• +Endometriumkarzinom (EC)
• +Keytruda in Kombination mit Lenvatinib ist indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen Endometriumkarzinoms, das nicht MSI-H oder dMMR ist, bei erwachsenen Patientinnen, bei denen die Erkrankung nach einer vorherigen platinbasierten Therapie progredient ist und für die ein kurativer chirurgischer Eingriff oder Bestrahlung nicht in Frage kommt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Für die Indikation fortgeschrittenes Endometriumkarzinom, das nicht MSI-H/dMMR ist, sind Patientinnen für die Behandlung mit Keytruda in Kombination mit Lenvatinib basierend auf dem MSI- oder MMR-Status in Tumorproben auszuwählen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Für die MSI-H/dMMR-Indikationen sind Patienten für die Behandlung mit Keytruda als Monotherapie basierend auf dem MSI-H/dMMR-Status in Tumorproben auszuwählen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Für Patienten mit RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Lenvatinib behandelt werden, siehe Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC). Die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib beträgt 20 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität. Keytruda wird für maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Lenvatinib kann hingegen über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden.
• +Für Patienten mit EC oder RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Lenvatinib behandelt werden, siehe Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC, Indikation RCC). Die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib beträgt 20 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität (siehe «Bei Patienten mit RCC oder EC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib»). Keytruda wird für maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Lenvatinib kann hingegen über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden (siehe «Bei Patienten mit RCC oder EC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib»).
• -Bei Patienten mit RCC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib:
• -Bei der Anwendung in Kombination mit Lenvatinib sollte eines oder beide Arzneimittel gegebenenfalls ausgesetzt werden. Lenvatinib sollte gemäss den Anweisungen in der Fachinformation für Lenvatinib ausgesetzt, dosisreduziert oder abgesetzt werden. Für Keytruda wird keine Dosisreduktion empfohlen.
• +Bei Patienten mit RCC oder EC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib:
• +Bei der Anwendung in Kombination mit Lenvatinib kann eine Dosierungsanpassung für eines oder beide Arzneimittel erforderlich werden. Dosierungsanpassungen für Keytruda sollen gemäss Tabelle 1 erfolgen. Lenvatinib sollte gemäss den Anweisungen in der Fachinformation für Lenvatinib ausgesetzt, dosisreduziert oder abgesetzt werden. In den klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde Lenvatinib mit der empfohlenen Anfangsdosis von 20 mg täglich begonnen. Die Dosis von Lenvatinib wurde in der Mehrheit der Behandelten aufgrund von Nebenwirkungen reduziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und die durchschnittliche tägliche Dosis in dieser Studie betrug 14 mg (erste Dosisreduktion). Bei den Patientinnen, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis von Lenvatinib reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.
• -Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 x ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5 x ULN, oder ALT, AST >2,5 x ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit erhöhtem Risiko für GI-Perforation wurden von der RCC-Studie ausgeschlossen. Für weitere studien-spezifische Ausschlusskriterien der klinischen Studien siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».
• +Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; Immundefizienz, laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 x ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5 x ULN, oder ALT, AST >2,5 x ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit erhöhtem Risiko für GI-Perforation wurden von der RCC-Studie ausgeschlossen. Für weitere studien-spezifische Ausschlusskriterien der klinischen Studien siehe «Klinische Wirksamkeit».
• -Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab allein zurückzuführen, sondern können allenfalls Mitwirkungen der zugrundeliegenden Erkrankung oder von anderen in einer Kombination verwendeten Arzneimitteln beinhalten.
• +Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab allein zurückzuführen, sondern können allenfalls Mitwirkungen der zugrunde liegenden Erkrankung oder von anderen in einer Kombination verwendeten Arzneimitteln beinhalten.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde in einer klinischen Studie mit 429 Patienten mit fortgeschrittenem RCC untersucht, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und 5 mg Axitinib zweimal täglich erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Diarrhö (54%), Hypertonie (45%), Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Hypothyreose (35%), verminderter Appetit (30%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (28%), Übelkeit (28%), erhöhte ALT- (27%) und AST-Werte (26%), Dysphonie (25%), Husten (21%), Obstipation (21%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (21%), Hautausschlag (21%), Abdominalschmerzen (19%), Arthralgie (18%), erniedrigtes Gewicht (18%), Infektionen der Atemwege (18%), Proteinurie (17%), Pruritus (17%), Dyspnoe (16%), Kopfschmerzen (16%), Stomatitis (16%), Asthenie (15%), Erbrechen (15%), Fieber (13%), Hyperthyreose (13%), Schleimhautentzündung (13%), Schmerzen in einer Extremitäten (12%), Dysgeusie (11%) und erhöhte Werte von Kreatinin im Blut (11%). Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen betrugen 76% für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie. Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Axitinib wurden folgende unerwünschte Wirkungen häufiger als erwartet beobachtet: Hypothyreose, Hyperthyreose sowie schwere und lebensbedrohliche (Grad 3 und 4) Erhöhungen des Blutdrucks und der ALT- und AST-Werte.
• -In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 352 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom wurde bei älteren Patienten ein Trend zu einer geringeren Verträglichkeit beobachtet. Weitere Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC). Ein dauerhaftes Aussetzen von Keytruda, Lenvatinib oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 37% der Patienten auf, die Keytruda in Kombination mit Lenvatinib erhielten; 29% nur Keytruda, 26% nur Lenvatinib und 13% beide Arzneimittel. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zum dauerhaften Absetzen von Keytruda, Lenvatinib oder beider Arzneimittel führten, waren Pneumonitis (3%), Myokardinfarkt (3%), Lebertoxizität (3%), akute Nierenschädigung (3%), Hautausschlag (3%) und Diarrhö (2%). Eine Dosisunterbrechung von Keytruda, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 78% der Patienten auf. Bei 55% der Patienten wurde die Behandlung mit Keytruda unterbrochen und bei 39% der Patienten wurden beide Arzneimittel unterbrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥3%), die zur Dosisunterbrechung von Keytruda führten, waren Diarrhö (10%), Lebertoxizität (8%), Müdigkeit/Erschöpfung (7%), Lipase erhöht (5%), erhöhte Werte von Amylase (4%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (3%), Hypertonie (3%), Hautausschlag (3%), akute Nierenschädigung (3%) und verminderter Appetit (3%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patienten mit RCC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC).
• +In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 352 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom wurde bei älteren Patienten ein Trend zu einer geringeren Verträglichkeit beobachtet. Weitere Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC). Ein dauerhaftes Aussetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 37% der Patienten auf, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten; 29% nur Pembrolizumab, 26% nur Lenvatinib und 13% beide Arzneimittel. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zum dauerhaften Absetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel führten, waren Pneumonitis (3%), Myokardinfarkt (3%), Lebertoxizität (3%), akute Nierenschädigung (3%), Hautausschlag (3%) und Diarrhö (2%). Eine Dosisunterbrechung von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 78% der Patienten, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten, auf. Bei 55% der Patienten wurde die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und bei 39% der Patienten wurden beide Arzneimittel unterbrochen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥3%), die zur Dosisunterbrechung von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö (10%), Lebertoxizität (8%), Müdigkeit/Erschöpfung (7%), Lipase erhöht (5%), erhöhte Werte von Amylase (4%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (3%), Hypertonie (3%), Hautausschlag (3%), akute Nierenschädigung (3%) und verminderter Appetit (3%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patienten mit RCC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC).
• +In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 406 Patientinnen mit fortgeschrittenem EC trat ein Absetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung (Grad 1-4) bei 30% der Patientinnen auf; 15% unter Pembrolizumab und 11% unter beiden Arzneimitteln. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö, erhöhte Werte von ALT und Darmobstruktion (je 1,0%). Informationen zum Absetzen von Lenvatinib bei Patientinnen mit EC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC). Eine Dosisunterbrechung von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 69% der Patientinnen auf; 50% unter Pembrolizumab und 31% unter beiden Arzneimitteln (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zur Dosisunterbrechung von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö (8%), erhöhte Werte von ALT (3,9%), Hypertonie (3,4%), erhöhte Werte von AST (3,2%), verminderter Appetit (2,2%), Müdigkeit/Erschöpfung (2,2%), Harnwegsinfektion (2,2%), Proteinurie (2,0%) und Asthenie (2,0%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patientinnen mit EC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC). Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Lenvatinib für das fortgeschrittene EC wurden folgende unerwünschte Wirkungen häufiger beobachtet als für die beiden Monotherapien zu erwarten gewesen wäre: Hypothyreose, Anämie, Harnwegsinfektion, Erhöhungen der ALT- und AST-Werte und Hypomagnesiämie.
• -In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien mit Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie oder anderen Onkologika oder nach Markteinführung berichtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter Pembrolizumab oder unter alleiniger Chemotherapie auftreten, können möglicherweise ebenfalls während der kombinierten Behandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Wirkungen nicht in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie gemeldet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab
• - Monotherapie Kombination mit Chemotherapie Kombination mit Tyrosinkinase-Inhibitoren*
• +In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien mit Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie oder anderen Onkologika oder nach Markteinführung berichtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter Pembrolizumab oder unter Komponenten der Kombinationstherapie bei alleiniger Gabe auftreten, können möglicherweise ebenfalls während der kombinierten Behandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Wirkungen nicht in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie gemeldet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab*
• + Monotherapie Kombination mit Chemotherapie Kombination mit Tyrosinkinase-Inhibitorenπ
• +Gelegentlich Perinealabszess
• -Häufig Hyperthyreose, Thyreoiditis§ Nebenniereninsuffizienz§, Thyreoiditis§, Hyperthyreose§ Nebenniereninsuffizienz§, Hyperthyreose, Thyreoiditis§
• +Häufig Hyperthyreose, Thyreoiditis§ Nebenniereninsuffizienz§, Thyreoiditis§, Hyperthyreose§ Nebenniereninsuffizienz§, Hyperthyreose, Thyreoiditis§, Thyreotropin im Blut erhöht
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (19%) Hypokaliämie (11%), verminderter Appetit (27%) verminderter Appetit (40%)
• -Häufig Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (19%) Hypokaliämie (11%), verminderter Appetit (27%) verminderter Appetit (40%), erniedrigtes Gewicht (28%), Hypomagnesiämie (11%)
• +Häufig Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Dehydratation, Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hypercholesterinämie
• -Gelegentlich Epilepsie Enzephalitis§, Epilepsie Myasthenie-Syndrom§, Enzephalitis§, zerebrovaskulärer Insult
• -Selten Enzephalitis§, Guillain-Barré-Syndrom§, Myelitis§, Myasthenie-Syndrom§, Meningitis (aseptisch)§ Guillain-Barré-Syndrom§, Myasthenie-Syndrom
• +Gelegentlich Epilepsie Enzephalitis§, Epilepsie Myasthenie-Syndrom§, Enzephalitis§, zerebrovaskulärer Insult, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, transitorische ischämische Attacke
• +Selten Enzephalitis§, Guillain-Barré-Syndrom§, Myelitis§, Myasthenie-Syndrom§, Meningitis (aseptisch) § Guillain-Barré-Syndrom§, Myasthenie-Syndrom Einseitige Lähmung
• -Häufig Herzrhythmusstörung‡ (einschliesslich Vorhofflimmern) Herzrhythmusstörung‡ (einschliesslich Vorhofflimmern) Herzrhythmusstörung‡ (einschliesslich Vorhofflimmern), Myokardinfarkt§
• -Gelegentlich Myokarditis, Perikarderguss, Perikarditis Myokarditis§, Perikarderguss, Perikarditis Myokarditis, Perikarderguss
• +Häufig Herzrhythmusstörung‡ (einschliesslich Vorhofflimmern) Herzrhythmusstörung‡ (einschliesslich Vorhofflimmern) Herzrhythmusstörung‡ (einschliesslich Vorhofflimmern), Myokardinfarkt§, verlängerte QT-Zeit im EKG
• +Gelegentlich Myokarditis, Perikarderguss, Perikarditis Myokarditis§, Perikarderguss, Perikarditis Myokarditis, Herzinsuffizienz, Perikarderguss, reduzierte Ejektionsfraktion
• -Sehr häufig Hypertonie (54%)
• +Sehr häufig Hypertonie (54%), Blutungen§ (25%)
• -Sehr häufig Dyspnoe (17%), Husten (19%) Dyspnoe (14%), Husten (21%) Dyspnoe (16%), Husten (21%)
• -Häufig Pneumonitis§ Pneumonitis§ Pneumonitis§
• +Sehr häufig Dyspnoe (17%), Husten (19%) Dyspnoe (14%), Husten (21%) Dyspnoe (16%), Husten (21%), Dysphonie (28%)
• +Häufig Pneumonitis§ Pneumonitis§ Pneumonitis§, Lungenembolie
• -Sehr häufig Diarrhö (21%), Abdominalschmerzen§ (13%), Übelkeit (21%), Erbrechen (13%), Obstipation (17%) Übelkeit (54%), Diarrhö (34%), Erbrechen (28%), Abdominalschmerzen§ (18%), Obstipation (35%) Diarrhö (58%), Lipase erhöht (11%), Abdominalschmerzen§ (28%), Übelkeit (40%), Erbrechen (28%), Obstipation (25%)
• -Häufig Kolitis§, Mundtrockenheit Kolitis§, Gastritis, Mundtrockenheit Kolitis§, Pankreatitis§, erhöhte Werte von Amylase, Gastritis, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich Pankreatitis§, erhöhte Werte von Amylase, gastrointestinale Ulzeration§ Pankreatitis§, gastrointestinale Ulzeration§, erhöhte Werte von Amylase gastrointestinale Ulzeration§
• +Sehr häufig Diarrhö (21%), Abdominalschmerzen§ (13%), Übelkeit (21%), Erbrechen (13%), Obstipation (17%) Übelkeit (54%), Diarrhö (34%), Erbrechen (28%), Abdominalschmerzen§ (18%), Obstipation (35%) Diarrhö (58%), Lipase erhöht (11%), Abdominalschmerzen§ (28%), Übelkeit (40%), Erbrechen (28%), orale Entzündungen§ (34%), Obstipation (25%)
• +Häufig Kolitis§, Mundtrockenheit Kolitis§, Gastritis, Mundtrockenheit Kolitis§, Pankreatitis§, erhöhte Werte von Amylase, Schmerzen im Mundbereich§, Gastritis, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz
• +Gelegentlich Pankreatitis§, erhöhte Werte von Amylase, gastrointestinale Ulzeration§ Pankreatitis§, gastrointestinale Ulzeration§, erhöhte Werte von Amylase Analfistel, gastrointestinale Ulzeration§
• -Häufig Erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut Hepatitis§, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut Hepatitis§, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut
• -Gelegentlich Hepatitis§, sklerosierende Cholangitis
• +Häufig Erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut Hepatitis§, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut Hepatitis§, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut, Cholezystitis§, anomale Leberfunktion, Hypoalbuminämie
• +Gelegentlich Hepatitis§, sklerosierende Cholangitis Hepatische Enzephalopathie§, Leberversagen, Leberzellschädigung§
• -Sehr häufig Hautausschlag§ (20%), Pruritus§ (19%) Alopezie (35%), Hautausschlag§ (25%), Pruritus§ (16%) Hautausschlag§ (26%), Pruritus§ (16%)
• +Sehr häufig Hautausschlag§ (20%), Pruritus§ (19%) Alopezie (35%), Hautausschlag§ (25%), Pruritus§ (16%) Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag§ (26%), Pruritus§ (16%)
• -Gelegentlich Psoriasis, lichenoide Keratose§, Papeln, Änderungen der Haarfarbe Psoriasis, lichenoide Keratose§, Vitiligo§, Papeln Ekzem, lichenoide Keratose§, Psoriasis, Vitiligo§, Papeln, Änderungen der Haarfarbe
• +Gelegentlich Psoriasis, lichenoide Keratose§, Papeln, Änderungen der Haarfarbe Psoriasis, lichenoide Keratose§, Vitiligo§, Papeln Ekzem, lichenoide Keratose§, Psoriasis, Hyperkeratose, Vitiligo§, Papeln, Änderungen der Haarfarbe
• -Sehr häufig erhöhte Werte von Kreatinin im Blut (12%)
• -Häufig Erhöhte Werte von Kreatinin im Blut akute Nierenschädigung, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut
• -Gelegentlich Nephritis§ Nephritis§, nichtinfektiöse Zystitis Nephritis§
• +Sehr häufig Proteinurie (27%), erhöhte Werte von Kreatinin im Blut (12%)
• +Häufig Erhöhte Werte von Kreatinin im Blut akute Nierenschädigung, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut Nephritis§, erhöhte Werte von Harnstoff im Blut
• +Gelegentlich Nephritis§ Nephritis§, nichtinfektiöse Zystitis eingeschränkte Nierenfunktion
• -Häufig Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +Häufig Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +Gelegentlich Verzögerte Heilung
• +
• -* Axitinib oder Lenvatinib
• +* Die in Tabelle 2 aufgeführten Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab allein zurückzuführen, sondern können anteilig durch die zugrunde liegenden Erkrankung oder durch andere in Kombination angewendete Arzneimittel bedingt sein.
• +π Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib behandelt wurden.
• +·Blutung (Bauchwandhämatom, blauer Fleck an der Verabreichungsstelle, Nebennierenblutung, anale Blutung, Aneurysma rupturiert, Blutblase, Anämie durch Blutverlust, Blut im Urin nachweisbar, blauer Fleck an der Katheterstelle, Hämatom an der Katheterstelle, Hirnblutung, Blutung beim Koitus, Bindehautblutung, Kontusion, hämorrhagische Diarrhö, hämorrhagische Darmdivertikulitis, Ekchymose, Epistaxis, Augenkontusion, Augenblutung, Magenblutung, blutende Gastritis, gastrointestinale Blutung, Zahnfleischbluten, Hämatemesis, Hämatochezie, Hämatom, Hämaturie, Bluthusten, Intrakraniale Blutung, Harnwegsblutung, hämorrhagischer Schlaganfall, Hämorrhoidenblutung, Hämothorax, erhöhte Neigung zu blauen Flecken, Blutung an der Injektionsstelle, intra-abdominales Hämatom, intrakranielle Tumorblutung, intraventrikuläre Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Metrorrhagie, Mundblutung, orale Prellung, Petechien, Kontusion nach dem Eingriff, Blutung nach einem Eingriff, Purpura, rektale Blutung, Rektalulkus Blutung, Nierenblutung, retroperitoneale Blutung, Dünndarmblutung, Splitterblutungen, Blutung an der Stomastelle, Subarachnoidalblutung, subdurales Hämatom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, traumatisches Hämatom, traumatischer Hämothorax, Tumorblutung, Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich, okkultes Blut im Urin positiv, Uterusblutung, vaginale Blutung, Blutung der Wunde)
• +·Orale Entzündungen (aphthöser Ulkus, Zahnfleischerosion, Glossitis, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis)
• +·Schmerzen im Mundbereich (Zahnfleischschmerzen, Glossodynie, oraler Schmerz, Beschwerden im Oropharynx, Zungenbeschwerden)
• +·Cholezystitis (Cholezystitis, akute Cholezystitis)
• +·Hepatische Enzephalopathie (Enzephalopathie, metabolische Enzephalopathie)
• +·Leberzellschädigung (Steatosis hepatis)
• -Hypothyreose trat bei 680 (11,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 496 (8,1%), respektive 7 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 24,4 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 53,9+ Monate). Hypothyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 166 (24,5%) Patienten zurück, bei 14 Patienten blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit cHL (n=389) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 17%, alle von Grad 1 oder 2. Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=497) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 45,1% (alle Grade) mit 1,0% Grad 3.
• +Hypothyreose trat bei 680 (11,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 496 (8,1%), respektive 7 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 24,4 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 53,9+ Monate). Hypothyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 166 (24,5%) Patienten zurück, bei 14 Patienten blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit cHL (n=389) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 17%, alle von Grad 1 oder 2. Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=497) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 45,1% (alle Grade) mit 1,0% Grad 3. Bei Patientinnen mit EC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=530) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 55,8% mit 1,1% Grad 3 oder 4.
• +In präklinischen Mausmodellen haben PD-1- plus TKI-Inhibitoren im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein eine erhöhte Antitumoraktivität gezeigt.
• -Die Wirksamkeit von Keytruda wurde in Keynote-170, einer multizentrischen, offenen, Einzelarm-Studie bei 53 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem PMBCL untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten, die eine Rituximab-basierte Vortherapie hatten und entweder ungeeignet für eine autologe Stammzelltransplantation (auto-SZT) waren oder ein Rezidiv nach auto-SZT zeigten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver, nichtinfektiöser Pneumonitis, allogener HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder mehr als 5 Jahre, aber mit Symptomen einer GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, eine medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte, oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erforderlich machte. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression oder während bis zu 24 Monaten bei Patienten ohne Krankheitsprogression. Die Beurteilung der Erkrankung erfolgte alle 12 Wochen. Die Hauptwirksamkeitsendpunkte (ORR, CRR, PFS und Ansprechdauer) wurden durch BICR gemäss den revidierten IWG Kriterien von 2007 beurteilt.
• +Die Wirksamkeit von Keytruda wurde in Keynote-170, einer multizentrischen, offenen, Einzelarm-Studie bei 53 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem PMBCL untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten, die eine Rituximab-basierte Vortherapie hatten und entweder ungeeignet für eine autologe Stammzelltransplantation (auto-SZT) waren oder ein Rezidiv nach auto-SZT zeigten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, allogener HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder mehr als 5 Jahre, aber mit Symptomen einer GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, eine medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte, oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erforderlich machte. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression oder während bis zu 24 Monaten bei Patienten ohne Krankheitsprogression. Die Beurteilung der Erkrankung erfolgte alle 12 Wochen. Die Hauptwirksamkeitsendpunkte (ORR, CRR, PFS und Ansprechdauer) wurden durch BICR gemäss den revidierten IWG Kriterien von 2007 beurteilt.
• +Endometriumkarzinom
• +Keynote-775: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die mit systemischer Chemotherapie vorbehandelt worden sind
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib wurde in Keynote-775 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie, die an Patientinnen mit fortgeschrittenem EC durchgeführt wurde, die mit mindestens einem Platin-basierten Chemotherapieregime in jeglichem Setting, inklusive dem neoadjuvanten und adjuvanten Setting, vorbehandelt wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen mit Endometriumsarkom, Karzinosarkom; unkontrollierter Blutdruck (>150/90 mmHg); signifikante kardiovaskuläre Störung oder Ereignis innerhalb der letzten 12 Monate und linksventrikuläre Auswurffraktion unterhalb des normalen Bereichs; vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fisteln Grad ≥3; erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund einer Tumorinvasion grosser Blutgefässe und/oder erheblicher Blutungen aus dem Tumor; Proteinurie ≥1 g/24 h; Vorbehandlung mit Anti-VEGF-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoffen oder mit Wirkstoffen, die auf einen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor wirken (z.B. CTLA-4, OX 40, CD137); Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn oder Patientinnen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte (siehe «Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten»).
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach MMR-Status (dMMR oder pMMR [nicht dMMR]) unter Verwendung eines IHC Tests. Das pMMR-Stratum wurde weiter stratifiziert nach ECOG-Performance Status, geographischer Region und vorangegangener Pelvisbestrahlung. Die Patientinnen wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1):
• +·Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich.
• +·gemäss Wahl des Studienarztes entweder Doxorubicin 60 mg/m² alle 3 Wochen oder Paclitaxel 80 mg/m² wöchentlich verabreicht während 3 Wochen/1 Woche Pause.
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab und Lenvatinib wurde fortgeführt bis zur RECIST 1.1-definierten Krankheitsprogression verifiziert durch BICR, Auftreten unzumutbarer Toxizität oder für Pembrolizumab bis zu maximal 24 Monaten. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 8 Wochen.
• +Insgesamt 697 Patientinnen mit pMMR Tumoren wurden aufgenommen und zu Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib randomisiert (n=346) oder gemäss Wahl des Studienarztes zu Doxorubicin (n=255, 73%) oder Paclitaxel (n=96, 27%). Die Baseline-Charakteristika dieser Patientinnen waren: medianes Alter 65 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 62% weisser Hautfarbe, 22% Asiatinnen und 3% schwarzer Hautfarbe; ECOG-PS 0 (60%) oder 1 (40%); 42% mit Pelvisbestrahlung in der Anamnese. Die histologischen Subtypen waren endometrioides Karzinom (55%), seröses Karzinom (30%), Klarzellenkarzinom (7%), gemischt (4%) und andere (3%). Alle 697 dieser Patientinnen erhielten zuvor eine systemische Therapie für EC: 67% hatten eine, 30% hatten zwei und 3% hatten drei oder mehr systemische Vortherapien. 37% der Patientinnen erhielten nur eine neoadjuvante oder adjuvante Vortherapie.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,9 Monate). Die mediane Behandlungsdauer für Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 7,2 Monate versus 3,5 Monate für Doxorubicin oder Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes. Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen in OS und PFS bei Patientinnen, die zu Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib randomisiert wurden, im Vergleich zu Doxorubicin oder Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes. Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung in ORR.
• +Zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse betrug die Anzahl der OS-Ereignisse bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib 165/346 (48%) versus 203/351 (58%) unter Doxorubicin oder Paclitaxel. Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Doxorubicin oder Paclitaxel betrug 0,68 (95% KI: 0,56; 0,84; p=0,0001). Das mediane OS bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 17,4 Monate (95% KI: 14,2; 19,9) versus 12,0 Monate (95% KI: 10,8; 13,3) unter Chemotherapie. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 62% versus 50% bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib versus Chemotherapie. In der post-hoc Subgruppenanalyse zeigten die folgenden Subgruppen für das OS eine HR über 1: Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab versus Monotherapie mit Paclitaxel sowie bei Patientinnen, die keine vorgängige Taxantherapie erhalten hatten. Aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.
• +Zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse betrug die Anzahl der PFS-Ereignisse bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib 247/346 (71%) versus 238/351 (68%) unter Doxorubicin oder Paclitaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Doxorubicin oder Paclitaxel betrug 0,60 (95% KI: 0,50; 0,72; p<0,0001). Das mediane PFS bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 6,6 Monate (95% KI: 5,6; 7,4) versus 3,8 Monate (95% KI: 3,6; 5,0) unter Chemotherapie. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen 52% versus 36% und nach 12 Monaten 28% versus 13% bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib versus Chemotherapie.
• +Die ORR betrug 30% (95% KI: 26; 36; p<0,0001) bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 15% (95% KI: 12; 19) unter Chemotherapie. Die komplette Ansprechrate betrug 5% bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib versus 3% unter Chemotherapie. Die partielle Ansprechrate betrug 25% bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib versus 13% unter Chemotherapie.
• +Die Ergebnisse der finalen OS-Analyse mit einer zusätzlichen Nachbeobachtungsdauer von etwa 16 Monaten (mediane Nachbeobachtungszeit 14,7 Monate [Bereich: 0,3 bis 43,0 Monate]) waren konsistent mit denen der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse. Die mediane Behandlungsdauer für Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 7,4 Monate versus 3,5 Monate für Doxorubicin oder Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes.
• +
• -Juli 2022
• -KN177 + KN087 (FUM) / RCN 000021202CH + RCN 000021352-CH
• +August 2022
• +CCDS032021c (KN775)/RCN000020163-CH