• +Keytruda in Kombination mit Lenvatinib ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Für Patienten mit RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Lenvatinib behandelt werden, siehe Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC). Die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib beträgt 20 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität. Keytruda wird für maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Lenvatinib kann hingegen über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden.
• -Immunvermittelte Hepatitis Bezüglich Erhöhungen der Leberenzymwerte bei Patienten mit RCC unter Kombinationstherapie siehe Dosierungsrichtlinien im Anschluss an diese Tabelle Werte der Aspartataminotransferase (AST) oder der Alaninaminotransferase (ALT) über dem 3- bis zum 5-Fachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) oder Gesamtbilirubinwert über dem 1,5- bis zum 3-Fachen der ULN Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• +Immunvermittelte Hepatitis Bezüglich Erhöhungen der Leberenzymwerte bei Patienten mit RCC unter Kombinationstherapie mit Axitinib siehe Dosierungsrichtlinien im Anschluss an diese Tabelle Werte der Aspartataminotransferase (AST) oder der Alaninaminotransferase (ALT) über dem 3- bis zum 5-Fachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) oder Gesamtbilirubinwert über dem 1,5- bis zum 3-Fachen der ULN Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• +Bei Patienten mit RCC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib:
• +Bei der Anwendung in Kombination mit Lenvatinib sollte eines oder beide Arzneimittel gegebenenfalls ausgesetzt werden. Lenvatinib sollte gemäss den Anweisungen in der Fachinformation für Lenvatinib ausgesetzt, dosisreduziert oder abgesetzt werden. Für Keytruda wird keine Dosisreduktion empfohlen.
• +
• -Insgesamt wurden bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) berichtet. Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• +Insgesamt wurden bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) berichtet. Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Für weitere Informationen zu älteren Patienten unter der Kombination von Pembrolizumab + Lenvatinib siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• +Myokardinfarkt bei Kombination von Keytruda mit Lenvatinib bei RCC
• +Wenn Keytruda zusammen mit Lenvatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom verabreicht wird, wurde über Myokardinfarkte, eine bekannte unerwünschte Wirkung von Lenvatinib-Monotherapie, mit einer ähnlichen Häufigkeit wie bei Lenvatinib-Monotherapie berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» und Fachinformation von Lenvatinib).
• +Fertilität
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Auswirkung von Keytruda auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien zeigte die Behandlung mit Pembrolizumab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane, die auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hinweisen würden (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib bei fortgeschrittenem RCC und in Kombination mit Lenvatinib bei fortgeschrittenem EC wurde bei insgesamt 1456 Patienten mit fortgeschrittenem RCC oder fortgeschrittenem EC untersucht, die in klinischen Studien 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und entweder 5 mg Axitinib zweimal täglich beziehungsweise 20 mg Lenvatinib einmal täglich erhielten. In diesen Patientenpopulationen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Diarrhö (58%), Hypertonie (54%), Hypothyreose (46%), Müdigkeit/Erschöpfung (41%), verminderter Appetit (40%), Übelkeit (40%), Arthralgie (30%), Erbrechen (28%), erniedrigtes Gewicht (28%), Dysphonie (28%), Abdominalschmerzen (28%), Proteinurie (27%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag (26%), Stomatitis (25%), Obstipation (25%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (23%), Kopfschmerzen (23%) und Husten (21%). Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit RCC lag bei 80% für Pembrolizumab in Kombination mit entweder Axitinib oder Lenvatinib. Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit EC lag bei 89% für Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib. Für weitere Informationen zur Sicherheit von Axitinib bei erhöhten Leberenzymwerten siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 352 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom wurde bei älteren Patienten ein Trend zu einer geringeren Verträglichkeit beobachtet. Weitere Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC). Ein dauerhaftes Aussetzen von Keytruda, Lenvatinib oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 37% der Patienten auf, die Keytruda in Kombination mit Lenvatinib erhielten; 29% nur Keytruda, 26% nur Lenvatinib und 13% beide Arzneimittel. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zum dauerhaften Absetzen von Keytruda, Lenvatinib oder beider Arzneimittel führten, waren Pneumonitis (3%), Myokardinfarkt (3%), Lebertoxizität (3%), akute Nierenschädigung (3%), Hautausschlag (3%) und Diarrhö (2%). Eine Dosisunterbrechung von Keytruda, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 78% der Patienten auf. Bei 55% der Patienten wurde die Behandlung mit Keytruda unterbrochen und bei 39% der Patienten wurden beide Arzneimittel unterbrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥3%), die zur Dosisunterbrechung von Keytruda führten, waren Diarrhö (10%), Lebertoxizität (8%), Müdigkeit/Erschöpfung (7%), Lipase erhöht (5%), erhöhte Werte von Amylase (4%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (3%), Hypertonie (3%), Hautausschlag (3%), akute Nierenschädigung (3%) und verminderter Appetit (3%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patienten mit RCC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC).
• - Monotherapie Kombination mit Chemotherapie Kombination mit Axitinib
• + Monotherapie Kombination mit Chemotherapie Kombination mit Tyrosinkinase-Inhibitoren*
• -Sehr häufig Infektionen der Atemwege§ (18%)
• -Häufig Pneumonie, Harnwegsinfektion Pneumonie Harnwegsinfektion, Pneumonie
• +Sehr häufig Infektionen der Atemwege§ (18%), Harnwegsinfektion (15%)
• +Häufig Pneumonie, Harnwegsinfektion Pneumonie Pneumonie
• -Sehr häufig Anämie (14%) Anämie (55%), Neutropenie (36%), Thrombozytopenie (18%), Leukopenie (12%)
• -Häufig Thrombozytopenie, Neutropenie, Lymphopenie Febrile Neutropenie, Lymphopenie Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie
• -Gelegentlich Leukopenie, Eosinophilie Eosinophilie Lymphopenie, Eosinophilie
• +Sehr häufig Anämie (14%) Anämie (55%), Neutropenie (36%), Thrombozytopenie (18%), Leukopenie (12%) Anämie (15%)
• +Häufig Thrombozytopenie, Neutropenie, Lymphopenie Febrile Neutropenie, Lymphopenie Neutropenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Leukopenie,
• +Gelegentlich Leukopenie, Eosinophilie Eosinophilie Eosinophilie
• -Sehr häufig Hypothyreose§ (11%) Hypothyreose§ (14%) Hyperthyreose (13%), Hypothyreose§ (35%)
• -Häufig Hyperthyreose, Thyreoiditis§ Nebenniereninsuffizienz§, Thyreoiditis§, Hyperthyreose§ Hypophysitis§, Thyreoiditis§, Nebenniereninsuffizienz§
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz§, Hypophysitis§ Hypophysitis§
• +Sehr häufig Hypothyreose§ (11%) Hypothyreose§ (14%) Hypothyreose§ (46%)
• +Häufig Hyperthyreose, Thyreoiditis§ Nebenniereninsuffizienz§, Thyreoiditis§, Hyperthyreose§ Nebenniereninsuffizienz§, Hyperthyreose, Thyreoiditis§
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz§, Hypophysitis§ Hypophysitis§ Hypophysitis§
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (19%) Hypokaliämie (11%), verminderter Appetit (27%) Erniedrigtes Gewicht (18%), verminderter Appetit (30%)
• -Häufig Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (19%) Hypokaliämie (11%), verminderter Appetit (27%) verminderter Appetit (40%)
• +Häufig Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie
• -Häufig Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustand
• +Häufig Schlaflosigkeit Verwirrtheitszustand, Schlaflosigkeit
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (12%) periphere Neuropathie (15%), Kopfschmerzen (18%), Schwindelgefühl (12%), Dysgeusie (11%) Kopfschmerzen (16%), Dysgeusie (11%)
• -Häufig Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Lethargie, Dysgeusie Lethargie Synkope, Schwindelgefühl, kognitive Störung / eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Lethargie, Tremor, periphere Neuropathie
• -Gelegentlich Epilepsie Enzephalitis§, Epilepsie Zerebrovaskulärer Insult, Myasthenie-Syndrom§
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (12%) periphere Neuropathie (15%), Kopfschmerzen (18%), Schwindelgefühl (12%), Dysgeusie (11%) Kopfschmerzen (23%), Dysgeusie (10%)
• +Häufig Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Lethargie, Dysgeusie Lethargie Synkope, Schwindelgefühl, Tremor, kognitive Störung / eingeschränktes Erinnerungsvermögen, periphere Neuropathie, Lethargie
• +Gelegentlich Epilepsie Enzephalitis§, Epilepsie Myasthenie-Syndrom§, Enzephalitis§, zerebrovaskulärer Insult
• -Häufig Trockene Augen Trockene Augen Verschwommenes Sehen, trockene Augen, Augenschmerzen
• -Gelegentlich Uveitis§ Netzhautvenenverschluss, Uveitis§
• -Selten Uveitis§
• +Häufig Trockene Augen Trockene Augen Verschwommenes Sehen, trockene Augen
• +Gelegentlich Uveitis§ Uveitis§, Netzhautvenenverschluss, Augenschmerzen
• +Selten Uveitis§ Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
• -Häufig Herzrhythmusstörung‡ (einschliesslich Vorhofflimmern) Herzrhythmusstörung‡ (einschliesslich Vorhofflimmern) Herzrhythmusstörung‡ (einschliesslich Vorhofflimmern)
• -Gelegentlich Myokarditis, Perikarderguss, Perikarditis Myokarditis§, Perikarderguss, Perikarditis Myokarditis
• +Häufig Herzrhythmusstörung‡ (einschliesslich Vorhofflimmern) Herzrhythmusstörung‡ (einschliesslich Vorhofflimmern) Herzrhythmusstörung‡ (einschliesslich Vorhofflimmern), Myokardinfarkt§
• +Gelegentlich Myokarditis, Perikarderguss, Perikarditis Myokarditis§, Perikarderguss, Perikarditis Myokarditis, Perikarderguss
• -Sehr häufig Hypertonie (45%)
• +Sehr häufig Hypertonie (54%)
• -Gelegentlich Vaskulitis Vaskulitis
• +Gelegentlich Vaskulitis Vaskulitis§ Vaskulitis§
• -Sehr häufig Dyspnoe (17%), Husten (19%) Dyspnoe (14%), Husten (21%) Dyspnoe (16%), Husten (21%), Dysphonie (25%)
• +Sehr häufig Dyspnoe (17%), Husten (19%) Dyspnoe (14%), Husten (21%) Dyspnoe (16%), Husten (21%)
• -Sehr häufig Diarrhö (21%), Abdominalschmerzen§ (13%), Übelkeit (21%), Erbrechen (13%), Obstipation (17%) Übelkeit (54%), Diarrhö (34%), Erbrechen (28%), Abdominalschmerzen§ (18%), Obstipation (35%) Diarrhö (54%), Abdominalschmerzen§ (19%), Übelkeit (28%), Stomatitis (16%), Erbrechen (15%), Obstipation (21%)
• -Häufig Kolitis§, Mundtrockenheit Kolitis§, Gastritis, Mundtrockenheit Kolitis§, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich Pankreatitis§, erhöhte Werte von Amylase, gastrointestinale Ulzeration§ Pankreatitis§, gastrointestinale Ulzeration§, erhöhte Werte von Amylase Pankreatitis§, erhöhte Werte von Amylase, gastrointestinale Ulzeration§
• -Selten Dünndarmperforation Dünndarmperforation
• +Sehr häufig Diarrhö (21%), Abdominalschmerzen§ (13%), Übelkeit (21%), Erbrechen (13%), Obstipation (17%) Übelkeit (54%), Diarrhö (34%), Erbrechen (28%), Abdominalschmerzen§ (18%), Obstipation (35%) Diarrhö (58%), Lipase erhöht (11%), Abdominalschmerzen§ (28%), Übelkeit (40%), Erbrechen (28%), Obstipation (25%)
• +Häufig Kolitis§, Mundtrockenheit Kolitis§, Gastritis, Mundtrockenheit Kolitis§, Pankreatitis§, erhöhte Werte von Amylase, Gastritis, Mundtrockenheit
• +Gelegentlich Pankreatitis§, erhöhte Werte von Amylase, gastrointestinale Ulzeration§ Pankreatitis§, gastrointestinale Ulzeration§, erhöhte Werte von Amylase gastrointestinale Ulzeration§
• +Selten Dünndarmperforation Dünndarmperforation Dünndarmperforation
• -Sehr häufig Erhöhte Werte von ALT (18%), erhöhte Werte von AST (16%) Erhöhte Werte von ALT (27%), erhöhte Werte von AST (26%)
• +Sehr häufig Erhöhte Werte von ALT (18%), erhöhte Werte von AST (16%) Erhöhte Werte von ALT (19%), erhöhte Werte von AST (18%)
• -Sehr häufig Hautausschlag§ (20%), Pruritus§ (19%) Alopezie (35%), Hautausschlag§ (25%), Pruritus§ (16%) palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (28%), Hautausschlag§ (21%), Pruritus§ (17%)
• -Häufig Schwere Hautreaktionen§, Erythem, Dermatitis, trockene Haut, Vitiligo§, Ekzem, Alopezie, akneiforme Dermatitis Schwere Hautreaktionen§, Erythem, akneiforme Dermatitis, Dermatitis, trockene Haut, Ekzem Schwere Hautreaktionen§, akneiforme Dermatitis, Dermatitis, trockene Haut, Alopezie, Ekzem, Erythem
• -Gelegentlich Psoriasis, lichenoide Keratose§, Papeln, Änderungen der Haarfarbe Psoriasis, lichenoide Keratose§, Vitiligo§, Papeln Änderungen der Haarfarbe, lichenoide Keratose§, Papeln, Psoriasis, Vitiligo§
• -Selten Toxische epidermale Nekrolyse¶, Stevens-Johnson-Syndrom¶, Erythema nodosum Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema nodosum, Änderungen der Haarfarbe
• +Sehr häufig Hautausschlag§ (20%), Pruritus§ (19%) Alopezie (35%), Hautausschlag§ (25%), Pruritus§ (16%) Hautausschlag§ (26%), Pruritus§ (16%)
• +Häufig Schwere Hautreaktionen§, Erythem, Dermatitis, trockene Haut, Vitiligo§, Ekzem, Alopezie, akneiforme Dermatitis Schwere Hautreaktionen§, Erythem, akneiforme Dermatitis, Dermatitis, trockene Haut, Ekzem Schwere Hautreaktionen§, Dermatitis, trockene Haut, Erythem, akneiforme Dermatitis, Alopezie
• +Gelegentlich Psoriasis, lichenoide Keratose§, Papeln, Änderungen der Haarfarbe Psoriasis, lichenoide Keratose§, Vitiligo§, Papeln Ekzem, lichenoide Keratose§, Psoriasis, Vitiligo§, Papeln, Änderungen der Haarfarbe
• +Selten Toxische epidermale Nekrolyse¶, Stevens-Johnson-Syndrom¶, Erythema nodosum Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema nodosum, Änderungen der Haarfarbe Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom
• -Sehr häufig Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (15%), Arthralgie (19%) Arthralgie (21%), Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (17%), Myositis§ (12%) Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (21%), Arthralgie (18%), Schmerzen in den Extremitäten (12%)
• -Häufig Myositis§, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritis§ Schmerzen in den Extremitäten, Arthritis§ Myositis§, Arthritis§, Tenosynovitis§
• -Gelegentlich Tenosynovitis§ Tenosynovitis§ Sjögren-Syndrom
• -Selten Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom
• +Sehr häufig Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (15%), Arthralgie (19%) Arthralgie (21%), Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (17%), Myositis§ (12%) Arthralgie (30%), Schmerzen der Skelettmuskulatur§ (23%), Myositis§ (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%)
• +Häufig Myositis§, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritis§ Schmerzen in den Extremitäten, Arthritis§ Arthritis§
• +Gelegentlich Tenosynovitis§ Tenosynovitis§ Tenosynovitis§
• +Selten Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom
• -Sehr häufig Proteinurie (17%), erhöhte Werte von Kreatinin im Blut (11%)
• -Häufig Erhöhte Werte von Kreatinin im Blut akute Nierenschädigung, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut akute Nierenschädigung, Nephritis§
• -Gelegentlich Nephritis§ Nephritis§, nichtinfektiöse Zystitis
• +Sehr häufig erhöhte Werte von Kreatinin im Blut (12%)
• +Häufig Erhöhte Werte von Kreatinin im Blut akute Nierenschädigung, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut
• +Gelegentlich Nephritis§ Nephritis§, nichtinfektiöse Zystitis Nephritis§
• +Selten Nichtinfektiöse Zystitis
• -Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (32%), Asthenie (11%), Ödeme§ (12%), Fieber (13%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (21%), Fieber (20%), Ödeme§ (15%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (15%), Schleimhautentzündung (13%), Fieber (13%)
• -Häufig Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Ödeme§, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (32%), Asthenie (11%), Ödeme§ (12%), Fieber (13%) Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Asthenie (21%), Fieber (20%), Ödeme§ (15%) Müdigkeit/Erschöpfung (41%), Asthenie (18%), Ödeme§ (15%), Fieber (14%)
• +Häufig Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +* Axitinib oder Lenvatinib
• +
• -·Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit, Zytokin-Freisetzungssyndrom und Serumkrankheit)
• +·Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit, allergische Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, Zytokin-Freisetzungssyndrom und Serumkrankheit)
• -·Enzephalitis (autoimmune Enzephalitis)
• +·Enzephalitis (autoimmune Enzephalitis, nichtinfektiöse Enzephalitis)
• +·Myokardinfarkt (akuter Myokardinfarkt)
• +·Vaskulitis (Aortitis, Riesenzellen-Arteriitis)
• -·Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
• +·Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis, akute Pankreatitis und immunvermittelte Pankreatitis)
• -·Schwere Hautreaktionen (exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: akute febrile neutrophile Dermatose, Kontusion, Dekubitalgeschwür, exfoliative Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Medikamentenausschlag, Erythema multiforme, Gelbsucht, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulöser Hautausschlag, Hautläsion, Hautnekrose, toxischer Hautausschlag)
• +·Schwere Hautreaktionen (exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: akute febrile neutrophile Dermatose, Kontusion, Dekubitalgeschwür, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Medikamentenausschlag, Erythema multiforme, Gelbsucht, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulöser Hautausschlag, Hautläsion, Hautnekrose, toxischer Hautausschlag)
• -Hypothyreose trat bei 680 (11,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 496 (8,1%), respektive 7 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 24,4 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 53,9+ Monate). Hypothyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 166 (24,5%) Patienten zurück, bei 14 Patienten blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit cHL (n=389) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 17%, alle von Grad 1 oder 2.
• +Hypothyreose trat bei 680 (11,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 496 (8,1%), respektive 7 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 24,4 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 53,9+ Monate). Hypothyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 166 (24,5%) Patienten zurück, bei 14 Patienten blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit cHL (n=389) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 17%, alle von Grad 1 oder 2. Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=497) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 45,1% (alle Grade) mit 1,0% Grad 3.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie wurde in der finalen Analyse von Keynote-048 mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (Bereich: 0,1; 43,4) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 177/242 Patienten (73%) im Kombinationsarm und 213/235 Patienten (91%) im Standardtherapiearm verstorben. Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,65 (95% KI: 0,53; 0,80; P=0,00002; stratifizierter Log-Rank Test, vordefinierte Signifikanzschwelle von P=0,0026). Das mediane OS betrug 13,6 Monate (95% KI: 10,7; 15,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 10,4 Monaten (95% KI: 9,1; 11,7) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen 55% nach 12 Monaten und 39% nach 18 Monaten gegenüber 44% und 27% bei Patienten unter Standardtherapie.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie wurde in der finalen Analyse von Keynote-048 mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (Bereich: 0,1; 43,4) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 177/242 Patienten (73%) im Kombinationsarm und 213/235 Patienten (91%) im Standardtherapiearm verstorben. Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,65 (95% KI: 0,53; 0,80; P=0,00002; stratifizierter Log-Rank Test, vordefinierte Signifikanzschwelle von P=0,0026). Das mediane OS betrug 13,6 Monate (95% KI: 10,7; 15,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 10,4 Monaten (95% KI: 9,1; 11,7) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen 55% nach 12 Monaten und 39% nach 18 Monaten gegenüber 44% und 27% bei Patienten unter Standardtherapie.
• -Keynote-426: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten mit RCC
• +Keynote-426: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie mit Axitinib bei nicht vorbehandelten Patienten mit RCC
• +Keynote-581: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie mit Lenvatinib bei nicht vorbehandelten Patienten mit RCC
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib wurde in Keynote-581 untersucht, einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie, die an 1069 Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom unabhängig vom PD-L1-Tumorexpressionsstatus als Erstlinienbehandlung durchgeführt wurde. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte.
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geografischer Region (Nordamerika versus Westeuropa versus «Rest der Welt») und Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Prognosegruppen (günstig versus intermediär versus ungünstig).
• +Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1:1):
• +·Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen bis zu 24 Monate in Kombination mit Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich.
• +·Lenvatinib 18 mg oral einmal täglich in Kombination mit Everolimus 5 mg oral einmal täglich.
• +·Sunitinib 50 mg oral einmal täglich für 4 Wochen, anschliessend für 2 Wochen aussetzen.
• +Die Behandlung wurde fortgeführt bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression, die vom Studienarzt beurteilt und durch BICR gemäss RECIST 1.1 Kriterien verifiziert wurde. Die Verabreichung von Pembrolizumab mit Lenvatinib war über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Pembrolizumab wurde für maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Lenvatinib konnte hingegen über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und dann alle 8 Wochen.
• +Die Verteilung der Patienten in der Studienpopulation (355 Patienten in der Pembrolizumab-Lenvatinib-Gruppe und 357 in der Sunitinib-Gruppe) nach MSKCC-Risikokategorie war 27% günstig, 64% intermediär und 9% ungünstig und nach IMDC-Risikokategorie 33% günstig, 56% intermediär und 10% ungünstig. Die Baseline-Charakteristika in der Studiensubpopulation der MSKCC-Risikokategorie intermediär/ungünstig (259 Patienten im Pembrolizumab-plus-Lenvatinib-Arm und 260 im Sunitinib-Arm) waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 40% waren 65 Jahre oder älter; 75% männlich; 76% von weisser Hautfarbe, 20% Asiaten, 1,0% von schwarzer Hautfarbe und 1,3% von anderer Hautfarbe; 21,4% bzw. 78,4% der Patienten hatten einen Ausgangs-KPS von 70 bis 80 bzw. 90 bis 100. Bei 99% der Patienten lag eine metastasierte Erkrankung vor und bei 1% eine lokal fortgeschrittene Erkrankung. Häufige Lokalisationen von Metastasen der Patienten waren Lunge (71%), Lymphknoten (46%) und Knochen (30%). Die Baseline-Charakteristika der IMDC-Studiensubpopulation mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (243 Patienten im Pembrolizumab-plus-Lenvatinib-Arm und 229 im Sunitinib-Arm) waren vergleichbar.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS, basierend auf BICR gemäss RECIST 1.1. Wesentliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren OS und ORR. Die mediane Behandlungsdauer unter Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 17,0 Monate gegenüber 7,8 Monaten unter Sunitinib. Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen in PFS, OS und ORR bei Patienten, die zu Pembrolizumab plus Lenvatinib randomisiert wurden im Vergleich zu Sunitinib. Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil nach MSKCC/IMDC waren:
• +Nach MSKCC betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib 0,40 (95% KI: 0,31; 0,52), p<0,0001 bei einer medianen OS-Nachbeobachtungszeit von 26,5 Monaten. Das mediane PFS betrug 22,1 Monate (95% KI: 16,7; 27,6) bzw. 7,2 Monate (5,6; 9,2) bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Das mediane Gesamtüberleben wurde weder bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib noch bei Sunitinib erreicht. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 88,6% bzw. 75,0% und nach 24 Monaten 74,4% bzw. 64,1% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Die HR betrug 0,63 (0,46; 0,87), p=0,0041. Die ORR betrug 71,4% (95% KI: 65,9; 76,9) bzw. 29,2% (95 % CI: 23,7; 34,8), bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Die vollständigen und partiellen Ansprechraten betrugen 15,1% bzw. 56,4% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 3,5% bzw. 25,8% unter Sunitinib.
• +Nach IMDC betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib 0,36 (95% KI: 0,28; 0,47), p<0,0001 bei einer medianen OS-Nachbeobachtungszeit von 26,7 Monaten. Das mediane PFS betrug 22,1 Monate (95% KI: 16,6; 27,6) bzw. 5,9 Monate (5,6; 7,5) bei den mit der Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Lenvatinib bzw. Sunitinib behandelten Patienten. Das mediane Gesamtüberleben wurde weder bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib noch unternSunitinib erreicht. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 88,7% bzw. 73,4% und nach 24 Monaten 74,4% bzw. 61,1% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Die HR betrug 0,58 (0,42; 0,80), p=0,0009. Die ORR betrug 72,4% (95% KI: 66,8; 78,0) bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 28,8 % (95% KI: 23,0; 34,7), unter Sunitinib. Die vollständigen und partiellen Ansprechraten betrugen 14% bzw. 58,4% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 3,9% bzw. 24,9% unter Sunitinib.
• +
• -1. Paclitaxel 175 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2
• -2. Paclitaxel 175 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2 + Bevacizumab 15 mg/kg
• -3. Paclitaxel 175 mg/m2 + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min
• -4. Paclitaxel 175 mg/m2 + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min + Bevacizumab 15 mg/kg
• +1.Paclitaxel 175 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2
• +2.Paclitaxel 175 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2 + Bevacizumab 15 mg/kg
• +3.Paclitaxel 175 mg/m2 + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min
• +4.Paclitaxel 175 mg/m2 + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min + Bevacizumab 15 mg/kg
• -Dezember 2021
• -KN826 (CCDS 092021)/RCN000021652-CH
• -KN355 (CCDS102021a)/RCN000019309-CH
• +Mai 2022
• +KN581 (CCDS 032021)/RCN000020175-CH