• +Tumore mit hoher Mikrosatelliteninstabilität
• +Keytruda als Monotherapie ist indiziert bei folgenden Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR):
• +·für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht reserzierbarem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) nach vorangegangener Fluoropyrimidin-basierter Therapie in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin;
• +·für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierten Endometriumkarzinomen, Magenkarzinomen, Dünndarmkarzinomen oder Gallengangskarzinomen, die nach Standardtherapie progredient sind und für die keine befriedigenden Alternativen in der Behandlung zur Verfügung stehen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Immunvermittelte Hepatitis Werte der Aspartataminotransferase (AST) oder der Alaninaminotransferase (ALT) über dem 3- bis zum 5-Fachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) oder Gesamtbilirubinwert über dem 1,5- bis zum 3-Fachen der ULN Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• - AST- oder ALT-Werte über dem 5-Fachen der ULN oder Gesamtbilirubinwert über dem 3-Fachen der ULN Dauerhaft absetzen
• -Bezüglich Erhöhungen der Leberenzymwerte bei Patienten mit RCC unter Kombinationstherapie siehe Dosierungsrichtlinien im Anschluss an diese Tabelle Bei Patienten mit Lebermetastasen und zu Behandlungsbeginn mässig (Grad 2) erhöhten AST- oder ALT-Werten, wenn ein im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 50%iger AST- oder ALT-Anstieg festgestellt wird, der ≥1 Woche anhält Dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Hepatitis Bezüglich Erhöhungen der Leberenzymwerte bei Patienten mit RCC unter Kombinationstherapie siehe Dosierungsrichtlinien im Anschluss an diese Tabelle Werte der Aspartataminotransferase (AST) oder der Alaninaminotransferase (ALT) über dem 3- bis zum 5-Fachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) oder Gesamtbilirubinwert über dem 1,5- bis zum 3-Fachen der ULN Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• +AST- oder ALT-Werte über dem 5-Fachen der ULN oder Gesamtbilirubinwert über dem 3-Fachen der ULN Dauerhaft absetzen
• +Bei Patienten mit Lebermetastasen und zu Behandlungsbeginn mässig (Grad 2) erhöhten AST- oder ALT-Werten, wenn ein im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 50%iger AST- oder ALT-Anstieg festgestellt wird, der ≥1 Woche anhält Dauerhaft absetzen
• +Im Datensatz von 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen als Monotherapie bei 357 Patienten mit MSI-H oder dMMR Tumoren, die in Keynote-164 und Keynote-158 aufgenommen wurden, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Diarrhö (29%), Müdigkeit/Erschöpfung (29%), Übelkeit (26%), Erbrechen (23%), Asthenie (19%), Abdominalschmerzen (19%), Obstipation (19%), Anämie (18%), Fieber (17%), verminderter Appetit (16%), Pruritus (16%), Arthralgie (15%), Rückenschmerzen (15%), Husten (15%), Dyspnoe (13%), Kopfschmerzen (12%), Hypothyreose (11%), Hautausschlag (11%), Harnwegsinfektion (11%) und erhöhte Werte von ALT (10%).
• +Tumore mit hoher Mikrosatelliteninstabilität
• +Keynote-164: Offene Studie bei Patienten mit MSI-H oder dMMR kolorektalem Karzinom (CRC) nach vorangegangener Behandlung mit Fluoropyrimidin in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin
• +Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei Patienten mit MSI-H oder dMMR CRC in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen, Multikohorten-Phase-II-Studie (Keynote-164) untersucht. Der MSI- oder MMR-Tumorstatus wurde mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt. Die Wirksamkeit wurde bei 124 Patienten mit fortgeschrittenem MSI-H oder dMMR CRC untersucht, die nach der Behandlung mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und/oder Irinotecan progredient waren (Kohorte A [n=61], Kohorte B [n=63]). Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, kamen für die Studie nicht in Frage.
• +Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiter behandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression wurden während bis zu 24 Monaten behandelt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
• +Bei den Patienten in Kohorte A waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 53 Jahre (31% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich; 69% weisser Hautfarbe, 31% Asiaten; und ECOG PS 0 (48%) oder 1 (52%). Alle Patienten hatten ein vorbehandeltes metastasiertes CRC. 98% der Patienten hatten MSI-H oder dMMR Tumore. 90% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• +Bei den Patienten in Kohorte B waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 59 Jahre (40% waren 65 Jahre oder älter); 52% waren männlich; 67% weisser Hautfarbe, 22% Asiaten; und ECOG PS 0 (35%) oder 1 (65%). 94% der Patienten hatten eine M1 und 6% eine M0 Erkrankung. Alle Patienten erhielten mindestens eine Vorbehandlung und 62% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS.
• +Von den 61 Patienten mit MSI-H Tumoren in Kohorte A erreichten 33% (95% KI: 21,3; 46,0) ein objektives Ansprechen, von denen 3,3% (95 KI: 0,4; 11,3) ein komplettes Ansprechen und 30% (95% KI: 18,5; 42,6) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 6,2 bis 31,3+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 4,3 Monate (Bereich: 1,8 bis 24,9) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten (Bereich: 0,2 bis 35,6). Zum Zeitpunkt der Analyse hatten 95% der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, eine Ansprechdauer von ≥24 Monaten. Das mediane PFS betrug 2,3 Monate (95% KI: 2,1; 8,1). Die PFS Rate betrug 34% nach 12 Monaten und 31% nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 31,4 Monate. Die OS Rate betrug 72% nach 12 Monaten und 55% nach 24 Monaten.
• +Von den 63 Patienten mit MSI-H Tumoren in Kohorte B erreichten 33% (95% KI: 22,0; 46,3) ein objektives Ansprechen, von denen 7,9% (95% KI: 2,6; 17,6) ein komplettes Ansprechen und 25% (95% KI: 15,3; 37,9) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 4,4 bis 23,6+). Zum Zeitpunkt der Analyse hatten 95% der Patienten eine Ansprechdauer von ≥18 Monaten. Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 3,9 Monate (Bereich: 1,8 bis 12,5) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,2 Monaten (Bereich: 0,1 bis 27,1). Das mediane PFS betrug 4,1 Monate (95% KI: 2,1; 18,9). Die PFS Rate betrug 41% nach 12 Monaten und 37% nach 24 Monaten. Das mediane OS wurde nicht erreicht. Die OS Rate betrug 76% nach 12 Monaten und 63% nach 24 Monaten.
• +Keynote-158: Offene Studie bei Patienten mit MSI-H oder dMMR nicht-kolorektalen soliden Tumoren, die nach Standardtherapie progredient sind
• +Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei 233 Patienten mit MSI-H oder dMMR nicht-CRC soliden Tumoren in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie (Keynote-158) untersucht, einschliesslich 114 Patienten mit Endometriumkarzinomen (n=49), Magenkarzinomen (n=24), Gallengangskarzinomen (n=22) oder Dünndarmkarzinom (n=19). Unabhängig von der Histologie wurde der MSI- oder MMR-Tumorstatus mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt.
• +Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression wurden während bis zu 24 Monaten behandelt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen während des ersten Jahres, danach alle 12 Wochen.
• +Bei den 49 Patienten mit einem Endometriumkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 65 Jahre (53% waren 65 Jahre oder älter); 90% weisser Hautfarbe, 4% Asiaten und 4% schwarzer Hautfarbe; und ECOG PS 0 (49%) oder 1 (51%). 96% der Patienten hatten eine M1 und 4% eine M0 Erkrankung. 49% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• +Bei den 24 Patienten mit einem Magenkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 67 Jahre (58% waren 65 Jahre oder älter); 63% waren männlich; 50% weisser Hautfarbe, 46% Asiaten; und ECOG PS 0 (50%) oder 1 (50%). Alle Patienten hatten eine M1 Erkrankung. 58% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• +Bei den 22 Patienten mit einem Gallengangskarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 61 Jahre (41% waren 65 Jahre oder älter); 73% waren männlich; 91% weisser Hautfarbe, 9% Asiaten; und ECOG PS 0 (45%) oder 1 (55%). 82% hatten eine M1 und 18% eine M0 Erkrankung. 41% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• +Bei den 19 Patienten mit einem Dünndarmkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 60 Jahre (37% waren 65 Jahre oder älter); 63% waren männlich; 84% weisser Hautfarbe, 16% Asiaten; und ECOG PS 0 (53%) oder 1 (47%). Alle Patienten hatten eine M1 Erkrankung. 37% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS. Die mediane Nachbeobachtungszeit in Monaten betrug 24,4 (Bereich: 0,5 bis 34,2), 23,3 (Bereich: 1,4 bis 32,6), 12,5 (Bereich: 1,1 bis 30,9) bzw. 20,6 (Bereich: 4,2 bis 33,4) für Endometriumkarzinome, Magenkarzinome, Gallengangskarzinome bzw. Dünndarmkarzinome. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit MSI-H Endometrium-, Magen-, Dünndarm- oder Gallengangskarzinomen (Keynote-158)
• +Endpunkt Endometriumkarzinome (n=49) Magenkarzinome (n=24) Gallengangskarzinome (n=22) Dünndarmkarzinome (n=19)
• +Objektive Ansprechrate*
• +ORR %, (95% KI) 57 (42,2; 71,2) 46 (25,6; 67,2) 41 (20,7; 63,6) 42 (20,3; 66,5)
• +Komplettes Ansprechen 16 17 9 16
• +Partielles Ansprechen 41 29 32 26
• +Ansprechdauer*
• +Median in Monaten (Bereich) nicht erreicht (2,9 - 27,0+) nicht erreicht (6,3 - 28,4+) nicht erreicht (4,1+ - 24,9+) nicht erreicht (4,3+ - 31,3+)
• +Anzahl Patienten (%†) mit Ansprechdauer ≥12 Monate 22 (89,0) 10 (91) 5 (88) 7 (100)
• +Anzahl Patienten (%†) mit Ansprechdauer ≥24 Monate 4 (74,1) 4 (91) 1 (88) 1 (100)
• +Dauer bis zum Ansprechen
• +Median in Monaten (Bereich) 2,2 (1,3-10,6) 2,4 (1,9-4,2) 2,4 (1,9-4,2) 2,1 (1,9-4,2)
• +PFS*
• +Median in Monaten (95% KI) 25,7 (4,9; nicht erreicht) 11,0 (2,1; nicht erreicht) 4,2 (2,1; nicht erreicht) 9,2 (2,3; nicht erreicht)
• +PFS Rate nach 12 Monaten 58 48 34 46
• +PFS Rate nach 24 Monaten 51 44 34 46
• +OS
• +Median in Monaten (95% KI) nicht erreicht (27,2; nicht erreicht) nicht erreicht (7,2; nicht erreicht) 24,3 (6,5; nicht erreicht) nicht erreicht (10,6; nicht erreicht)
• +OS Rate nach 12 Monaten 73,5 65,2 61,9 73,7
• +OS Rate nach 24 Monaten 69,1 60,9 50,6 55,3
• +
• +* beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1
• +† basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung
• -März 2020
• -CCDS-MK3475-IV-122017 + 092018a (PMBCL)/MK3475-CHE-2019-021208
• +April 2020
• +CCDS-MK3475-IV-032018/MK3475-CHE-2020-021890a