• -Venclyxto wird als Monotherapie angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die unter einer Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen zeigten.
• +Venclyxto wird in Kombination mit Rituximab angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine Vortherapie erhalten haben.
• +Venclyxto wird als Monotherapie angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die unter einer Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen zeigten.
• -Die Anfangsdosis beträgt 20 mg Venetoclax einmal täglich über 7 Tage. Die Dosis muss über einen Zeitraum von 5 Wochen schrittweise bis zur empfohlenen Tagesdosis von 400 mg entsprechend den Angaben in Tabelle 1 erhöht werden.
• +Aufdosierungsschema
• +Die Anfangsdosis beträgt 20 mg Venetoclax einmal täglich über 7 Tage. Die Dosis muss über einen Zeitraum von 5 Wochen schrittweise bis zur Tagesdosis von 400 mg entsprechend den Angaben in Tabelle 1 erhöht werden.
• -5 und danach 400 mg
• +5 400 mg
• -Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Erkrankung fortschreitet oder der Patient sie nicht mehr verträgt.
• +Dosis nach abgeschlossener Aufdosierung für die Venclyxto/Rituximab Kombination
• +Die empfohlene Dosis für Venclyxto in Kombination mit Rituximab beträgt 400 mg einmal täglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» für Einzelheiten des Kombinationsregimes).
• +Rituximab sollte angewendet werden nachdem der Patient die Aufdosierungsphase abgeschlossen und die empfohlene Tagesdosis von 400 mg Venclyxto über 7 Tage erhalten hat.
• +Venclyxto sollte vom Tag 1 des Zyklus 1 der Rituximab Anwendung über 24 Monate eingenommen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Für Dosierungsanweisungen bezüglich Rituximab siehe «Klinische Studien» und dessen entsprechende Fachinformation.
• +Dosis nach abgeschlossener Aufdosierung für die Venclyxto Monotherapie
• +Die empfohlene Dosis von Venclyxto beträgt 400 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Erkrankung fortschreitet oder der Patient sie nicht mehr verträgt.
• -Tabelle 2: Dosisanpassung aufgrund von TLS und anderen Toxizitäten während der Behandlung mit Venclyxto
• +Tabelle 2: Dosisreduktion aufgrund von TLS und anderen Toxizitäten während der Behandlung mit Venclyxto
• -Bei Patienten, bei denen die Behandlung während der ersten 5 Wochen der Aufdosierungsphase länger als 1 Woche bzw. im Falle einer Tagesdosis von 400 mg länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, sollte das TLS-Risiko erneut beurteilt werden, um zu bestimmen, ob ein erneuter Behandlungsbeginn mit einer verringerten Dosis notwendig ist (z.B. alle oder einige Aufdosierungsschritte; siehe Tabelle 2).
• +Bei Patienten, bei denen die Behandlung während der ersten 5 Wochen der Aufdosierungsphase länger als 1 Woche bzw. nach Abschliessen der Aufdosierungsphase länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, sollte das TLS-Risiko erneut beurteilt werden, um zu bestimmen, ob ein erneuter Behandlungsbeginn mit einer verringerten Dosis notwendig ist (z.B. alle oder einige Aufdosierungsschritte; siehe Tabelle 2).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten (siehe Interaktionen) erhöhen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten (siehe «Interaktionen») erhöhen.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen, aber es wurde bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung eine Tendenz zu vermehrten unerwünschten Ereignissen beobachtet. Diese Patienten sind daher zu Beginn und während der Aufdosierungsphase engmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen.
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sind zu Beginn und während der Aufdosierungsphase engmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen.
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es sind limitierte Daten verfügbar für Patienten ≥75 Jahren.
• -Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert auf mehreren Faktoren, darunter auch Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit einer erhöhten Tumorlast ist das TLS-Risiko bei Einleitung einer Behandlung mit Venetoclax erhöht. Das Risiko steigt im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion (CrCl <80 ml/min) noch weiter. Die Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine entsprechende TLS-Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und antiurikämisch wirkenden Substanzen erhalten. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Falls nötig, sollte die Behandlung unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Massnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden. Die Anweisungen zur «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms» sollten befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert auf mehreren Faktoren, darunter auch Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit einer erhöhten Tumorlast ist das TLS-Risiko bei Einleitung einer Behandlung mit Venetoclax erhöht. Das Risiko steigt im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion (CrCl <80 ml/min) noch weiter. Die Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine entsprechende TLS-Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und antiurikämisch wirkenden Substanzen erhalten. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Falls nötig, sollte die Behandlung unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Massnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden. Die Anweisungen zur «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms» sollten befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In 43,7% der Patienten, die mit Venclyxto behandelt wurden, wurde eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 beobachtet. Das grosse Blutbild sollte während des Behandlungszeitraums überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie werden Dosisunterbrechungen oder -senkungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Unterstützende Massnahmen, einschliesslich Anwendung antimikrobieller Substanzen bei Anzeichen einer Infektion, und die Anwendung von Wachstumsfaktoren sollten in Betracht gezogen werden.
• +In 63,9% (124/194) der Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden und in 43,7% der Patienten der Monotherapie Studien, wurde eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 beobachtet. Das grosse Blutbild sollte während des Behandlungszeitraums überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie werden Dosisunterbrechungen oder -senkungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Unterstützende Massnahmen, einschliesslich Anwendung antimikrobieller Substanzen bei Anzeichen einer Infektion, und die Anwendung von Wachstumsfaktoren sollten in Betracht gezogen werden.
• +Im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto-Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) traten bei 74,7% der Patienten Infektionen aller Schweregrade auf. Die häufigsten Infektionen bei Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm waren Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 20,6% der Patienten berichtet, welche mit Venclyxto + Rituximab behandelt wurden, davon 4 mit tödlichem Verlauf (3 Patienten starben an Pneumonie, und ein Patient an Sepsis).
• +Im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto- Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) traten sekundäre primäre Malignitäten bei 10,8% der Patienten auf, davon waren 6,7% nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs.
• +
• -Es liegen keine klinischen Daten über den Effekt von Venclyxto auf die männliche Fertilität vor. Testikuläre Keimzelldepletion wurde in Hunden bei klinisch relevanten Expositionen beobachtet. Es ist unbekannt, ob diese reversibel ist. Basierend auf diesen Ergebnissen kann die männliche Fertilität möglicherweise durch die Behandlung mit Venclyxto beeinträchtig werden.
• +Es liegen keine klinischen Daten über den Effekt von Venclyxto auf die männliche Fertilität vor. Testikuläre Keimzelldepletion wurde in Hunden bei klinisch relevanten Expositionen beobachtet. Es ist unbekannt, ob diese reversibel ist. Basierend auf diesen Ergebnissen kann die männliche Fertilität möglicherweise durch die Behandlung mit Venclyxto beeinträchtigt werden.
• -Die Angaben zur Sicherheit von Venclyxto beruhen auf den zusammengefassten Daten von 334 Patienten, die in 2 Studien der Phase 2 und einer Studie der Phase 1 mit Venetoclax behandelt wurden. Insgesamt wurden in die Studien Patienten mit CLL eingeschlossen, davon 207 Patienten mit 17p-Deletion und 130 Patienten, bei denen ein Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs versagte, 5 Patienten erhielten keine Vorbehandlung. Die Patienten wurden nach der Aufdosierungsphase mit einer Venclyxto Monotherapie, 400 mg einmal täglich, behandelt.
• -Die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20%, alle Grade) bei Patienten, die mit Venclyxto behandelt wurden, waren Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert, Durchfall, Übelkeit, Anämie/Hämoglobin vermindert, Thrombozytopenie/Blutplättchenzahl vermindert, Infektionen der oberen Atemwege und Fatigue.
• -Bei den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2%) handelte es sich um Pneumonie (9,6%), febrile Neutropenie(4,8%), Fieber (3,3%), und autoimmune hämolytische Anämie (3,0%). Die Rate eines schweren TLS lag bei 1,9% (3/160).
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Venclyxto beruht auf den Daten von 528 Patienten mit CLL, die in klinischen Studien mit der Venetoclax/Rituximab-Kombination oder mit Venetoclax als Monotherapie behandelt worden waren, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Bei der Sicherheitsanalyse wurden Patienten einer Phase 3 Studie (MURANO), zwei Phase 2 Studien (M13-982 und M14-032) und einer Phase 1 Studie (M12-175) miteingeschlossen. MURANO war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in welcher 194 Patienten mit zuvor behandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten. In den Phase 2 und Phase 1 Studien wurden 334 CLL Patienten mit der Venetoclax Monotherapie behandelt; davon 207 Patienten mit 17p-Deletion und 130 Patienten, bei denen ein Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs versagte und 5 Patienten ohne Vorbehandlung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20%, alle Grade) bei Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab behandelt wurden, waren Neutropenie, Durchfall und Infektionen der oberen Atemwege. In den Monotherapiestudien waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20%) Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert, Durchfall, Übelkeit, Anämie/Hämoglobin vermindert, Infektionen der oberen Atemwege und Fatigue.
• +Bei den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2%) bei Patienten, die mit der Venclyxto/Rituximab Kombination in der MURANO Studie bzw. mit der Venclyxto Monotherapie behandelt wurden, handelte es sich um Pneumoniea (MURANO 9,3%; Monotherapie 9,6%), febrile Neutropenie (MURANO 3,6%; Monotherapie 4,8%), und TLS (MURANO 2,1%; Monotherapie 1,9%).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs), die in Zusammenhang mit Venclyxto und in ≥5% der Patienten berichtet wurden sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs), die in Zusammenhang mit Venclyxto berichtet wurden sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Häufig: Influenza, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Sinusitis, Nasopharyngitis.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut.
• +Häufig: Harnwegsinfektion.
• -Sehr häufig: Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert (48,5%), Anämie/Hämoglobin vermindert (31,4%), Thrombozytopenie/Blutplättchenzahl vermindert (26,9%).
• -Häufig: Febrile Neutropenie, autoimmunhämolytische Anämie, Lymphopenie/Lymphozytenzahl vermindert, Leukozytenzahl vermindert.
• +Sehr häufig: Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert (64,9%), Anämie/Hämoglobin vermindert (31,4%).
• +Häufig: Febrile Neutropenie, Lymphopenie/Lymphozytenzahl vermindert.
• -Sehr häufig: Hyperkaliämie/Kalium im Blut erhöt (10,2%), Hyperphosphatämie/Phosphor im Blut erhöht (17,4%), Hypokaliämie (14,7%) Hypokalzämie/Kalzium im Blut vermindert (12,3%).
• -Häufig: Tumorlysesyndrom, Hyperglykämie, Hyperurikämie/Harnsäure im Blut erhöht, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hypoalbuminämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (17,4%).
• -Häufig: Schwindel.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Bluthochdruck.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (17,4%), Dyspnoe (10,8%).
• -Häufig: Oropharyngealer Schmerz, Nasenbluten.
• +Sehr häufig: Hyperkaliämie/Kalium im Blut erhöht (10,2%), Hyperphosphatämie/Phosphor im Blut erhöht (17,4%), Hypokalzämie/Kalzium im Blut vermindert (12,3%).
• +Häufig: Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie/Harnsäure im Blut erhöht.
• -Sehr häufig: Durchfall (39,5%), Erbrechen (14,1%), Übelkeit (38,0%), Verstopfung (15,6%), Bauchschmerzen/Schmerzen Oberbauch (13,8%.
• -Häufig: Gastroösophageale Refluxkrankheit.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Bilirubinkonzentration im Blut erhöht.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ausschlag, Juckreiz.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (10,8%).
• -Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Myalgie.
• +Sehr häufig: Durchfall (39,7%), Erbrechen (14,1%), Übelkeit (38,0%), Verstopfung (15,6%).
• -Häufig: Kreatininkonzentration im Blut erhöht.
• +Häufig: Kreatininkonzentration im Blut erhöht
• -Sehr häufig: Fatigue (26,9%), Fieber (16,8%), peripheres Ödem (13,2%).
• -Häufig: Schüttelfrost.
• +Sehr häufig: Fatigue (26,9%).
• -8,7% der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
• -Eine Dosisverringerung aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 12,9% der Patienten vorgenommen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten (≥3 Patienten), zählten Neutropenie/Neutrophilenzahl verringert (5,7%), febrile Neutropenie (1,2%), Thrombozytopenie/ Blutplättchenzahl vermindert (1,2%) und Pneunomie (0,9%).
• +16% der Patienten, welche in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. In den Monotherapiestudien mit Venetoclax brachen 8,7% der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
• +Eine Dosisverringerung aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 15% der Patienten, welche in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden und bei 12,9% der Patienten, welche mit Venetoclax in Monotherapiestudien behandelt wurden, vorgenommen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in der MURANO Studie zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten, zählten Neutropenie (8,2%) und febrile Neutropenie (1%). Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in den Monotherapiestudien zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten (≥3 Patienten), zählten Neutropenie/Neutrophilenzahl verringert (5,7%), febrile Neutropenie (1,2%)und Pneunomie (0,9%).
• +In der MURANO Studie traten Dosisunterbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei 71% der Patienten auf, welche mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung, welche zu einer Anpassung der Dosierung führte, war Neutropenie (43%).
• -Nach Umstellung des Dosierungsschemas und Anpassung der Prophylaxe- und Überwachungsmassnahmen konnte das TLS-Risiko gesenkt werden. In klinischen Studien zu Venetoclax wurden Patienten mit einem messbaren Lymphknoten ≥10 cm oder solche mit sowohl ALC ≥25× 109/l und messbarem Lymphknoten ≥5 cm stationär aufgenommen, um eine intensivere Flüssigkeitszufuhr und Überwachung am Tag der ersten Dosis von 20 mg bzw. 50 mg während der Titrationsphase sicherzustellen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei 160 Patienten mit CLL mit einer Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und einer Steigerung der Dosis über einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate 3%. Bei allen Ereignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS (auffällige Laborwerte, die ≥2 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden entsprachen: Kalium >6 mmol/l, Harnsäure >476 µmol/l, Kalzium <1,75 mmol/l oder Phosphat >1,5 mmol/l; oder die als TLS-Ereignisse berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥5 cm oder ALC ≥25× 109/l auftraten. Bei diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie akutes Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Krampfanfälle oder plötzlicher Tod beobachtet. Alle Patienten wiesen eine CrCl ≥50 ml/min auf.
• +Nach Umstellung des Dosierungsschemas und Anpassung der Prophylaxe- und Überwachungsmassnahmen konnte das TLS-Risiko gesenkt werden. In klinischen Studien zu Venetoclax wurden Patienten mit einem messbaren Lymphknoten ≥10 cm oder solche mit sowohl ALC ≥25× 109/l und messbarem Lymphknoten ≥5 cm stationär aufgenommen, um eine intensivere Flüssigkeitszufuhr und Überwachung am Tag der ersten Dosis von 20 mg bzw. 50 mg während der Titrationsphase sicherzustellen (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Bei 160 Patienten mit CLL mit einer Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und einer Steigerung der Dosis über einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate in den Studien M13-982 und M14-032 3%. Bei allen Ereignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS (auffällige Laborwerte, die ≥2 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden entsprachen: Kalium >6 mmol/l, Harnsäure >476 µmol/l, Kalzium <1,75 mmol/l oder Phosphat >1,5 mmol/l; oder die als TLS-Ereignisse berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥5 cm oder ALC ≥25× 109/l auftraten. Bei diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie akutes Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Krampfanfälle oder plötzlicher Tod beobachtet. Alle Patienten wiesen eine CrCl ≥50 ml/min auf.
• +In der offenen, randomisierten Phase 3 Studie (MURANO) betrug die Inzidenz von TLS bei mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten 3% (6/194). Nach der Rekrutierung von 77/389 Patienten wurde das Protokoll dahingehend geändert, dass eine TLS-Prophylaxe sowie Überwachungsmassnahmen eingeführt wurden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alle TLS-Ereignisse traten in der Aufdosierungsphase mit Venclyxto auf und gingen innerhalb von zwei Tagen zurück. Alle sechs Patienten schlossen die Aufdosierungsphase ab und erreichten die empfohlene Tagesdosis von 400 mg Venclyxto. Kein klinisches TLS wurde bei Patienten beobachtet, bei denen das aktuelle Dosierungsschema für die 5-wöchige Aufdosierungsphase eingehalten und eine TLS-Prophylaxe sowie Überwachungsmassnahmendurchgeführt wurden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Raten der Laborwertanomalien ≥ Grad 3 mit Relevanz für TLS waren Hyperkaliämie 1%, Hyperphosphatämie 1% und Hyperurikämie 1%.
• +Neutropenie
• +Neutropenie ist ein bekanntes Risiko bei der Behandlung mit Venclyxto.
• +In der MURANO-Studie trat Neutropenie (aller Schweregrade) bei 61% der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax + Rituximab auf. Bei 43% der mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten musste die Verabreichung unterbrochen werden und 3% der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax wegen Neutropenie ab. Neutropenie Grad 3 wurde für 32% der Patienten gemeldet und Neutropenie Grad 4 für 26%. Die mediane Dauer der Neutropenie von Grad 3 oder 4 betrug 8 Tage (Spannweite: 1–712 Tage). Unter der Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab wurde bei 4% der Patienten eine febrile Neutropenie, bei 18% Infektionen vom Grad ≥3 und bei 21% schwerwiegende Infektionen berichtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Studie GO28667 (MURANO)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Venclyxto in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu Bendamustin in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit CLL, die zuvor mindestens eine Therapielinie erhalten hatten, wurde in einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen Studie der Phase 3 (MURANO) evaluiert. Die Patienten im Behandlungsarm Venetoclax + Rituximab schlossen das 5-wöchige Aufdosierungsschema mit Venetoclax ab und erhielten 400 mg Venclyxto täglich über 24 Monate ab Zyklus 1 Tag 1 von Rituximab, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat (siehe «Dosierung/Anwendung»). Rituximab wurde nach der 5-wöchigen Aufdosierungsphase mit einer Dosis von 375 mg/m2 in Zyklus 1 und 500 mg/m2 für die Zyklen 2–6 gegeben. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Die dem Behandlungsarm Bendamustin + Rituximab zugeteilten Patienten erhielten Bendamustin in einer Dosis von 70 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 über 6 Zyklen und Rituximab wie oben beschrieben.
• +Insgesamt wurden 389 Patienten randomisiert: 194 in den Behandlungsarm mit Venetoclax + Rituximab und 195 in den Behandlungsarm mit Bendamustin + Rituximab. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spannweite: 22 bis 85 Jahre); 73,8% waren männlich und 96,8% waren weiss. Die Zeit seit der Diagnosestellung betrug im Median 6,7 Jahre (Spannweite: 0,3 bis 29,5 Jahre). Die mediane Anzahl an vorgängigen CLL-Behandlungen lag bei 1 Vortherapie (Spannweite: 1 bis 5 Vortherapien); 94,3% waren zuvor mit alkylierenden Substanzen behandelt worden, 81,0% mit Purin Analoga (darunter 55% FCR), 77,4% mit CD20 Antikörpern und 2% mit Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs. Der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 für 56,4% der Patienten und 1 für 42,8% der Patienten. Bei Baseline hatten 46,6% der Patienten einen oder mehrere Knoten ≥5 cm und 67,6% einen ALC ≥25 x 109/l. 26,9% der Patienten hatten eine 17p Deletion, 26,3% hatte eine TP53 Mutation, 36,5% (125/342) hatten eine 11q Deletion und 68,3% wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Nachverfolgungszeit betrug beim Zeitpunkt der Analyse 23,8 Monate (Spannweite: 0,0 bis 37,4 Monate).
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach Einschätzung der Prüfärzte anhand der vom IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) aktualisierten NCI-WG-(National Cancer Institute-sponsored Working Group-)Leitlinien (2008). Die Wirksamkeitsdaten für PFS zum Zeitpunkt einer vorab geplanten primären Interimsanalyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) zeigten eine statistisch signifikante Reduktion bezüglich des Risikos für Progression oder Tod um 83% für die Patienten, welche mit Venetoclax + Rituximab behandelt wurden, verglichen zu den Patienten, welche mit Bendamustine + Rituximab behandelt wurden (16,5% Ereignisse), verglichen zu den Patienten, welche mit Bendamustin + Rituximab behandelt wurden (58,5% Ereignisse) (Hazard Ratio: 0.17 [95% KI: 0.11, 0.25]; P<0.0001). Das mediane PFS wurde im Venetoclax + Rituximab Arm nicht erreicht verglichen mit einem medianen PFS von 17 Monaten [95% KI: 15.5; 21.6] im Bendamustin + Rituximab Arm. Die Gesamtansprechrate lag im Venetoclax + Rituximab Arm bei 93,3% [95% KI: 88.8; 96.4] und bei 67,7% [95% KI: 60.6; 74.2] im Bendamustin + Rituximab Arm. Beim Zeitpunkt der Analyse war das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht. Im Venetoclax + Rituximab Arm starben 7,7% der Patienten und im Bendamustin + Rituximab Arm 13,8% der Patienten [Hazard ratio: 0.48; 95% KI: 0.25; 0.90].
• +Die 12-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 92,7% (95% KI: 89,1; 96,4) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 72,5% (95% KI: 65,9; 79,1). Die 24-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 84,9% (95% KI: 79,1; 90,6) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 36,3% (95% KI: 28,5; 44,0). Bei einer aktualisierten Wirksamkeitsanalyse, welche alle Patienten off-treatment beinhaltete (bei einem Ende der Datenerhebung 8. Mai 2018 und einer medianen Nachverfolgungszeit von 36 Monaten) lag die 36-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm bei 71,4% [95% KI: 64,8; 78,1] und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 15,2% [95% KI: 9,1; 21].
• +Die Wirksamkeitsresultate der festgelegten primären Analyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) wurden auch durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC) bewertet. Die Bewertung zeigte für die mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 81% (Hazard Ratio: 0,19 [95% KI: 0,13-0,28]; P<0,0001).
• +Von den 194 Patienten mit vorbehandelter CLL, die Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten, waren 50% 65 Jahre alt oder älter.
• +
• -Von den 296 Patienten, die in den 3 offenen Studien hinsichtlich der Sicherheit ausgewertet wurden, waren 57% (168/296) 65 Jahre oder älter.
• +Von den 296 Patienten, die in den 3 offenen Monotherapiestudien hinsichtlich der Sicherheit ausgewertet wurden, waren 57% (168/296) 65 Jahre oder älter.
• -Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 88 Studienteilnehmer mit leichter Leberfunktionsstörung, 10 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 453 Studienteilnehmer mit normaler Leberfunktion umfasste, ist die Venetoclax-Exposition von Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich der Exposition von Personen mit normaler Leberfunktion. Leichte Leberfunktionsstörung wurde definiert als normale Gesamtbilirubin- und Aspartattransaminase (AST)-Konzentration >des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) oder als Gesamtbilirubin >1,0 bis 1,5× ULN, mittelschwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >1,5 bis 3,0× ULN und schwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >3,0× ULN. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden bei Studienteilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 88 Studienteilnehmer mit leichter Leberfunktionsstörung, 10 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 453 Studienteilnehmer mit normaler Leberfunktion umfasste, ist die Venetoclax-Exposition von Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich der Exposition von Personen mit normaler Leberfunktion. Leichte Leberfunktionsstörung wurde definiert als normale Gesamtbilirubin- und Aspartattransaminase (AST)-Konzentration >des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) oder als Gesamtbilirubin >1,0 bis 1,5× ULN, mittelschwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >1,5 bis 3,0× ULN und schwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >3,0× ULN. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax bei Studienteilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung werden derzeit untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Mai 2018.
• +August 2019.