• -Der Dosierungsbereich liegt zwischen 10 mg/10 mg täglich bis 10 mg/80 mg täglich. Die empfohlene Dosis bei Therapiebeginn beträgt 10 mg/10 mg täglich. Nach Therapiebeginn oder erfolgter Titration von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollen die Lipidwerte nach 2 bis 4 Wochen kontrolliert und die Dosis kann ggf. bei Neueinstellungen auf höchstens 10 mg/40 mg pro Tag angepasst werden. Die 10 mg/80 mg Dosierung bleibt wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse den Patienten vorbehalten, welche chronisch die Dosierung von Ezetimib Simvastatin Sandoz 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen.
• +Der Dosierungsbereich liegt zwischen 10/10 mg täglich bis 10/80 mg täglich. Die empfohlene Dosis bei Therapiebeginn beträgt 10/10 mg täglich. Nach Therapiebeginn oder erfolgter Titration von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollen die Lipidwerte nach 2 bis 4 Wochen kontrolliert und die Dosis kann ggf. bei Neueinstellungen auf höchstens 10/40 mg pro Tag angepasst werden. Die 10/80 mg Dosierung bleibt wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse den Patienten vorbehalten, welche chronisch die Dosierung von Ezetimib Simvastatin Sandoz 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen.
• -Anwendung bei älteren Patienten
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Patienten
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• +Kinder und Jugendliche
• -Anwendung bei Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Einnahme von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen (siehe Interaktionen, Colestyramin).
• +Die Einnahme von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen (siehe «Interaktionen», Colestyramin).
• -Myopathie kann manchmal als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie auftreten, selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d.h. bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und Simvastatinsäure), was möglicherweise zum Teil durch interagierende Arzneimittel, welche mit dem Simvastatin-Metabolismus und/oder mit Transporter-Signalwegen interferieren, herbeigeführt werden kann (siehe «Interaktionen»).
• -In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib/Simvastatin 10 mg/20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimib/Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
• +Myopathie kann manchmal als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie auftreten, selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d.h. bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und Simvastatinsäure), was zum Teil auf interagierende Arzneimittel, welche mit dem Simvastatin-Metabolismus und/oder dessen Transporterwege interferieren, zurückzuführen werden kann (siehe «Interaktionen»).
• +In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib/Simvastatin 10/20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimib/Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
• -·Nicht-Kontrollierte Hypothyreose
• +·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -Die Therapie mit Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein CK-Wert >10 ULN ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK-Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Sandoz beginnen oder bei denen die Dosis erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen. Periodische CK-Bestimmungen werden bei Patienten mit Titration auf die 10 mg/80 mg Dosierung empfohlen. Es gibt allerdings keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.
• -Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5× ULN), sollte die Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate wiederholt werden.
• -Wenn bei Patienten während der Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Sandoz Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (>5× ULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen, selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5× ULN erhöht sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Die Therapie mit Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein CK-Wert >10x ULN sind ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK-Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Sandoz beginnen oder bei denen die Dosis erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen. Periodische CK-Bestimmungen werden bei Patienten mit Titration auf die 10/80 mg Dosierung empfohlen. Es gibt allerdings keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.
• +CK sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5x ULN), sollte die Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate wiederholt werden.
• +Wenn bei Patienten während der Behandlung mit Ezetimib Simvastatin Sandoz Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (>5x ULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen, selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5x ULN erhöht sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 10 mg/80 mg Dosierung von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch Ezetimib Simvastatin Sandoz 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-Ezetimib basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit Ezetimib Simvastatin Sandoz 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 10/80 mg Dosierung von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch Ezetimib Simvastatin Sandoz 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-Ezetimib basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit Ezetimib Simvastatin Sandoz 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).
• -Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps sind.
• -Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
• +Die verminderte Funktion der hepatischen OATP-Transportproteine kann die systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps sind.
• +Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte homozygote Träger des C-Allels (auch CC genannt) ein 15%-iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei heterozygoten Trägern des C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
• -Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel, die Cobicistat enthalten). Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Ezetimib Simvastatin Sandoz während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
• +Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel, die Cobicistat enthalten). Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Ezetimib Simvastatin Sandoz während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
• -Amiodaron: Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in einer klinischen Studie erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron sollte eine Dosis von 10 mg/20 mg Ezetimib Simvastatin Sandoz pro Tag nicht überschritten werden.
• -Kalziumkanalblocker
• +Amiodaron: Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in einer klinischen Studie erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron sollte eine Dosis von 10/20 mg Ezetimib Simvastatin Sandoz pro Tag nicht überschritten werden.
• +Kalziumkanalblocker:
• -Moderate CYP3A4 Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Ezetimib Simvastatin Sandoz, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Ezetimib Simvastatin Sandoz, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine Dosisanpassung von Ezetimib Simvastatin Sandoz könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Simvastatin Sandoz mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor notwendig sein.
• +Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Ezetimib Simvastatin Sandoz, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Ezetimib Simvastatin Sandoz, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine Dosisanpassung von Ezetimib Simvastatin Sandoz könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Simvastatin Sandoz mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor notwendig sein.
• -Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar®, Sintrom®) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Niacin (≥1 g/Tag): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erreichten. Die Zugabe von lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Verabreichung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb im Vergleich zum Risiko einer Kombination vorsichtig abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib/Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• +Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen»).
• +Niacin (≥1 g/Tag): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erreichten. Die Zugabe von lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Anwendung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb sorgfältig gegen die potenziellen Risiken einer Kombination abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib/Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -Ticagrelor: Die gleichzeitige Einnahme von Ezetimib/Simvastatin von mehr als 10 mg/40 mg täglich mit Ticagrelor wird nicht empfohlen.
• +Ticagrelor: Die gleichzeitige Einnahme von Ezetimib/Simvastatin von mehr als 10/40 mg täglich mit Ticagrelor wird nicht empfohlen.
• -In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimib mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥3× ULN) beobachtet.
• -In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib/Simvastatin 10 mg/20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3× obere Normbereichsgrenze) unter Ezetimib/Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
• -Leberfunktionsprüfungen werden vor Beginn der Behandlung und danach immer, wenn klinisch angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10 mg/80 mg eingestellt werden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor und 3 Monate nach Dosiserhöhung auf 10 mg/80 mg und danach in regelmässigen Abständen (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte im Serum entwickeln, sollte die Bestimmung sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Sollten Transaminasenerhöhungen fortschreiten, insbesondere wenn sie auf Werte bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine Myopathie hinweisen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimib mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥3x ULN) beobachtet.
• +In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib/Simvastatin 10/20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3x ULN++) unter Ezetimib/Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
• +Leberfunktionsprüfungen werden vor Beginn der Behandlung und danach immer, wenn klinisch angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10/80 mg eingestellt werden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor und 3 Monate nach Dosiserhöhung auf 10/80 mg und danach in regelmässigen Abständen (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte im Serum entwickeln, sollte die Bestimmung sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Sollten Transaminasenerhöhungen fortschreiten, insbesondere wenn sie auf Werte bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine Myopathie hinweisen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• +
• -Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Plasmakonzentrationen erhöhen und können so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
• +Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG-Co-A-Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporterwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Plasmakonzentrationen erhöhen und können so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
• -Verapamil Diltiazem Eine Dosis von 10 mg/10 mg Ezetimib Simvastatin Sandoz pro Tag nicht überschreiten
• -Amiodaron Amlodipin Eine Dosis von 10 mg/20 mg Ezetimib Simvastatin Sandoz pro Tag nicht überschreiten
• -Lomitapid Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie eine Dosis von 10 mg/40 mg Ezetimib Simvastatin Sandoz pro Tag nicht überschreiten
• +Verapamil Diltiazem Eine Dosis von 10/10 mg Ezetimib Simvastatin Sandoz pro Tag nicht überschreiten
• +Amiodaron Amlodipin Eine Dosis von 10/20 mg Ezetimib Simvastatin Sandoz pro Tag nicht überschreiten
• +Lomitapid Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie eine Dosis von 10/40 mg Ezetimib Simvastatin Sandoz pro Tag nicht überschreiten
• -Ticagrelor Eine Dosis von 10 mg/40 mg Ezetimib Simvastatin Sandoz pro Tag nicht überschreiten.
• +Ticagrelor Eine Dosis von 10/40 mg Ezetimib Simvastatin Sandoz pro Tag nicht überschreiten
• -Weitere Interaktionen
• -Fibrate (siehe auch Kontraindizierte Arzneimittel in dieser Rubrik)
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf das ca. 1,5 fache. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib/Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung mit Fibraten wurde nicht untersucht. Die gemeinsame Gabe von Ezetimib Simvastatin Sandoz mit Fibraten wird nicht empfohlen.
• -Systemische Fusidinsäurepräparate
• +Andere Interaktionen
• +Fibrate (siehe auch Kontraindizierte Arzneimittel in dieser Rubrik):
• +Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf das ca. 1,5-fache. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib/Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung mit Fibraten wurden nicht untersucht. Die gemeinsame Gabe von Ezetimib Simvastatin Sandoz mit Fibraten wird nicht empfohlen.
• +Systemische Fusidinsäurepräparate:
• -Amiodaron
• -Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gemeinsamer Therapie von Amiodaron mit Ezetimib Simvastatin Sandoz erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.
• -Kalziumkanalblocker
• -Verapamil: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil mit Ezetimib Simvastatin Sandoz 10/40 mg oder 10/80 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Verapamil zu einer 2,3 fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte daher 10 mg/10 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.
• -Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem mit Ezetimib Simvastatin Sandoz 10/80 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Diltiazem zu einer 2,7 fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte daher 10 mg/10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.
• -Amlodipin: Patienten, welche gleichzeitig mit Amlodipin und Ezetimib Simvastatin Sandoz 10/80 mg behandelt werden, haben ein erhöhtes Myopathierisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer 1,6 fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.
• +Amiodaron:
• +Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gemeinsamer Therapie von Amiodaron mit Ezetimib Simvastatin Sandoz erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.
• +Kalziumkanalblocker:
• +Verapamil: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil mit Ezetimib Simvastatin Sandoz 10/40 mg oder 10/80 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Verapamil zu einer 2,3-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.
• +Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem mit Ezetimib Simvastatin Sandoz 10/80 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.
• +Amlodipin: Patienten, welche gleichzeitig mit Amlodipin und Ezetimib Simvastatin Sandoz 10/80 mg behandelt werden, haben ein erhöhtes Myopathierisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Sandoz sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.
• -Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1: Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Sandoz mit Produkten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, ist nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Colestyramin
• +Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1:
• +Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP):
• +Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Sandoz mit Produkten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, ist nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Colestyramin:
• -Colchicin
• +Colchicin:
• -Grapefruitsaft
• -Grapefruitsaft hemmt CYP3A4. Der Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7 fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9 fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Ezetimib Simvastatin Sandoz vermieden werden.
• -Niacin (Nicotinsäure)
• -In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen ergab die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Simvastatin (10 mg/20 mg täglich während 7 Tagen) und retardiertem Niacin (1000 mg für 2 Tage und 2000 mg für 5 Tage, jeweils gefolgt von einem kalorienreduzierten Frühstück) eine geringe Vergrösserung der mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) von Niacin (22%) und Nicotinursäure (19%). In derselben Studie ergab die gleichzeitige Anwendung von Niacin eine leicht vergrösserte mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Ezetimib (9%), Gesamt-Ezetimib (26%), Simvastatin (20%) und Simvastatinsäure (35%). Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Grapefruitsaft:
• +Grapefruitsaft hemmt CYP3A4. Der Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Ezetimib Simvastatin Sandoz vermieden werden.
• +Niacin (Nicotinsäure):
• +In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen ergab die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Simvastatin (10/20 mg täglich während 7 Tagen) und retardiertem Niacin (1000 mg für 2 Tage und 2000 mg für 5 Tage, jeweils gefolgt von einem kalorienreduzierten Frühstück) eine geringe Vergrösserung der mittleren AUC von Niacin (22%) und Nicotinursäure (19%). In derselben Studie ergab die gleichzeitige Anwendung von Niacin eine leicht vergrösserte mittlere AUC von Ezetimib (9%), Gesamt-Ezetimib (26%), Simvastatin (20%) und Simvastatinsäure (35%). Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Cumarin-Derivate
• +Cumarin-Derivate:
• -Antazida
• +Antazida:
• -Digoxin
• +Digoxin:
• - Angst, Depression, verminderte Libido selten
• +Angst, Depression, verminderte Libido selten
• - Lethargie selten
• +Lethargie selten
• - Gastritis selten
• +Gastritis selten
• - Akne, Alopezie, Hyperhidrosis, Psoriasis selten
• +Akne, Alopezie, Hyperhidrosis, Psoriasis selten
• - Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen gelegentlich
• - Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Myopathie selten
• +Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen gelegentlich
• +Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Myopathie selten
• - Durst selten
• +Durst selten
• - Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, INR erhöht, Vorhandensein von Protein im Urin, Gewichtsabnahme, alkalische Phosphatase im Blut erhöht gelegentlich
• - Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, Hämoglobin vermindert selten
• +Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, INR erhöht, Vorhandensein von Protein im Urin, Gewichtsabnahme, alkalische Phosphatase im Blut erhöht gelegentlich
• +Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, Hämoglobin vermindert selten
• -In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3× ULN in Folge) 1,7% unter Ezetimib/Simvastatin. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (≥10× ULN) wurden bei 0,2% der mit Ezetimib/Simvastatin behandelten Patienten beobachtet.
• +In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3x ULN in Folge) 1,7% unter Ezetimib/Simvastatin. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (≥10x ULN) wurden bei 0,2% der mit Ezetimib/Simvastatin behandelten Patienten beobachtet.
• -Postmarketing Erfahrung:
• +Postmarketing Erfahrung
• -Weitere Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen: Ausser den oben genannten Nebenwirkungen des Kombinationsproduktes können andere, bereits in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen der einzelnen Bestandteile auch unter Ezetimib Simvastatin Sandoz auftreten.
• -Ezetimib
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Weitere Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen
• +Ausser den oben genannten Nebenwirkungen des Kombinationsproduktes können andere, bereits in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen der einzelnen Bestandteile auch unter Ezetimib Simvastatin Sandoz auftreten.
• +Ezetimib:
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• +Leber- und Gallenerkrankungen:
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Unbekannt: Lichen planus.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Gefässerkrankungen
• +Gefässerkrankungen:
• -Simvastatin
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Simvastatin:
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Erkrankungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems:
• -Erkrankungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• +Leber- und Gallenerkrankungen:
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Unerwünschte Wirkungen mit Statinen
• +Unerwünschte Wirkungen mit Statinen:
• -In einer multizentrischen, doppelblinden Studie wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eingeschlossen; sie wurden mit Thiazolidindionen für mindestens 3 Monate und mit 20 mg Simvastatin mindestens 6 Wochen behandelt und ihr LDL-Cholesterinwert lag im Mittel bei 93 mg/dl. Ezetimib/Simvastatin 10 mg/20 mg war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Simvastatindosis auf 40 mg bei der weiteren Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (-21% vs. 0), Gesamtcholesterin (-14% vs. -1%), Apolipoprotein B (-14% vs. -2%) und non-HDL-Cholesterin (-20% vs. -2%) über die bereits mit 20 mg Simvastatin erreichten Senkungen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von HDL-Cholesterin und Triglyzeriden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden Patienten mit bekannter KHK oder entsprechenden KHK-Risiken sowie einem LDL-Cholesterinwert ≥130 mg/dl untersucht. Nach 5 Wochen waren die Senkungen der Werte von LDL-Cholesterin unter Ezetimib/Simvastatin 10 mg/10 mg (-47%), 10 mg/20 mg (-53%) oder 10 mg/40 mg (-59%) signifikant grösser als unter 20 mg Simvastatin (-38%). Ausserdem erreichten nach 5 Wochen signifikant mehr Patienten unter Ezetimib/Simvastatin 10 mg/10 mg (75%), 10 mg/20 mg (83%) oder 10 mg/40 mg (88%) den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert als unter 20 mg Simvastatin (46%). Die Ergebnisse am Ende der Studie (Woche 23) entsprachen denen nach 5 Wochen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts und dem Anteil an Patienten, die den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert erreichten.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten hypercholesterinämische Patienten Ezetimib/Simvastatin (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg und 10 mg/80 mg) oder Simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg). Ezetimib/Simvastatin senkte im Vergleich zu Simvastatin folgende Werte signifikant stärker (gepoolten Daten aller Ezetimib/Simvastatin-Dosen vs. aller Simvastatin-Dosen): Gesamtcholesterin (-38% vs. -26%), LDL-Cholesterin (-53% vs. -38%), Apolipoprotein B (-42% vs. –29%), Triglyzeride (-28% vs. –15%), non-HDL-Cholesterin (-49% vs. -34%) und C-reaktives Protein (-33% vs. -9%). Die Wirkungen von Ezetimib/Simvastatin auf die Werte von HDL-Cholesterin waren mit den unter Simvastatin beobachteten Werten vergleichbar (+8,2% vs. +7,6%). Eine weitere Analyse zeigte, dass Ezetimib/Simvastatin die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden Studie wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eingeschlossen; sie wurden mit Thiazolidindionen für mindestens 3 Monate und mit 20 mg Simvastatin mindestens 6 Wochen behandelt und ihr LDL-Cholesterinwert lag im Mittel bei 93 mg/dl. Ezetimib/Simvastatin 10/20 mg war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Simvastatindosis auf 40 mg bei der weiteren Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (-21% vs. 0), Gesamtcholesterin (-14% vs. -1%), Apolipoprotein B (-14% vs. -2%) und non-HDL-Cholesterin (-20% vs. -2%) über die bereits mit 20 mg Simvastatin erreichten Senkungen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von HDL-Cholesterin und Triglyzeriden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden Patienten mit bekannter KHK oder entsprechenden KHK-Risiken sowie einem LDL-Cholesterinwert ≥130 mg/dl untersucht. Nach 5 Wochen waren die Senkungen der Werte von LDL-Cholesterin unter Ezetimib/Simvastatin 10/10 mg (-47%), 10/20 mg (-53%) oder 10/40 mg (-59%) signifikant grösser als unter 20 mg Simvastatin (-38%). Ausserdem erreichten nach 5 Wochen signifikant mehr Patienten unter Ezetimib/Simvastatin 10/10 mg (75%), 10/20 mg (83%) oder 10/40 mg (88%) den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert als unter 20 mg Simvastatin (46%). Die Ergebnisse am Ende der Studie (Woche 23) entsprachen denen nach 5 Wochen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts und dem Anteil an Patienten, die den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert erreichten.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten hypercholesterinämische Patienten Ezetimib/Simvastatin (10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg und 10/80 mg) oder Simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg). Ezetimib/Simvastatin senkte im Vergleich zu Simvastatin folgende Werte signifikant stärker (gepoolten Daten aller Ezetimib/Simvastatin-Dosen vs. aller Simvastatin-Dosen): Gesamtcholesterin (-38% vs. -26%), LDL-Cholesterin (-53% vs. -38%), Apolipoprotein B (-42% vs. –29%), Triglyzeride (-28% vs. –15%), non-HDL-Cholesterin (-49% vs. -34%) und C-reaktives Protein (-33% vs. -9%). Die Wirkungen von Ezetimib/Simvastatin auf die Werte von HDL-Cholesterin waren mit den unter Simvastatin beobachteten Werten vergleichbar (+8,2% vs. +7,6%). Eine weitere Analyse zeigte, dass Ezetimib/Simvastatin die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte.
• -In zwei grossen, placeobokontrollierten klinischen Studien wurde die Wirkung von Simvastatin bei kardiovaskulären Risiko-Patienten (KHK, Diabetes, peripheren Gefässerkrankungen oder Anamnese von Schlaganfall oder einem anderen zerebrovaskulären Ereignis) untersucht. Simvastatin führte nachweislich zu einer Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos aufgrund der Reduktion KHK bedingter Todesfälle; nicht letaler Myokardinfarkte und Schlaganfälle; sowie der Notwendigkeit koronarer und nicht koronarer revaskularisierender Eingriffe.
• +In zwei grossen, placeobokontrollierten klinischen Studien wurde die Wirkung von Simvastatin bei kardiovaskulären Risiko-Patienten (KHK, Diabetes, peripheren Gefässerkrankungen oder Anamnese von Schlaganfall oder einem anderen zerebrovaskulären Ereignis) untersucht. Simvastatin führte nachweislich zu einer Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos aufgrund der Reduktion KHK bedingter Todesfälle; des Risikos nicht letaler Myokardinfarkte und Schlaganfälle; sowie der Notwendigkeit koronarer und nicht koronarer revaskularisierender Eingriffe.
• -In einer doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie untersucht. Daten einer Subgruppe mit Patienten (n=14), die zu Studienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, wurden analysiert. Eine Dosiserhöhung von 40 mg auf 80 mg Simvastatin (n=5) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 13% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Eine Koadministration von Ezetimib und Simvastatin entsprechend Ezetimib/Simvastatin (10 mg/40 mg und 10 mg/80 mg gepoolt, n=9) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Bei jenen Patienten, die Ezetimib und Simvastatin entsprechend Ezetimib/Simvastatin (10 mg/80 mg, n=5) erhielten, führte dies zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.
• +In einer doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie untersucht. Daten einer Subgruppe mit Patienten (n=14), die zu Studienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, wurden analysiert. Eine Dosiserhöhung von 40 mg auf 80 mg Simvastatin (n=5) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 13% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Eine Koadministration von Ezetimib und Simvastatin entsprechend Ezetimib/Simvastatin (10/40 mg und 10/80 mg gepoolt, n=9) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Bei jenen Patienten, die Ezetimib und Simvastatin entsprechend Ezetimib/Simvastatin (10/80 mg, n=5) erhielten, führte dies zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.
• -Pädiatrische Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• -Leberinsuffizienz
• +Leberfunktionsstörungen
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4 mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7 mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4 mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Niereninsuffizienz
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (N = 8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (N = 9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
• -Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5-fache vergrössert.
• +Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12-fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.
• -Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20 fache AUC-Konzentration für Simvastatin und 1800 fache AUC-Konzentration für den aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss der gemeinsamen Gabe von Ezetimib auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (fusionierte Sternebrae, Blockwirbelbildung im Bereich der Schwanzwirbel, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146 fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24 h für Gesamt-Ezetimib) mit Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg).
• +Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20-fache AUC-Konzentration für Simvastatin und 1800-fache AUC-Konzentration für den aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss der gemeinsamen Gabe von Ezetimib auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (fusionierte Sternebrae, Blockwirbelbildung im Bereich der Schwanzwirbel, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24 h für Gesamt-Ezetimib) mit Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwenden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -66234 (Swissmedic).
• +66234 (Swissmedic)
• -Tabletten 10 mg/10 mg: 28 und 98. [B]
• -Tabletten 10 mg/20 mg: 28 und 98. [B]
• -Tabletten 10 mg/40 mg: 28 und 98. [B]
• -Tabletten 10 mg/80 mg: 28 und 100. [B]
• +Tabletten 10/10 mg: 28 und 98. [B]
• +Tabletten 10/20 mg: 28 und 98. [B]
• +Tabletten 10/40 mg: 28 und 98. [B]
• +Tabletten 10/80 mg: 28 und 100. [B]
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -August 2020
• +August 2021