 und 10 mg/kg alle 3 Wochen, oder 200 mg alle 3 Wochen erhielten. Es bestehen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Pembrolizumab zwischen den Indikationen.
• -Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~ 7,5 l; CV: 21%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
• +Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~ 6,0 l; CV: 20%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
• -Die systemische Clearance von Pembrolizumab beträgt ~ 0,2 l/Tag (CV: 37%), die terminale Halbwertszeit (t½) liegt bei ~ 26 Tagen (CV: 39%).
• -Linearität/Nichtlinearität
• -Die Exposition gegenüber Pembrolizumab, bezogen auf die Plasma-Spitzenkonzentration (Cmax) oder die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) stieg innerhalb des wirksamen Dosisbereichs dosisproportional an. Bei wiederholter Gabe erwies sich die Pembrolizumab-Clearance als zeitunabhängig, die systemische Akkumulation belief sich bei Verabreichung in dreiwöchigen Abständen auf ca. das 2,2-Fache. Die Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab waren nach 18 Wochen erreicht; die mediane Cmin im Steady-State betrug unter einem Dosierungsregime von 2 mg/kg alle 3 Wochen 22,8 µg/ml.
• +Die Clearance von Pembrolizumab (CV%) liegt ca. 23% tiefer [geometrisches Mittel, 195 ml/Tag (40%)] nach Erreichen der maximalen Veränderung bei Steady-State verglichen zur ersten Dosis (252 ml/Tag [CV%: 37%]); diese Verminderung der Clearance über die Zeit wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Der geometrische Mittelwert (CV%) der terminalen Halbwertszeit (t½) liegt bei 22 Tagen (32%).
• +Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab wurden nach 16 Wochen wiederholter Verabreichung mit einem alle-3-Wochen-Regime erreicht und die systemische Akkumulation lag beim 2,1-Fachen. Die Spitzenkonzentration (Cmax), Talspiegel (Cmin) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations- versus Zeit-Kurve bei Steady-State (AUCss) von Pembrolizumab erhöhten sich dosisproportional im Dosisbereich von 2 bis 10 mg/kg alle 3 Wochen.
• -Januar 2019.
• -CCDS-MK3475-IV-052018/MK3475-CHE-2019-019369
• +Februar 2019.
• +S-CCDS-MK3475-IV-112017a+022018+042018+052018a+102018/MK3475-CHE-2019-019537