• -Wirkstoff
• +Wirkstoffe
• +Nierenzellkarzinom (RCC)
• +Keytruda in Kombination mit Axitinib ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (metastasiert oder rezidivierend) bei Erwachsenen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Wenn Keytruda als Teil einer Kombinationsbehandlung mit Chemotherapie angewendet wird, sollte Keytruda zuerst verabreicht werden. Siehe auch Fachinformation zu den in Kombination verabreichten Chemotherapeutika.
• +Bei Kombinationsbehandlung siehe Fachinformation der begleitenden Therapien. Wenn Keytruda als Teil einer Kombinationsbehandlung mit intravenöser Chemotherapie angewendet wird, sollte Keytruda zuerst verabreicht werden.
• +Für Patienten mit RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Axitinib behandelt werden, siehe die Fachinformation zur Dosierung von Axitinib. Bei Verwendung in Kombination mit Keytruda kann eine Dosiseskalation von Axitinib über die anfängliche 5 mg Dosis hinaus in Abständen von 6 Wochen oder länger in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Immunvermittelte Hepatitis Werte der Aspartataminotransferase (AST) oder der Alaninaminotransferase (ALT) über dem 3- bis zum 5-fachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) oder Gesamtbilirubinwerte über dem 1,5- bis zum 3-fachen der ULN Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• -AST- oder ALT-Werte über dem 5-fachen der ULN oder Gesamtbilirubinwerten über dem 3-fachen der ULN Dauerhaft absetzen
• -Bei Patienten mit Lebermetastasen und zu Behandlungsbeginn mässig (Grad 2) erhöhten AST- oder ALT-Werten, wenn ein im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 50%iger AST- oder ALT-Anstieg festgestellt wird, der ≥1 Woche anhält Dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Hepatitis Werte der Aspartataminotransferase (AST) oder der Alaninaminotransferase (ALT) über dem 3- bis zum 5-Fachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) oder Gesamtbilirubinwert über dem 1,5- bis zum 3-Fachen der ULN Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• + AST- oder ALT-Werte über dem 5-Fachen der ULN oder Gesamtbilirubinwert über dem 3-Fachen der ULN Dauerhaft absetzen
• +Bezüglich Erhöhungen der Leberenzymwerte bei Patienten mit RCC unter Kombinationstherapie siehe Dosierungsrichtlinien im Anschluss an diese Tabelle Bei Patienten mit Lebermetastasen und zu Behandlungsbeginn mässig (Grad 2) erhöhten AST- oder ALT-Werten, wenn ein im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 50%iger AST- oder ALT-Anstieg festgestellt wird, der ≥1 Woche anhält Dauerhaft absetzen
• +Bei Patienten mit RCC unter Keytruda in Kombination mit Axitinib:
• +·Wenn ALT oder AST ≥3 x ULN aber <10 x ULN sind ohne dass der Gesamtbilirubinwert gleichzeitig ≥2 x ULN ist, sollten sowohl Keytruda als auch Axitinib ausgesetzt werden, bis sich diese unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben. Eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden. Nach Rückbildung kann eine erneute Verabreichung eines der beiden Arzneimittel oder eine erneute sequenzielle Verabreichung beider Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Bei erneuter Verabreichung von Axitinib sollte eine Dosisreduktion gemäss Fachinformation von Axitinib in Betracht gezogen werden.
• +·Wenn ALT oder AST ≥10 x ULN oder >3 x ULN bei gleichzeitigem Gesamtbilirubinwert ≥2 x ULN, sollten sowohl Keytruda als auch Axitinib dauerhaft abgesetzt werden und eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Keytruda bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Keytruda bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
• +Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
• +HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Keytruda sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
• +Erhöhte Leberenzyme, wenn bei RCC Keytruda mit Axitinib kombiniert wird
• +Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Keytruda plus Axitinib wurde häufiger als erwartetet von schweren und lebensbedrohlichen (Grad 3 und 4) ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Leberenzyme sollten vor Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung überwacht werden. Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme im Vergleich zur Anwendung der Arzneimittel als Monotherapie kann in Betracht gezogen werden. Die medizinischen Behandlungsrichtlinien beider Arzneimittel sollten befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung») unter Berücksichtigung der Fachinformation von Axitinib.
• +In einer klinischen Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde eine höher als erwartete Inzidenz von schweren und lebensbedrohlichen (Grad 3 und 4) ALT- (20%) und AST-Erhöhungen (13%) beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der erhöhten ALT-Werte betrug 2,3 Monate (Bereich: 7 Tage bis 19,8 Monate). Bei Patienten mit ALT ≥3 x ULN (mässig bis lebensbedrohlich [Grad 2-4], n=116) gingen die ALT-Werte bei 94% auf Grad 0-1 (leicht) zurück. 59% der Patienten mit erhöhten ALT-Werten erhielten systemische Kortikosteroide. Von den Patienten, deren Werte sich zurückbildeten, wurden 92 (84%) entweder mit Pembrolizumab (3%) oder Axitinib (31%) als Monotherapie oder mit beiden (50%) erneut behandelt. Von diesen Patienten hatten 55% keinen wiederholten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN und von den Patienten mit einem erneuten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN erholten sich alle. Es gab keine tödlichen (Grad 5) hepatischen Ereignisse.
• -Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5× ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5× ULN, oder ALT, AST >2,5× ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• +Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 x ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5 x ULN, oder ALT, AST >2,5 x ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit erhöhtem Risiko für GI-Perforation wurden von der RCC-Studie ausgeschlossen.
• -Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab alleine zurückzuführen, sondern können allenfalls Mitwirkungen der zugrundeliegenden Erkrankung oder von anderen in einer Kombination verwendeten Arzneimitteln beinhalten.
• +Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab allein zurückzuführen, sondern können allenfalls Mitwirkungen der zugrundeliegenden Erkrankung oder von anderen in einer Kombination verwendeten Arzneimitteln beinhalten.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie wurde in klinischen Studien bei 791 Patienten mit NSCLC untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Übelkeit (49%), Anämie (48%), Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Obstipation (34%), Diarrhö (31%), Neutropenie (29%) und verminderter Appetit (28%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen betrugen 67% für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 66% für die Chemotherapie alleine.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie wurde in klinischen Studien bei 791 Patienten mit NSCLC untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Übelkeit (49%), Anämie (48%), Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Obstipation (34%), Diarrhö (31%), Neutropenie (29%) und verminderter Appetit (28%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen betrugen 67% für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 66% für die Chemotherapie allein.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde in einer klinischen Studie mit 429 Patienten mit fortgeschrittenem RCC untersucht, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und 5 mg Axitinib zweimal täglich erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Diarrhö (54%), Hypertonie (45%), Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Hypothyreose (35%), verminderter Appetit (30%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (28%), Übelkeit (28%), erhöhte ALT- (27%) und AST-Werte (26%), Dysphonie (25%), Husten (21%), Obstipation (21%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (21%), Hautausschlag (21%), Abdominalschmerzen (19%), Arthralgie (18%), erniedrigtes Gewicht (18%), Infektionen der Atemwege (18%), Proteinurie (17%), Pruritus (17%), Dyspnoe (16%), Kopfschmerzen (16%), Stomatitis (16%), Asthenie (15%), Erbrechen (15%), Fieber (13%), Hyperthyreose (13%), Schleimhautentzündung (13%), Schmerzen in einer Extremitäten (12%), Dysgeusie (11%) und erhöhte Werte von Kreatinin im Blut (11%). Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen betrugen 76% für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 71% für das Vergleichspräparat Sunitinib allein. Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Axitinib wurden folgende unerwünschte Wirkungen häufiger als erwartet beobachtet: Hypothyreose, Hyperthyreose sowie schwere und lebensbedrohliche (Grad 3 und 4) Erhöhungen des Blutdrucks und der ALT- und AST-Werte.
• -In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien mit Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie oder nach Markteinführung berichtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter Pembrolizumab oder unter alleiniger Chemotherapie auftreten, können möglicherweise ebenfalls während der kombinierten Behandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Wirkungen nicht in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie gemeldet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• +In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien mit Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie oder anderen Onkologika oder nach Markteinführung berichtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter Pembrolizumab oder unter alleiniger Chemotherapie auftreten, können möglicherweise ebenfalls während der kombinierten Behandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Wirkungen nicht in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie gemeldet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• - Monotherapie Kombination mit Chemotherapie
• + Monotherapie Kombination mit Chemotherapie Kombination mit Axitinib
• -Häufig Pneumonie Pneumonie
• +Sehr häufig Infektionen der Atemwege** (18%)
• +Häufig Pneumonie Pneumonie Harnwegsinfektion, Pneumonie
• -Sehr häufig Anämie (13%) Neutropenie (29%), Anämie(48%), Thrombozytopenie (21%)
• -Häufig Thrombozytopenie, Lymphopenie Febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie
• -Gelegentlich Neutropenie, Leukopenie, Eosinophilie Eosinophilie
• -Selten Immunthrombozytopenische Purpura, hämolytische Anämie, Erythrozytenaplasie
• +Sehr häufig Anämie (13%) Neutropenie (29%), Anämie (48%), Thrombozytopenie (21%)
• +Häufig Thrombozytopenie, Lymphopenie Febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie
• +Gelegentlich Neutropenie, Leukopenie, Eosinophilie Eosinophilie Lymphopenie, Eosinophilie
• +Selten Immunthrombozytopenische Purpura, hämolytische Anämie, Erythrozytenaplasie
• +Unbekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• -Häufig Infusionsbedingte Reaktionena Infusionsbedingte Reaktionena
• -Gelegentlich Sarkoidose
• -Unbekannt Abstossung eines soliden Organtransplantats*, Graft-versus-Host-Disease
• +Häufig Infusionsbedingte Reaktionena Infusionsbedingte Reaktionena Infusionsbedingte Reaktionena
• +Gelegentlich Sarkoidose
• +Unbekannt Abstossung eines soliden Organtransplantats*, Graft-versus-Host-Disease
• -Sehr häufig Hypothyreoseb (10%)
• -Häufig Hyperthyreose Hypothyreoseb, Hyperthyreose
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienzc, Hypophysitisd, Thyreoiditise Hypophysitisd, Thyreoiditise, Nebenniereninsuffizienzc
• +Sehr häufig Hypothyreoseb (10%) Hyperthyreose (13%), Hypothyreoseb (35%)
• +Häufig Hyperthyreose Hypothyreoseb, Hyperthyreose Hypophysitisd, Thyreoiditise, Nebenniereninsuffizienzc
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienzc, Hypophysitisd, Thyreoiditise Hypophysitisd, Thyreoiditise, Nebenniereninsuffizienzc
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (19%) Verminderter Appetit (28%)
• -Häufig Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie
• -Gelegentlich Hyperkalzämie, Typ-I-Diabetes mellitusf Hyperkalzämie, Typ-I-Diabetes mellitusf
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (19%) Verminderter Appetit (28%) Erniedrigtes Gewicht (18%), verminderter Appetit (30%)
• +Häufig Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyperkalzämie Hypokalzämie
• +Gelegentlich Hyperkalzämie, Typ-I-Diabetes mellitusf Hyperkalzämie, Typ-I-Diabetes mellitusf Typ-I-Diabetes mellitusf
• -Häufig Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit
• +Häufig Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustand
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (13%) Schwindelgefühl (12%), periphere Neuropathie (12%), Dysgeusie (12%), Kopfschmerzen (12%)
• -Häufig Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Lethargie, Dysgeusie Lethargie
• -Gelegentlich Epilepsie Epilepsie
• -Selten Guillain-Barré-Syndromg, Myasthenie-Syndromh, Meningitis (aseptisch), Enzephalitis
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (13%) Schwindelgefühl (12%), periphere Neuropathie (12%), Dysgeusie (12%), Kopfschmerzen (12%) Kopfschmerzen (16%), Dysgeusie (11%)
• +Häufig Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Lethargie, Dysgeusie Lethargie Synkope, Schwindelgefühl, kognitive Störung / eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Lethargie, Tremor, periphere Neuropathie
• +Gelegentlich Epilepsie Epilepsie Zerebrovaskulärer Insult, Myasthenie-Syndromh
• +Selten Guillain-Barré-Syndromg, Myasthenie-Syndromh, Meningitis (aseptisch), Enzephalitis
• -Häufig Trockene Augen Trockene Augen
• -Gelegentlich Uveitisi
• -Unbekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
• +Häufig Trockene Augen Trockene Augen Verschwommenes Sehen, trockene Augen, Augenschmerzen
• +Gelegentlich Uveitisi Netzhautvenenverschluss, Uveitisi
• +Unbekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
• -Gelegentlich Perikarderguss, Perikarditis Perikarderguss, Perikarditis
• -Selten Myokarditis
• +Häufig Herzrhythmusstörung† (einschliesslich Vorhofflimmern) Herzrhythmusstörung† (einschliesslich Vorhofflimmern) Herzrhythmusstörung† (einschliesslich Vorhofflimmern)
• +Gelegentlich Perikarderguss, Perikarditis Perikarderguss, Perikarditis Myokarditis
• +Selten Myokarditis
• -Häufig Hypertonie Hypertonie
• +Sehr häufig Hypertonie (45%)
• +Häufig Hypertonie Hypertonie Hypotonie
• -Sehr häufig Dyspnoe (17%), Husten (20%) Dyspnoe (20%), Husten (20%)
• -Häufig Pneumonitisj Pneumonitisj
• +Sehr häufig Dyspnoe (17%), Husten (20%) Dyspnoe (20%), Husten (20%) Dyspnoe (16%), Husten (21%), Dysphonie (25%)
• +Häufig Pneumonitisj Pneumonitisj Pneumonitisj
• -Sehr häufig Diarrhö (22%), Abdominalschmerzenk (14%), Übelkeit (22%), Erbrechen (13%), Obstipation (17%) Diarrhö (31%), Übelkeit (49%), Erbrechen (22%), Obstipation (34%), Abdominalschmerzenk (15%)
• -Häufig Kolitisl, Mundtrockenheit Kolitisl, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich Pankreatitism, erhöhte Werte von Amylase Pankreatitism
• -Selten Dünndarmperforation
• +Sehr häufig Diarrhö (22%), Abdominalschmerzenk (14%), Übelkeit (22%), Erbrechen (13%), Obstipation (17%) Diarrhö (31%), Übelkeit (49%), Erbrechen (22%), Obstipation (34%), Abdominalschmerzenk (15%) Diarrhö (54%), Abdominalschmerzenk (19%), Übelkeit (28%), Stomatitis (16%), Erbrechen (15%), Obstipation (21%)
• +Häufig Kolitisl, Mundtrockenheit Kolitisl, Mundtrockenheit Kolitisl, Mundtrockenheit
• +Gelegentlich Pankreatitism, erhöhte Werte von Amylase Pankreatitism Pankreatitism, erhöhte Werte von Amylase
• +Selten Dünndarmperforation
• -Häufig Erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut Hepatitisn, erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut
• -Gelegentlich Hepatitisn, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut
• +Sehr häufig Erhöhte Werte von ALT (27%), erhöhte Werte von AST (26%)
• +Häufig Erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut Hepatitisn, erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut Hepatitisn, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut
• +Gelegentlich Hepatitisn, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut
• -Sehr häufig Hautausschlago (23%), Pruritusp (20%) Hautausschlago (27%), Alopezie (22%), Pruritusp (16%)
• -Häufig Schwere Hautreaktionenq, Erythem, Vitiligor, trockene Haut, Alopezie, Ekzem, akneiforme Dermatitis Schwere Hautreaktionenq, akneiforme Dermatitis, trockene Haut, Erythem
• -Gelegentlich Lichenoide Keratoses, Psoriasis, Dermatitis, Papeln, Änderungen der Haarfarbe Psoriasis, Dermatitis, Ekzem, Änderungen der Haarfarbe, lichenoide Keratoses, Papeln, Vitiligor
• -Selten Toxische epidermale Nekrolyset, Erythema nodosum, Stevens-Johnson-Syndromt
• +Sehr häufig Hautausschlago (23%), Pruritusp (20%) Hautausschlago (27%), Alopezie (22%), Pruritusp (16%) palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (28%), Hautausschlago (21%), Pruritusp (17%)
• +Häufig Schwere Hautreaktionenq, Erythem, Vitiligor, trockene Haut, Alopezie, Ekzem, akneiforme Dermatitis Schwere Hautreaktionenq, akneiforme Dermatitis, trockene Haut, Erythem Schwere Hautreaktionenq, akneiforme Dermatitis, Dermatitis, trockene Haut, Alopezie, Ekzem, Erythem
• +Gelegentlich Lichenoide Keratoses, Psoriasis, Dermatitis, Papeln, Änderungen der Haarfarbe Psoriasis, Dermatitis, Ekzem, Änderungen der Haarfarbe, lichenoide Keratose, Papeln, Vitiligor Änderungen der Haarfarbe, lichenoide Keratose, Papeln, Psoriasis, Vitiligor
• +Selten Toxische epidermale Nekrolyset, Erythema nodosum, Stevens-Johnson-Syndromt
• -Sehr häufig Schmerzen der Skelettmuskulaturu (23%), Arthralgie (16%) Schmerzen der Skelettmuskulaturu (23%), Arthralgie (16%)
• -Häufig Schmerzen in den Extremitäten, Myositisv, Arthritisw Myositisv, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritisw
• -Gelegentlich Tenosynovitisx Tenosynovitisx
• +Sehr häufig Schmerzen der Skelettmuskulaturu (23%), Arthralgie (16%) Schmerzen der Skelettmuskulaturu (23%), Arthralgie (16%) Schmerzen der Skelettmuskulaturu (21%), Arthralgie (18%), Schmerzen in den Extremitäten (12%)
• +Häufig Schmerzen in den Extremitäten, Myositisv, Arthritisw Myositisv, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritisw Myositisv, Arthritisw, Tenosynovitisx
• +Gelegentlich Tenosynovitisx Tenosynovitisx
• -Häufig Erhöhte Werte von Kreatinin im Blut Nephritisy, akute Nierenschädigung, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut
• -Gelegentlich Nephritisy
• +Sehr häufig Proteinurie (17%), erhöhte Werte von Kreatinin im Blut (11%)
• +Häufig Erhöhte Werte von Kreatinin im Blut Nephritisy, akute Nierenschädigung, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut akute Nierenschädigung, Nephritisy
• +Gelegentlich Nephritisy
• -Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (34%), Asthenie (12%), Ödemez (13%), Fieber (13%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (18%), Ödemez (23%), Fieber (16%)
• -Häufig Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung
• +Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (34%), Asthenie (12%), Ödemez (13%), Fieber (13%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (18%), Ödemez (23%), Fieber (16%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (15%), Schleimhautentzündung (13%), Fieber (13%)
• +Häufig Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung Ödemez, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Häufig Sturz
• +† Basierend auf einer Standardabfrage einschliesslich Bradyarrhythmien und Tachyarrhythmien.
• +** Infektionen der Atemwege (Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Rhinitis, Sinusitis)
• -l Kolitis (mikroskopische Kolitis, Enterokolitis und autoimmune Kolitis)
• +l Kolitis (mikroskopische Kolitis, Enterokolitis, hämorrhagische Enterokolitis und autoimmune Kolitis)
• -n Hepatitis (autoimmune Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• +n Hepatitis (autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• +Pädiatrische Population
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen als Monotherapie wurde bei 154 pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1 positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren in der Phase-I/II-Studie Keynote-051 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) waren Fieber (31%), Erbrechen (26%), Kopfschmerzen (22%), Abdominalschmerzen (21%), Anämie (21%) und Obstipation (20%). Die Mehrheit der unerwünschten Wirkungen, die für die Monotherapie berichtet wurden, waren vom Schweregrad 1 oder 2. Insgesamt hatten 69 (44,8%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 bis 5, von denen 6 (3,9%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen hatten, die zum Tod führten. Die Häufigkeiten basieren auf allen berichteten unerwünschten Wirkungen ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes.
• +
• -In einer Interimsanalyse bei einem medianen Follow-up von 11 Monaten betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; P=0,005). Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.
• +In einer Interimsanalyse bei einem medianen Followup von 11 Monaten betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; P=0,005). Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.
• +Nierenzellkarzinom
• +Keynote-426: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten mit RCC
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie Keynote-426 untersucht, die mit Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem RCC unabhängig vom PD-L1 Tumor-Expressionsstatus und der Kategorie der Risikogruppe gemäss International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) durchgeführt wurde. Patienten mit nicht-klarzelligem RCC wurden in der Studie nicht behandelt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte oder mit einem erhöhten Risiko für GI-Perforation. Die Randomisierung wurde nach Risikokategorie (günstig (31,2%, n=269) vs. intermediär (56,2%, n=484) vs. ungünstig (12,5%, n=108)) und geografischer Region (Nordamerika vs. Westeuropa vs. «Rest der Welt») stratifiziert. Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1):
• +·200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit 5 mg Axitinib oral zweimal täglich. Patienten, die 5 mg Axitinib zweimal täglich für 2 aufeinanderfolgende Behandlungszyklen (d.h. 6 Wochen) ohne behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen >Grad 2 bezüglich Axitinib und mit gut kontrolliertem Blutdruck ≤150/90 mm Hg vertrugen, konnten die Dosis von Axitinib auf 7 mg zweimal täglich erhöhen. Die Dosiseskalation von Axitinib auf 10 mg zweimal täglich war unter Anwendung derselben Kriterien gestattet. Zur Kontrolle der Toxizität konnte Axitinib ausgesetzt oder auf 3 mg zweimal täglich und anschliessend auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden.
• +·50 mg Sunitinib oral einmal täglich für 4 Wochen und anschliessend für 2 Wochen aussetzen.
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab plus Axitinib wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1 Kriterien, verifiziert durch BICR oder bestätigt durch den Studienarzt, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bezüglich Pembrolizumab bis zu maximal 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab plus Axitinib war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, nach der Randomisierung in Woche 12, anschliessend alle 6 Wochen bis Woche 54 und danach alle 12 Wochen. Chemische und hämatologische Labortests wurden bei jedem Zyklus durchgeführt. Insgesamt wurden 861 Patienten randomisiert. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 26 bis 90); 38% waren 65 Jahre oder älter; 73% waren männlich; 79% von weisser Hautfarbe und 16% Asiaten; 99,9% hatten einen Karnofsky Performance Score (KPS) von ≥70%; die Patientenverteilung gemäss IMDC-Risikokategorien war bei 31% günstig, bei 56% intermediär und bei 13% ungünstig. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und Ansprechdauer (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Alle Wirksamkeitsendpunkte wurden in der Intent-To-Treat-Population analysiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,8 Monate (Bereich: 0,1 bis 22,0 Monate) bei allen Patienten.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Axitinib gegenüber Patienten unter Sunitinib betrug 0,53 (95% KI: 0,38; 0,74). Das mediane OS wurde sowohl bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Axitinib als auch unter Sunitinib nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der letzten Analyse waren 84/432 Patienten (19,4%) im Behandlungsarm (Pembrolizumab plus Axitinib) und 122/429 Patienten (28,4%) im Kontrollarm verstorben.
• +Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Axitinib im Vergleich zu Patienten unter Sunitinib betrug 0,69 (95% KI: 0,56; 0,84). Das mediane PFS betrug 15,1 Monate (95% KI: 12,6; 17,7) bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Axitinib gegenüber 11,0 Monaten (95% KI: 8,7; 12,5) bei Patienten unter Sunitinib.
• +Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Axitinib betrug 59% (95% KI: 54; 64) gegenüber 36% (95% KI: 31; 40) bei Patienten unter Sunitinib.
• +Pädiatrische Population
• +In Keynote-051 wurde Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen an 154 pädiatrische Patienten (60 Kinder im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren und 94 Jugendliche im Alter von 12 Jahren bis 18 Jahren) mit fortgeschrittenem Melanom oder PD-L1 positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder Lymphomen verabreicht. Alle Patienten erhielten im Median 3 Dosen von Pembrolizumab (Bereich 1-35 Dosen), wobei 130 Patienten (84,4%) 2 oder mehr Dosen von Pembrolizumab erhielten. Teilnehmer mit 28 Tumortypen gemäss Primärdiagnose wurden aufgenommen. Die histologisch häufigsten Tumortypen waren Hodgkin-Lymphom (11,7%), Glioblastoma multiforme (9,1%), Neuroblastom (6,5%), Osteosarkom (6,5%) und Melanom (5,2%). Von den 154 Patienten wurden 134 mit soliden Tumoren, 18 mit Hodgkin-Lymphom und 2 mit anderen Lymphomen aufgenommen. Bei Patienten mit soliden Tumoren und anderen Lymphomen betrug ORR 5,9%, kein Patient hatte ein komplettes Ansprechen und 8 Patienten hatten ein partielles Ansprechen. In der Population des Hodgkin-Lymphoms betrug ORR 50,0%, 2 Patienten (11,1%) hatten ein komplettes Ansprechen und 7 Patienten (38,9%) hatten ein partielles Ansprechen.
• +
• -Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte Leberinsuffizienz und Tumorlast. Die Beziehung zwischen Körpergewicht und Clearance unterstützt die Anwendung von entweder einer fixen Dosis oder einer Körpergewichts-basierten Dosierung um einer angemessenen und vergleichbaren Kontrolle der Exposition Rechnung zu tragen.
• +Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte Leberinsuffizienz und Tumorlast. Die Beziehung zwischen Körpergewicht und Clearance unterstützt die Anwendung von entweder einer fixen Dosis oder einer Körpergewichts-basierten Dosierung um einer angemessenen und vergleichbaren Kontrolle der Exposition Rechnung zu tragen. Bei pädiatrischen Patienten (2 bis 17 Jahre) sind die Pembrolizumab-Konzentrationen bei einer gewichtsbasierten Dosierung von 2 mg/kg alle 3 Wochen vergleichbar mit denen von Erwachsenen bei gleicher Dosis.
• -Oktober 2019.
• -CCDS-MK3475-IV-052019+KN013/MK3475-CHE-2019-020628
• +Januar 2020
• +CCDS-MK3475-IV-022019a+KN51+082019+HLH+102019/MK3475-CHE-2019-021487