• -Die Behandlung mit Venclyxto kann für die Handhabung von hämatologischen Toxizitäten und zur Erholung des Blutbildes unterbrochen werden falls nötig (siehe Tabelle 4).
• +Die Behandlung mit Venclyxto kann für die Handhabung von hämatologischen Toxizitäten und zur Erholung des Blutbildes unterbrochen werden falls nötig (siehe Tabelle 5).
• -Patienten, welche mit Venclyxto behandelt werden, könnten ein TLS entwickeln. Die entsprechende Rubrik weiter unten im Text sollte zurate gezogen werden bezüglich spezifischer Details zur Handhabung je nach Indikation.
• +Patienten, welche mit Venclyxto behandelt werden könnten ein TLS entwickeln. Die entsprechende Rubrik weiter unten im Text sollte zurate gezogen werden bezüglich spezifischer Details zur Handhabung je nach Indikation. Patienten sollten hinsichtlich ihres TLS Risikos beurteilt werden. Vor Gabe der ersten Venclyxto Dosis sollten die Patienten ausreichend hydriert werden und anti-hyperurikämische Substanzen erhalten, um das TLS-Risiko zu reduzieren.
• -Das Risiko eines TLS besteht fortdauernd und basiert auf mehreren Faktoren, darunter auch Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit einer erhöhten Tumorlast (z.B. Lymphknoten mit ≥5 cm Durchmesser oder absolute Lymphozytenzahl [absolute lymphocyte count, ALC] ≥25 x 109/l) ist das TLS-Risiko bei Einleitung einer Behandlung mit Venclyxto erhöht. Das Risiko steigt im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] < 80 ml/min) noch weiter. Das Risiko kann sinken, wenn die Tumorlast unter Behandlung mit Venetoclax abnimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Vor Einleitung der Behandlung mit Venclyxto muss bei allen Patienten eine Beurteilung der Tumorlast einschliesslich einer radiologischen Untersuchung (z.B. mittels CT) erfolgen. Laborchemische Blutuntersuchungen (Kalium, Harnsäure, Phosphat, Kalzium und Kreatinin) sollten durchgeführt und vorbestehende Auffälligkeiten entsprechend behoben werden. Zur Prophylaxe sollten die unten stehenden Massnahmen befolgt werden. Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten die Massnahmen intensiviert werden.
• -Flüssigkeitszufuhr
• -Um das Risiko eines TLS zu reduzieren, sollten die Patienten während der Aufdosierungsphase ausreichend hydratisiert werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, ab 2 Tage vor, und während der gesamten Aufdosierungsphase täglich reichlich Wasser zu trinken. Insbesondere sollten die Patienten an den 2 Tagen vor und am Tag der ersten Dosisgabe, sowie bei jeder nachfolgenden Dosiserhöhung angewiesen werden, täglich 1,5 bis 2 l Wasser zu trinken. Je nach Risiko eines TLS oder bei Patienten, bei denen durch orale Aufnahme kein ausreichendes Flüssigkeitsniveau aufrechterhalten werden kann, sollte die Hydratisierung intravenös erfolgen.
• -Harnsäuresenkende Arzneimittel
• -Patienten, die einen hohen Harnsäurespiegel aufweisen oder bei denen das Risiko eines TLS besteht, sollten 2 bis 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Venclyxto harnsäuresenkende Arzneimittel erhalten. Diese Behandlung kann während der Aufdosierungsphase fortgesetzt werden.
• -Laboruntersuchungen
• -Vor Dosisgabe: Bei allen Patienten sollten vor Gabe der ersten Dosis laborchemische Blutuntersuchungen durchgeführt werden, um die Nierenfunktion zu beurteilen und vorbestehende Auffälligkeiten entsprechend zu behandeln. Laborchemische Blutuntersuchungen sollten während der Titrationsphase vor jeder nachfolgenden Dosiserhöhung erneut durchgeführt werden.
• -Nach Dosisgabe: Bei Patienten, bei denen ein TLS-Risiko besteht, sollten die Werte der laborchemischen Blutuntersuchungen 6 bis 8 Stunden sowie 24 Stunden nach der ersten Dosis von Venclyxto kontrolliert werden. Bei auffälligen Elektrolytwerten sollte umgehend eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Die nächste Dosis von Venclyxto sollte erst verabreicht werden, nachdem die 24-Stunden-Werte der laborchemischen Blutuntersuchungen ausgewertet wurden. Bei der 50 mg Dosis und bei Patienten, die bei nachfolgenden Dosiserhöhungen weiterhin ein Risiko aufweisen, sollte derselbe Überwachungsplan befolgt werden.
• -Hospitalisierung
• -Je nach Beurteilung durch den Arzt kann bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen mit einem erhöhten TLS-Risiko, am Tag der ersten Dosisgabe von Venclyxto eine Hospitalisierung erforderlich sein, um eine intensivere Prophylaxe und Überwachung in den ersten 24 Stunden sicherzustellen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hospitalisierung bei nachfolgenden Dosiserhöhungen sollte auf der Basis einer erneuten Risikobeurteilung in Betracht gezogen werden.
• -Dosisanpassungen bei einem Tumorlysesyndrom
• -Weist ein Patient veränderte Werte bei laborchemischen Blutuntersuchungen auf, die auf ein TLS hindeuten (mind. 2 Laboranomalien), sollte am nächsten Tag keine Venclyxto Dosis verabreicht werden. Bilden sich diese innerhalb von 24 - 48 Stunden nach der letzten Dosis zurück, kann die Behandlung mit Venclyxto mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei klinischen TLS-Fällen oder Veränderungen der laborchemischen Blutwerte, bei denen die Normalisierung länger als 48 Stunden dauert, sollte die Behandlung mit einer geringeren Dosierung wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle 2). Bei Wiederaufnahme, der wegen eines TLS unterbrochenen Behandlung mit Venetoclax, sollten die Anweisungen zur Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms (siehe oben «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms») befolgt werden.
• +Das Risiko eines TLS besteht fortdauernd und basiert auf mehreren Faktoren, einschliesslich Tumorlast und Begleiterkrankungen; insbesondere eine eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] <80 ml/min) erhöht das Risiko weiter. Auch eine Splenomegalie kann zu einem erhöhten Risiko beitragen. Das Risiko kann sinken, wenn die Tumorlast unter Behandlung mit Venetoclax abnimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vor Einleitung der Behandlung mit Venclyxto muss bei allen Patienten eine Beurteilung der Tumorlast einschliesslich einer radiologischen Untersuchung (z.B. mittels CT) erfolgen. Laborchemische Blutuntersuchungen (Kalium, Harnsäure, Phosphat, Kalzium und Kreatinin) sollten durchgeführt und vorbestehende Auffälligkeiten entsprechend behoben werden.
• +Die empfohlenen Massnahmen zur Vorbeugung des TLS während der Therapie mit Venclyxto basierend auf der Bestimmung der Tumorlast aus klinischen Studiendaten werden in Tabelle 3 beschrieben. Für ambulant sowie stationär behandelte Patienten sollen die individuellen Begleiterkrankungen in Betracht gezogen werden um eine risikogerechte Vorbeugung und Beobachtung zu gewährleisten.
• +Tabelle 3: Empfohlene Massnahmen zur Vorbeugung des TLS basierend auf der Tumorlast bei Patienten mit CLL
• +Tumorlast Vorbeugende Massnahmen Laborchemische Blutuntersuchungenc,d
• + Flüssigkeitszufuhra Anti-hyper-urikämische Substanzenb Rahmen und Häufigkeit der Blutuntersuchungen
• +Tief Alle Lymphknoten <5 cm UND ALC <25 x 109/l Oral (1,5 – 2 l) Allopurinol Ambulant ·Für die erste Dosis mit 20 mg und 50 mg: vor der Dosisgabe, 6 bis 8 Stunden, 24 Stunden ·Nachfolgende Dosiserhöhungen: vor der Dosisgabe
• +Erhöht Lymphknoten von 5 cm bis <10 cm ODER ALC ≥25 x 109/l Oral (1,5 – 2 l) und zusätzlich intravenös in Erwägung zu ziehen Allopurinol Ambulant ·Für die erste Dosis mit 20 mg und 50 mg: vor der Dosisgabe, 6 bis 8 Stunden, 24 Stunden ·Nachfolgende Dosiserhöhungen: vor der Dosisgabe ·Für die erste Dosis mit 20 mg und 50 mg: bei Patienten mit CrCl <80 ml/min ist eine Hospitalisierung in Erwägung zu ziehen; siehe unten für empfohlene Untersuchungen während der stationären Behandlung
• +Hoch Lymphknoten ≥10 cm ODER ALC ≥25 x 109/l UND Lymphknoten ≥5 cm Oral (1,5 – 2 l) und intravenös (150-200 ml/h gemäss Verträglichkeit) Allopurinol; Rasburicase in Erwägung zu ziehen, falls Harnsäurespiegel initial erhöht Stationär ·Für die erste Dosis mit 20 mg und 50 mg: vor der Dosisgabe, 4, 8, 12 und 24 Stunden Ambulant ·Nachfolgende Dosiserhöhungen: vor der Dosisgabe, 6 bis 8 Stunden, 24 Stunden
• +ALC, absolute Lymphozytenzahl; CrCl, Kreatinin-Clearance. a Die Patienten sollten angewiesen werden, ab 2 Tage vor und während der gesamten Aufdosierungsphase täglich reichlich Wasser zu trinken. Insbesondere sollten die Patienten an den 2 Tagen vor und am Tag der ersten Dosisgabe, sowie bei jeder nachfolgenden Dosiserhöhung angewiesen werden, täglich 1,5 bis 2 l Wasser zu trinken. Bei Patienten, welche die orale Flüssigkeitszufuhr nicht vertragen, sollte die Hydratisierung intravenös erfolgen. b Die Behandlung mit Allopurinol oder einem Xanthin-Oxidase-Hemmer sollte 2 bis 3 Tage vor Therapiebeginn mit Venclyxto initiiert werden. c Die laborchemischen Blutuntersuchungen (Kalium, Harnsäure, Phosphat, Kalzium und Kreatinin) sollten in Echtzeit überprüft werden. Bei auffälligen Elektrolytwerten sollte umgehend eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. d Bei TLS-Risikopatienten sollten Blutuntersuchungen bei jeder nachfolgenden Dosiserhöhung nach 6 bis 8 Stunden und nach 24 Stunden erfolgen.
• +
• +
• -Dosisanpassungen bei anderen Toxizitäten
• +Dosisanpassungen bei Tumorlysesyndrom und anderen Toxizitäten
• -Bei jeder nicht-hämatologischen Toxizität vom Grad 3 oder 4, Neutropenie vom Grad 3 mit Infektion oder Fieber und bei jeder hämatologischen Toxizität vom Grad 4 mit Ausnahme von Lymphopenie sollte die Behandlung mit Venclyxto unterbrochen werden. Um die mit einer Neutropenie verbundenen Infektionsrisiken zu reduzieren kann bei klinischer Indikation ein Granulozyten-Kolonien stimulierender Faktor (G-CSF) mit Venclyxto verabreicht werden. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder den Basiswert (Normalisierung) gesenkt wurde, kann die Behandlung mit Venclyxto mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten von Toxizität und allen nachfolgenden Fällen von Toxizität sollten die Empfehlungen zur Dosissenkung in Tabelle 3 befolgt werden, wenn die Behandlung mit Venclyxto nach der Normalisierung wieder aufgenommen wird, und eine G-CSF Therapie sollte bei klinischer Indikation in Erwägung gezogen werden. Nach Ermessen des Arztes kann auch eine stärkere Dosissenkung erfolgen. Bei Patienten, bei denen eine Dosissenkung auf unter 100 mg über einen Zeitraum von mehr als 2 Wochen erforderlich ist, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Venclyxto in Betracht gezogen werden.
• -Tabelle 3: Dosisreduktion aufgrund von TLS und anderen Toxizitäten während der Behandlung mit Venclyxto bei CLL
• +Ein Unterbruch der Venclyxto Behandlung kann angezeigt sein. Siehe Tabelle 4 und 5 für die empfohlenen Dosisanpassungen aufgrund von Toxizitäten während der Behandlung mit Venclyxto.
• +Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassung aufgrund von Toxizitätena während der Behandlung mit Venclyxto bei CLL
• +Unerwünschte Wirkung Zeitpunkt des Auftretens Vorgehen
• +Tumorlysesyndrom
• +Veränderte Werte in laborchemischen Untersuchungen oder Symptome, welche auf ein TLS hindeuten Bei jedem Zwischenfall Am nächsten Tag sollte keine Venclyxto Dosis verabreicht werden. Die Behandlung mit Venclyxto kann mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden, falls innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der letzten Dosis keine Symptome mehr vorhanden sind oder sich die Werte normalisiert haben. Bei Veränderungen der laborchemischen Blutwerte, bei denen die Normalisierung länger als 48 Stunden dauert, sollte die Behandlung mit einer geringeren Dosierung wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle 5 und «Dosierung/Anwendung»). Bei jedem Auftreten eines klinischen TLSb, sollte die Behandlung nach Normalisierung mit einer geringeren Dosierung wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle 5 und «Dosierung/Anwendung»).
• +Nicht hämatologische Toxizitäten
• +Nicht hämatologische Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 Beim ersten Zwischenfall Die Behandlung mit Venclyxto sollte unterbrochen werden. Sobald die Toxizität sich auf Grad 1 oder den Basiswert gesenkt hat, kann die Behandlung mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• + Bei weiteren Zwischenfällen Die Behandlung mit Venclyxto sollte unterbrochen werden. Nach Rückgang der Toxizität auf Grad 1 oder den Basiswert sollte die Behandlung mit Venclyxto gemäss dem Schema zur Dosissenkung in Tabelle 5 wieder aufgenommen werden. Nach Ermessen des Arztes kann eine stärkere Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
• +Hämatologische Toxizitäten
• +Neutropenie vom Grad 3 mit Infektion oder Fieber; oder hämatologische Toxizitäten vom Grad 4 (ausser Lymphopenie) (siehe «Dosierung/Anwendung») Beim ersten Zwischenfall Die Behandlung mit Venclyxto sollte unterbrochen werden. Um das Risiko von Neutropenie-assoziierten Infektionen zu reduzieren und falls klinisch indiziert, kann Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor (G-CSF) zusammen mit Venclyxto angewendet werden. Sobald die Toxizität sich auf Grad 1 oder den Basiswert gesenkt hat, kann die Behandlung mit Venclyxto mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden.
• +Bei weiteren Zwischenfällen Die Behandlung mit Venclyxto sollte unterbrochen werden. Die Behandlung mit einem G-CSF soll als klinisch indiziert erachtet werden. Nach Rückgang der Toxizität soll die Behandlung mit Venclyxto mit dem in Tabelle 5 empfohlenen Schema zur Dosisreduktion wieder aufgenommen werden. Nach Ermessen des Arztes kann eine grössere Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
• +Falls eine Dosisreduktion auf unter 100 mg für mehr als 2 Wochen erforderlich ist, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Venclyxto in Betracht gezogen werden. a Unerwünschte Wirkungen wurden gemäss der NCI CTCAE Version 4.0 klassifiziert. b Unter klinischem TLS ist eine laborwertbezogene TLS mit klinischen Folgen wie akutem Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, oder plötzlicher Tod und/oder Krampfanfällen zu verstehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• +Tabelle 5: Dosisreduktion aufgrund von TLS und anderen Toxizitäten während der Behandlung mit Venclyxto bei CLL
• -Bei Patienten, bei denen die Behandlung während der ersten 5 Wochen der Aufdosierungsphase länger als 1 Woche bzw. nach Abschliessen der Aufdosierungsphase länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, sollte das TLS-Risiko erneut beurteilt werden, um zu bestimmen, ob ein erneuter Behandlungsbeginn mit einer verringerten Dosis notwendig ist (z.B. alle oder einige Aufdosierungsschritte; siehe Tabelle 3).
• +Bei Patienten, bei denen die Behandlung während der ersten 5 Wochen der Aufdosierungsphase länger als 1 Woche bzw. nach Abschliessen der Aufdosierungsphase länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, sollte das TLS-Risiko erneut beurteilt werden, um zu bestimmen, ob ein erneuter Behandlungsbeginn mit einer verringerten Dosis notwendig ist (z.B. alle oder einige Aufdosierungsschritte; siehe Tabelle 1).
• -Das Blutbild sollte während des Rückgangs von Zytopenien regelmässig überwacht werden. Dosisanpassungen und -unterbrechungen aufgrund von Zytopenien sind abhängig vom Remissionsstatus. Tabelle 4 beschreibt die Richtlinien zur Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen.
• -Tabelle 4. Empfohlene Dosisanpassungen bei Toxizitäten während der AML Behandlung mit Venclyxto
• -Unerwünschte Wirkung Auftreten Dosisanpassung
• +Das Blutbild sollte während des Rückgangs von Zytopenien regelmässig überwacht werden. Dosisanpassungen und -unterbrechungen aufgrund von Zytopenien sind abhängig vom Remissionsstatus. Tabelle 6 beschreibt die Richtlinien zur Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen.
• +Tabelle 6: Empfohlene Dosisanpassungen bei Toxizitäten während der AML Behandlung mit Venclyxto
• +Unerwünschte Wirkung Zeitpunkt des Auftretens Vorgehen
• -Grad 3 oder 4 einer nicht-hämatologischen Toxizität Bei jedem Auftreten Die Behandlung mit Venclyxto unterbrechen, falls die Toxizität nicht mit supportiven Massnahmen behoben werden kann. Nach Besserung der Toxizität auf Grad 1 oder den Ausgangswert, Venclyxto in unveränderter Dosierung wieder aufnehmen.
• +Grad 3 oder 4 einer nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkung Bei jedem Auftreten Die Behandlung mit Venclyxto unterbrechen, falls die Toxizität nicht mit supportiven Massnahmen behoben werden kann. Nach Besserung der Toxizität auf Grad 1 oder den Ausgangswert, Venclyxto in unveränderter Dosierung wieder aufnehmen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten (siehe «Interaktionen») erhöhen. Bei Patienten mit CLL ist die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A4 Inhibitoren zu Beginn der Behandlung und während der Aufdosierungsphase kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls ein CYP3A Inhibitor angewendet werden muss, sollten bei allen Patienten die Empfehlungen für die Handhabung von Arzneimittelinteraktionen befolgt werden, welche in Tabelle 5 zusammengefasst sind.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten (siehe «Interaktionen») erhöhen. Bei Patienten mit CLL ist die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A4 Inhibitoren zu Beginn der Behandlung und während der Aufdosierungsphase kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls ein CYP3A Inhibitor angewendet werden muss, sollten bei allen Patienten die Empfehlungen für die Handhabung von Arzneimittelinteraktionen befolgt werden, welche in Tabelle 7 zusammengefasst sind.
• -Tabelle 5: Handhabung potentieller Interaktionen von Venclyxto mit CYP3A Inhibitoren
• +Tabelle 7: Handhabung potentieller Interaktionen von Venclyxto mit CYP3A Inhibitoren
• -Mittelstarker CYP3A Inhibitor Die Venclyxto Dosis sollte um mindestens 50% reduziert werden.
• +Mittelstarker CYP3A Inhibitor Die Venclyxto Dosis sollte um mindestens 50 % reduziert werden.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion um 50% während der gesamten Behandlung empfohlen; diese Patienten sind engmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion um 50 % während der gesamten Behandlung empfohlen; diese Patienten sind engmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten trat unter der Behandlung mit Venclyxto ein Tumorlysesyndrom, einschliesslich Todesfällen, auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten trat unter der Behandlung mit Venclyxto ein Tumorlysesyndrom, einschliesslich Todesfällen und dialysepflichtiger Niereninsuffizienz, auf.
• -Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert auf mehreren Faktoren, darunter auch Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit einer erhöhten Tumorlast ist das TLS-Risiko bei Einleitung einer Behandlung mit Venetoclax erhöht. Das Risiko steigt im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion noch weiter.
• -Alle Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine entsprechende TLS-Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und antiurikämisch wirkenden Substanzen erhalten. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Falls nötig, sollte die Behandlung unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Massnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden. Die Anweisungen zur «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms» sollten befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert auf mehreren Faktoren, einschliesslich Tumorlast und Begleiterkrankungen (im Speziellen eine eingeschränkte Nierenfunktion) und Splenomegalie bei Patienten mit CLL. Alle Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine entsprechende TLS-Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und anti-hyperurikämisch wirkenden Substanzen erhalten. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Massnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden. Falls nötig, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Bei Wiederaufnahme der Therapie sollten die Anweisungen zur Dosisänderung befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei 63,9% der Patienten mit CLL, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden und bei 43,7% der Patienten der Monotherapie Studien, wurde eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 beobachtet.
• -Bei Patienten mit AML sanken die neutrophilen Granulozyten verglichen zum Ausgangswert bei 95% bis 100% der Patienten ab bei der Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder mit niedrig dosiertem Cytarabin. Eine Neutropenie kann wiederauftreten während den folgenden Zyklen der Behandlung.
• +Bei 63,9 % der Patienten mit CLL, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden und bei 48,0 % der Patienten der Monotherapie Studien, wurde eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 beobachtet.
• +Bei Patienten mit AML sanken die neutrophilen Granulozyten verglichen zum Ausgangswert bei 95 % bis 100 % der Patienten ab bei der Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder mit niedrig dosiertem Cytarabin. Eine Neutropenie kann wiederauftreten während den folgenden Zyklen der Behandlung.
• -Es wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Sepsis und Ereignis mit tödlichem Ausgang beobachtet bei Patienten, welche mit Venclyxto behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen von Fieber und anderen Symptomen einer Infektion beobachtet und sofort behandelt werden. Die Dosierung ist wie angemessen zu unterbrechen.
• -Bei Patienten mit CLL, welche im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto-Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden, traten bei 74,7% Infektionen aller Schweregrade auf. Die häufigsten Infektionen bei Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm waren Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 20,6% der Patienten berichtet, welche mit Venclyxto + Rituximab behandelt wurden, davon 4 mit tödlichem Verlauf (3 Patienten starben an Pneumonie, und ein Patient an Sepsis).
• -In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie bei Patienten mit CLL wurde in 69,2% von Infektionen berichtet. Die häufigsten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege (23,7%), Pneumonie (14,1%), Nasopharyngitis (9,6%) und Harnwegsinfektionen (7,5%). Pneumonie (9,6%) und Infektionen der oberen Atemwege (1,5%) waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen betreffend Infektionen. Ein Kausalzusammenhang mit Venclyxto kann nicht ausgeschlossen werden. Es wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Sepsis, mit tödlichem Ausgang beobachtet.
• -Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden (VIALE-A), traten Infektionen mit einer Häufigkeit von 84,5% auf. Die häufigsten Infektionen waren Pneumonie (34,3%), Infektionen der oberen Atemwege (9,2%) und Harnwegsinfekte (9,2%). Von schwerwiegenden Infektionen wurde bei 57,2% der Patienten berichtet; bei den häufigsten handelte es sich um Pneumonie (23,3%) und Sepsis (15,9%). Die Häufigkeit von zu Tode führenden Infektionen in der VIALE-A Studie lag bei 9,2%. In der Studie M14-358 traten fatale Infektionen bei 6,0% der Patienten auf, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden und bei 6,5% der Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Decitabin behandelt wurden.
• -Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden (VIALE-C), traten Infektionen mit einer Häufigkeit von 64,8% auf. Die häufigsten Infektionen waren Pneumonie (30,3%), Sepsis (14,8%) und Harnwegsinfekte (7%). Von schwerwiegenden Infektionen wurde bei 37,3% der Patienten berichtet; bei den häufigsten handelte es sich um Pneumonie (19,7%) und Sepsis (2,73%). Die Häufigkeit von zu Tode führenden Infektionen in der VIALE-C Studie lag bei 14,8% und bei 7,3% in der Studie M14-387.
• +Es wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Sepsis und Ereignisse mit tödlichem Ausgang beobachtet bei Patienten, welche mit Venclyxto behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen von Fieber und anderen Symptomen einer Infektion beobachtet und sofort behandelt werden. Die Dosierung ist wie angemessen zu unterbrechen.
• +Bei Patienten mit CLL, welche im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto-Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden, traten bei 74,7 % Infektionen aller Schweregrade auf. Die häufigsten Infektionen bei Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm waren Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 20,6 % der Patienten berichtet, welche mit Venclyxto + Rituximab behandelt wurden, davon 4 mit tödlichem Verlauf (3 Patienten starben an Pneumonie, und ein Patient an Sepsis).
• +In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie bei Patienten mit CLL wurde in 80,4 % von Infektionen berichtet. Die häufigsten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege (30,7 %), Pneumonie (12,8 %), Nasopharyngitis (11,1 %) und Harnwegsinfektionen (9,4 %). Pneumonie (7,7 %) und Infektionen der oberen Atemwege (1,4 %) waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen betreffend Infektionen. Ein Kausalzusammenhang mit Venclyxto kann nicht ausgeschlossen werden. Es wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Sepsis, mit tödlichem Ausgang beobachtet.
• +Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden (VIALE-A), traten Infektionen mit einer Häufigkeit von 84,5 % auf. Die häufigsten Infektionen waren Pneumonie (34,3 %), Infektionen der oberen Atemwege (9,2 %) und Harnwegsinfekte (9,2 %). Von schwerwiegenden Infektionen wurde bei 57,2 % der Patienten berichtet; bei den häufigsten handelte es sich um Pneumonie (23,3 %) und Sepsis (15,9 %). Die Häufigkeit von zu Tode führenden Infektionen in der VIALE-A Studie lag bei 9,2 %. In der Studie M14-358 traten fatale Infektionen bei 6,0 % der Patienten auf, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden und bei 6,5 % der Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Decitabin behandelt wurden.
• +Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden (VIALE-C), traten Infektionen mit einer Häufigkeit von 64,8 % auf. Die häufigsten Infektionen waren Pneumonie (30,3 %), Sepsis (14,8 %) und Harnwegsinfekte (7 %). Von schwerwiegenden Infektionen wurde bei 37,3 % der Patienten berichtet; bei den häufigsten handelte es sich um Pneumonie (19,7 %) und Sepsis (2,73 %). Die Häufigkeit von zu Tode führenden Infektionen in der VIALE-C Studie lag bei 14,8 % und bei 7,3 % in der Studie M14-387.
• -Im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto- Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) bei Patienten mit CLL lag die Häufigkeit des Auftretens von sekundären primären Malignitäten bei 10,8%, davon waren 6,7% nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs.
• -In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie bei Patienten mit CLL, traten bei 15,3% der Patienten andere Malignitäten auf, davon am häufigsten Formen von Hautkrebs. Nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs traten in 6% der Patienten auf und nicht die Haut betreffende Malignitäten in 2,4% der Patienten. Ein Kausalzusammenhang mit Venclyxto konnte nicht festgestellt werden. Die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von nicht-melanomatösem Hautkrebs überwacht werden. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• -Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin in der VIALE-A Studie behandelt wurden, waren die häufigsten sekundären Malignitäten Basalzellkarzinome (1,1%) und Plattenepithelkarzinome (0,7%). Bei der Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin in der VIALE-C Studie, waren die häufigsten sekundären Malignitäten Plattenepithelkarzinome (0,7%).
• +Im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto- Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) bei Patienten mit CLL lag die Häufigkeit des Auftretens von sekundären primären Malignitäten bei 10,8 %, davon waren 6,7 % nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs.
• +In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie bei Patienten mit CLL, traten bei 18,8 % der Patienten andere Malignitäten auf, davon am häufigsten Formen von Hautkrebs. Nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs traten in 9,4 % der Patienten auf und nicht die Haut betreffende Malignitäten in 9,4 % der Patienten. Ein Kausalzusammenhang mit Venclyxto konnte nicht festgestellt werden. Die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von nicht-melanomatösem Hautkrebs überwacht werden. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• +Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin in der VIALE-A Studie behandelt wurden, waren die häufigsten sekundären Malignitäten Basalzellkarzinome (1,1 %) und Plattenepithelkarzinome (0,7 %). Bei der Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin in der VIALE-C Studie, waren die häufigsten sekundären Malignitäten Plattenepithelkarzinome (0,7 %).
• -Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zu einer verminderten Venetoclax-Exposition führen, sodass das Risiko einer mangelnden Wirksamkeit besteht. Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zu einer verminderten Venetoclax-Exposition führen, sodass das Risiko einer mangelnden Wirksamkeit besteht. Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (siehe «Kontraindikationen und Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A-, P-gp- und BCRP-Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen bei 11 Patienten führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um 130% und der AUC∞ um 540%. Die gleichzeitige Verabreichung von 50 mg Ritonavir, einem starken CYP3A-, P-gp- und OATP1B1/B3-Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen bei 6 gesunden Freiwilligen führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um 140% und der AUC∞ um 690%.
• -Verglichen mit der Verabreichung von nur 400 mg Venetoclax, führte die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Posaconazol, einem starken CYP3A- und P-gp Inhibitor, mit Venetoclax 50 mg und 100 mg über 7 Tage hinweg bei 12 neu diagnostizierten AML Patienten zu einer um 61% bzw. um 86% höheren Cmax von Venetoclax. Die AUC24 von Venetoclax war um 90% bzw. um 144% höher.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren führt voraussichtlich zu einem durchschnittlichen Anstieg der Venetoclax AUC um 480% bis 680%.
• +Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A-, P-gp- und BCRP-Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen bei 11 Patienten führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um 130 % und der AUC∞ um 540 %. Die gleichzeitige Verabreichung von 50 mg Ritonavir, einem starken CYP3A-, P-gp- und OATP1B1/B3-Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen bei 6 gesunden Freiwilligen führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um 140 % und der AUC∞ um 690 %.
• +Verglichen mit der Verabreichung von nur 400 mg Venetoclax, führte die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Posaconazol, einem starken CYP3A- und P-gp Inhibitor, mit Venetoclax 50 mg und 100 mg über 7 Tage hinweg bei 12 neu diagnostizierten AML Patienten zu einer um 61 % bzw. um 86 % höheren Cmax von Venetoclax. Die AUC24 von Venetoclax war um 90 % bzw. um 144 % höher.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren führt voraussichtlich zu einem durchschnittlichen Anstieg der Venetoclax AUC um 480 % bis 680 %.
• -Venetoclax ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Die gleichzeitige Anwendung einer Einfachdosis von 600 mg Rifampicin, eines P-gp-Inhibitors, bei 11 gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um 106% und der AUC∞ um 78%. Die gleichzeitige Verwendung von Venclyxto in Kombination mit P-gp- und BCRP-Inhibitoren sollte bei Therapiebeginn und während der Aufdosierungsphase vermieden werden. Sollte ein P-gp- und BCRP-Inhibitor angewendet werden müssen, sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Venetoclax ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Die gleichzeitige Anwendung einer Einfachdosis von 600 mg Rifampicin, eines P-gp-Inhibitors, bei 11 gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um 106 % und der AUC∞ um 78 %. Die gleichzeitige Verwendung von Venclyxto in Kombination mit P-gp- und BCRP-Inhibitoren sollte bei Therapiebeginn und während der Aufdosierungsphase vermieden werden. Sollte ein P-gp- und BCRP-Inhibitor angewendet werden müssen, sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Rifampicin, eines starken CYP3A-Induktors, einmal täglich über einen Zeitraum von 13 Tagen bei 10 gesunden Probanden führte zu einer Senkung der Cmax von Venetoclax um 42% und der AUC∞ um 71%. Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) oder mittelstarken CYP3A-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden. Es sollten alternative Behandlungen mit einer geringeren CYP3A-Induktion in Betracht gezogen werden. Zubereitungen mit Johanniskraut sind während der Behandlung mit Venclyxto kontraindiziert, da die Wirksamkeit herabgesetzt sein kann (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Rifampicin, eines starken CYP3A-Induktors, einmal täglich über einen Zeitraum von 13 Tagen bei 10 gesunden Probanden führte zu einer Senkung der Cmax von Venetoclax um 42 % und der AUC∞ um 71 %. Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) oder mittelstarken CYP3A-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden. Es sollten alternative Behandlungen mit einer geringeren CYP3A-Induktion in Betracht gezogen werden. Zubereitungen mit Johanniskraut sind während der Behandlung mit Venclyxto kontraindiziert, da die Wirksamkeit herabgesetzt sein kann (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gallensäure-Komplexbildnern (z.B. Colestyramin, Colestipol) mit Venclyxto wird nicht empfohlen, da dies die Resorption von Venetoclax verringern kann. Wenn ein Gallensäure-Komplexbildner gleichzeitig mit Venclyxto angewendet werden muss, sollte die Fachinformation des Gallensäure-Komplexbildner beachtet werden, um das Risiko für eine Wechselwirkung zu reduzieren. Venclyxto sollte mindestens 4 – 6 Stunden nach dem Komplexbildner angewendet werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Gallensäure-Komplexbildnern (z.B. Colestyramin, Colestipol) mit Venclyxto wird nicht empfohlen, da dies die Resorption von Venetoclax verringern kann. Wenn ein Gallensäure-Komplexbildner gleichzeitig mit Venclyxto angewendet werden muss, sollte die Fachinformation des Gallensäure-Komplexbildners beachtet werden, um das Risiko für eine Wechselwirkung zu reduzieren. Venclyxto sollte mindestens 4 – 6 Stunden nach dem Komplexbildner angewendet werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Venclyxto und Azithromycin ist keine Dosisanpassung empfohlen. In einer mit 12 gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen führte die gleichzeitige Anwendung von 500 mg Azythromycin am 1. Tag, gefolgt von 250 mg an den folgenden 4 Tagen zu einer Abnahme der Cmax und der AUC∞ von Venetoclax um 25%-35%.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Venclyxto und Azithromycin ist keine Dosisanpassung empfohlen. In einer mit 12 gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen führte die gleichzeitige Anwendung von 500 mg Azythromycin am 1. Tag, gefolgt von 250 mg an den folgenden 4 Tagen zu einer Abnahme der Cmax und der AUC∞ von Venetoclax um 25 %-35 %.
• -Venetoclax ist in vitro ein P-gp-, BCRP und OATP1B1-Inhibitor. In einer mit zehn gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen führte die Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Venetoclax zusammen mit 0,5 mg Digoxin, einem P-gp Substrat, zu einem Anstieg der Cmax von Digoxin um 35% und der AUC∞ von Digoxin um 9%. Die gleichzeitige Anwendung von P-gp- oder BCRP-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran, Everolimus, Sirolimus) mit Venclyxto sollte vermieden werden.
• +Venetoclax ist in vitro ein P-gp-, BCRP und OATP1B1-Inhibitor. In einer mit zehn gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen führte die Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Venetoclax zusammen mit 0,5 mg Digoxin, einem P-gp Substrat, zu einem Anstieg der Cmax von Digoxin um 35 % und der AUC∞ von Digoxin um 9 %. Die gleichzeitige Anwendung von P-gp- oder BCRP-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran, Everolimus, Sirolimus) mit Venclyxto sollte vermieden werden.
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Venclyxto beruht auf den Daten von 528 Patienten mit CLL, die in klinischen Studien mit der Venetoclax/Rituximab-Kombination oder mit Venetoclax als Monotherapie behandelt worden waren, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Bei der Sicherheitsanalyse wurden Patienten einer Phase 3 Studie (MURANO), zwei Phase 2 Studien (M13-982 und M14-032) und einer Phase 1 Studie (M12-175) miteingeschlossen. MURANO war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in welcher 194 Patienten mit zuvor behandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten. In den Phase 2 und Phase 1 Studien wurden 334 CLL Patienten mit der Venetoclax Monotherapie behandelt; davon 207 Patienten mit 17p-Deletion und 130 Patienten, bei denen ein Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs versagte und 5 Patienten ohne Vorbehandlung (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20%, alle Grade) bei Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab behandelt wurden, waren Neutropenie, Durchfall und Infektionen der oberen Atemwege. In den Monotherapiestudien waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20%) Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert, Durchfall, Übelkeit, Anämie/Hämoglobin vermindert, Infektionen der oberen Atemwege und Fatigue.
• -Bei den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2%) bei Patienten, die mit der Venclyxto/Rituximab Kombination in der MURANO Studie bzw. mit der Venclyxto Monotherapie behandelt wurden, handelte es sich um Pneumoniea (MURANO 9,3%; Monotherapie 9,6%), febrile Neutropenie (MURANO 3,6%; Monotherapie 4,8%), und TLS (MURANO 2,1%; Monotherapie 1,9%).
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Venclyxto beruht auf den Daten von 546 Patienten mit CLL, die in klinischen Studien mit der Venetoclax/Rituximab-Kombination oder mit Venetoclax als Monotherapie behandelt worden waren, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Bei der Sicherheitsanalyse wurden Patienten einer Phase 3 Studie (MURANO), zwei Phase 2 Studien (M13-982 und M14-032) und einer Phase 1 Studie (M12-175) miteingeschlossen. MURANO war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in welcher 194 Patienten mit zuvor behandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten. In den Phase 2 und Phase 1 Studien wurden 352 CLL Patienten mit der Venetoclax Monotherapie behandelt; davon 212 Patienten mit 17p-Deletion und 148 Patienten, bei denen ein Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs versagte und 5 Patienten ohne Vorbehandlung (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20 %, alle Grade) bei Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab behandelt wurden, waren Neutropenie, Durchfall und Infektionen der oberen Atemwege. In den Monotherapiestudien waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20%) Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert, Durchfall, Übelkeit, Anämie/Hämoglobin vermindert, Infektionen der oberen Atemwege und Fatigue.
• +Bei den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) bei Patienten, die mit der Venclyxto/Rituximab Kombination in der MURANO Studie bzw. mit der Venclyxto Monotherapie behandelt wurden, handelte es sich um Pneumoniea (MURANO 9,3 %; Monotherapie 9,1 %), febrile Neutropenie (MURANO 3,6 %; Monotherapie 6,0 %), und TLS (MURANO 2,1 %; Monotherapie 1,4 %).
• -Die bei Patienten unter Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen (≥30% in irgendeiner Studie) jeden Grades waren Thrombozytopenie/verminderte Anzahl an Blutplättchen (71%), febrile Neutropenie (65%), Übelkeit (65%), Durchfall (61%), Hämorrhagieb (58%), Neutropenie/verminderte Anzahl an Neutrophilen (46%), Fatigue (45%), Pneumonieb (45%), Schwindel/Synkopeb (42%), Erbrechen (39%), Hypokaliämie (35%), Hypotonie (35%), verminderter Appetit (32%) und Kopfschmerzen (32%). Die bei Patienten unter Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen (≥30% in irgendeiner Studie) jeden Grades waren Übelkeit (70%), Hämorrhagieb (62%), Thrombozytopenie/verminderte Anzahl an Blutplättchen (61%), Neutropenie/verminderte Anzahl an Neutrophilen (53%), Durchfall (50%), Hypokaliämie (49%), febrile Neutropenie (44%), Fatigue (43%), verminderter Appetit (37%), Anämie/verminderte Hämoglobinwerte (32%) und Erbrechen (30%).
• -Die bei Patienten unter Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin am häufigsten auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥5% in irgendeiner Studie) waren febrile Neutropenie (42%), Pneumonie (29%), Sepsisb (16%), Bakteriämie (16%), Hämorrhagieb (9%). Die am häufigsten auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥5% in irgendeiner Studie) mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin waren Pneumonieb (18%), febrile Neutropenie (28%), Hämorrhagieb (16%), und Sepsis (13%).
• +Die bei Patienten unter Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen (≥30 % in irgendeiner Studie) jeden Grades waren Thrombozytopenie/verminderte Anzahl an Blutplättchen (71 %), febrile Neutropenie (65 %), Übelkeit (65 %), Durchfall (61 %), Hämorrhagieb (58 %), Neutropenie/verminderte Anzahl an Neutrophilen (46 %), Fatigue (45 %), Pneumonieb (45 %), Schwindel/Synkopeb (42 %), Erbrechen (39 %), Hypokaliämie (35 %), Hypotonie (35 %), verminderter Appetit (32 %) und Kopfschmerzen (32 %). Die bei Patienten unter Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen (≥30 % in irgendeiner Studie) jeden Grades waren Übelkeit (70 %), Hämorrhagieb (62 %), Thrombozytopenie/ verminderte Anzahl an Blutplättchen (61 %), Neutropenie/ verminderte Anzahl an Neutrophilen (53 %), Durchfall (50 %), Hypokaliämie (49 %), febrile Neutropenie (44 %), Fatigue (43 %), verminderter Appetit (37 %), Anämie/verminderte Hämoglobinwerte (32 %) und Erbrechen (30 %).
• +Die bei Patienten unter Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin am häufigsten auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥5 % in irgendeiner Studie) waren febrile Neutropenie (42 %), Pneumonie (29 %), Sepsisb (16 %), Bakteriämie (16 %), Hämorrhagieb (9 %). Die am häufigsten auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥5 % in irgendeiner Studie) mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin waren Pneumonieb (18 %), febrile Neutropenie (28 %), Hämorrhagieb (16 %) , und Sepsis (13 %).
• -Sehr häufig: Sepsisb (18,0%), Pneumonieb (45,2%), Harnwegsinfektion (19,4%), Infektion der oberen Atemwege (23,7%)
• +Sehr häufig: Pneumonieb (45,2 %), Infektion der oberen Atemwege (30,7 %), Harnwegsinfektion (19,4 %), Sepsisb (18,0 %).
• -Sehr häufig: Febrile Neutropenie (64,5%), Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert (64,9%), Thrombozytopenie/Anzahl Blutplättchen vermindert (71,0%), Anämie/Hämoglobin vermindert (31,7%).
• -Häufig: Lymphopenie/Lymphozytenzahl vermindert.
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie/ Anzahl Blutplättchen vermindert (71,0 %), Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert (64,9 %), febrile Neutropenie (64,5 %), Anämie/Hämoglobin vermindert (33,5 %), Lymphopenie/Lymphozytenzahl vermindert (11 %).
• -Sehr häufig: Hyperkaliämie/Kalium im Blut erhöht (10,2%), Hyperphosphatämie/Phosphor im Blut erhöht (17,4%), Hypokalzämie/Kalzium im Blut vermindert (12,3%), Hypokaliämie (48,8%), verminderter Appetit (36,6%).
• +Sehr häufig: Hypokaliämie (48,8 %), verminderter Appetit (36,6 %), Hyperphosphatämie/Phosphor im Blut erhöht (17,6 %), Hypokalzämie/Kalzium im Blut vermindert (12,3 %), Hyperkaliämie/Kalium im Blut erhöht (11,1 %).
• -Sehr häufig: Schwindel/Synkopeb (41,9%), Kopfschmerzen (32,3%).
• +Sehr häufig: Schwindel/ Synkopeb (41,9 %), Kopfschmerzen (32,3 %).
• -Sehr häufig: Hämorrhagieb (62,2%), Hypotonie (35,5%).
• +Sehr häufig: Hämorrhagieb (62,2 %), Hypotonie (35,5 %).
• -Sehr häufig: Dyspnoe (29,8%).
• +Sehr häufig: Dyspnoe (29,8 %).
• -Sehr häufig: Durchfall (60,7%), Stomatitis (16,1%), Erbrechen (38,7%), Übelkeit (69,5%), Abdominalschmerzen (29,0%), Verstopfung (15,6%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (69,5 %), Durchfall (60,7 %), Erbrechen (38,7 %), Abdominalschmerzen (29,0 %), Verstopfung (17,3 %), Stomatitis (16,1 %).
• -Häufig: Cholezystitis/Cholelithiasisb.
• +Häufig: Cholezystitis/ Cholelithiasisb.
• -Sehr häufig: Arthralgie (19,0%).
• +Sehr häufig: Arthralgie (19,0 %).
• -Sehr häufig: Asthenie (15,5%), Fatigue (45,2%).
• +Sehr häufig: Fatigue (45,2 %), Asthenie (15,5 %).
• -Sehr häufig: Bilirubinkonzentration im Blut erhöht (23,2%), Gewichtsabnahme (16,7%).
• +Sehr häufig: Bilirubinkonzentration im Blut erhöht (23,2 %), Gewichtsabnahme (16,7 %).
• -b Begriff beinhaltet mehrere UAWs
• +b Begriff beinhaltet mehrere UAWs.
• -16% der Patienten, welche in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. In den Monotherapiestudien mit Venetoclax brachen 8,7% der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
• -Eine Dosisverringerung aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 15% der Patienten, welche in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden und bei 12,9% der Patienten, welche mit Venetoclax in Monotherapiestudien behandelt wurden, vorgenommen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in der MURANO Studie zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten, zählten Neutropenie (8,2%) und febrile Neutropenie (1%). Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in den Monotherapiestudien zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten (≥3 Patienten), zählten Neutropenie/Neutrophilenzahl verringert (5,7%), febrile Neutropenie (1,2%) und Pneunomie (0,9%).
• -In der MURANO Studie traten Dosisunterbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei 71% der Patienten auf, welche mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung, welche zu einer Anpassung der Dosierung führte, war Neutropenie (43%).
• +16 % der Patienten, welche in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. In den Monotherapiestudien mit Venetoclax brachen 10,5 % der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
• +Eine Dosisverringerung aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 15% der Patienten, welche in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden und bei 14,2 % der Patienten, welche mit Venetoclax in Monotherapiestudien behandelt wurden, vorgenommen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in der MURANO Studie zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten, zählten Neutropenie (8,2 %) und febrile Neutropenie (1 %). Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in den Monotherapiestudien zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten, zählten Neutropenie/Neutrophilenzahl verringert (5,4 %), febrile Neutropenie (1,1 %), Durchfall (1,1 %), Fatigue (0,9 %) und Pneumonie (0,9 %).
• +In der MURANO Studie traten Dosisunterbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei 71 % der Patienten auf, welche mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung, welche zu einer Anpassung der Dosierung führte, war Neutropenie (43 %).
• -Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, brachen in der VIALE-A Studie 24% der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 25% der Patienten in der Studie M14-358. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch von Venetoclax aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 2% bzw. 72% der Patienten in der VIALE-A Studie vorgenommen und in 1% bzw. 68% der Patienten in der M14-358 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (> 10%) waren febrile Neutropenie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie.
• -In der M14-358 Studie brachen 26% der Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Decitabin behandelt wurden, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 6% bzw. 65% der Patienten vorgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (> 5%) waren febrile Neutropenie, Neutropenie/Anzahl der Neutrophilen vermindert, Pneumonie, Plättchenanzahl vermindert und Anzahl weisser Blutkörperchen vermindert.
• +Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, brachen in der VIALE-A Studie 24 % der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 25 % der Patienten in der Studie M14-358. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch von Venetoclax aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 2 % bzw. 72 % der Patienten in der VIALE-A Studie vorgenommen und in 1 % bzw. 68 % der Patienten in der M14-358 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (> 10 %) waren febrile Neutropenie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie.
• +In der M14-358 Studie brachen 26 % der Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Decitabin behandelt wurden, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 6 % bzw. 65 % der Patienten vorgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (> 5 %) waren febrile Neutropenie, Neutropenie/Anzahl der Neutrophilen vermindert, Pneumonie, Plättchenanzahl vermindert und Anzahl weisser Blutkörperchen vermindert.
• -Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden, brachen in der VIALE-C Studie 26% der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 33% der Patienten in der M14-387 Studie. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 10% bzw. 63% der Patienten vorgenommen in der VIALE-C Studie und in 7% bzw. 59% der Patienten in der M14-387 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (> 5%) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Pneumonie, febrile Neutropenie und Anämie.
• +Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden, brachen in der VIALE-C Studie 26 % der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 33 % der Patienten in der M14-387 Studie. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 10 % bzw. 63 % der Patienten vorgenommen in der VIALE-C Studie und in 7 % bzw. 59 % der Patienten in der M14-387 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (> 5 %) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Pneumonie, febrile Neutropenie und Anämie.
• -In den frühen Dosisfindungsstudien der Phase 1, die eine kürzere (2 bis 3 wöchige) Titrationsphase und eine höhere Anfangsdosis hatten, lag die Inzidenz des TLS bei 13% (10/77, 5 laborwertbezogene TLS, 5 klinische TLS). Darunter waren 2 Todesfälle und 3 Fälle von akutem Nierenversagen, von denen einer eine Dialyse erforderte.
• +In den frühen Dosisfindungsstudien der Phase 1, die eine kürzere (2 bis 3 wöchige) Titrationsphase und eine höhere Anfangsdosis hatten, lag die Inzidenz des TLS bei 13 % (10/77, 5 laborwertbezogene TLS, 5 klinische TLS). Darunter waren 2 Todesfälle und 3 Fälle von akutem Nierenversagen, von denen einer eine Dialyse erforderte.
• -Bei 160 Patienten mit CLL mit einer Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und einer Steigerung der Dosis über einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate in den Studien M13-982 und M14-032 3%. Bei allen Ereignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS (auffällige Laborwerte, die ≥2 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden entsprachen: Kalium > 6 mmol/l, Harnsäure > 476 µmol/l, Kalzium < 1,75 mmol/l oder Phosphat > 1,5 mmol/l; oder die als TLS-Ereignisse berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥5 cm oder ALC ≥25 x 109/l auftraten. Bei diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie akutes Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Krampfanfälle oder plötzlicher Tod beobachtet. Alle Patienten wiesen eine CrCl ≥50 ml/min auf.
• -In der offenen, randomisierten Phase 3 Studie (MURANO) betrug die Inzidenz von TLS bei mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten 3% (6/194). Nach der Rekrutierung von 77/389 Patienten wurde das Protokoll dahingehend geändert, dass eine TLS-Prophylaxe sowie Überwachungsmassnahmen eingeführt wurden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alle TLS-Ereignisse traten in der Aufdosierungsphase mit Venclyxto auf und gingen innerhalb von zwei Tagen zurück. Alle sechs Patienten schlossen die Aufdosierungsphase ab und erreichten die empfohlene Tagesdosis von 400 mg Venclyxto. Kein klinisches TLS wurde bei Patienten beobachtet, bei denen das aktuelle Dosierungsschema für die 5-wöchige Aufdosierungsphase eingehalten und eine TLS-Prophylaxe sowie Überwachungsmassnahmendurchgeführt wurden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Raten der Laborwertanomalien ≥ Grad 3 mit Relevanz für TLS waren Hyperkaliämie 1%, Hyperphosphatämie 1% und Hyperurikämie 1%.
• +Bei 168 Patienten mit CLL mit einer Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und einer Steigerung der Dosis über einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate in den Studien M13-982 und M14-032 2,4 %. Bei allen Ereignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS (auffällige Laborwerte, die ≥2 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden entsprachen: Kalium > 6 mmol/l, Harnsäure > 476 µmol/l, Kalzium < 1,75 mmol/l oder Phosphat > 1,5 mmol/l; oder die als TLS-Ereignisse berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥5 cm und/oder ALC ≥25 x 109/l auftraten. Bei diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie akutes Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Krampfanfälle oder plötzlicher Tod beobachtet. Alle Patienten wiesen eine CrCl ≥50 ml/min auf.
• +In der offenen, randomisierten Phase 3 Studie (MURANO) betrug die Inzidenz von TLS bei mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten 3 % (6/194). Nach der Rekrutierung von 77/389 Patienten wurde das Protokoll dahingehend geändert, dass eine TLS-Prophylaxe sowie Überwachungsmassnahmen eingeführt wurden (siehe «Dosierung/ Anwendung»). Alle TLS-Ereignisse traten in der Aufdosierungsphase mit Venclyxto auf und gingen innerhalb von zwei Tagen zurück. Alle sechs Patienten schlossen die Aufdosierungsphase ab und erreichten die empfohlene Tagesdosis von 400 mg Venclyxto. Kein klinisches TLS wurde bei Patienten beobachtet, bei denen das aktuelle Dosierungsschema für die 5-wöchige Aufdosierungsphase eingehalten und eine TLS-Prophylaxe sowie Überwachungsmassnahmendurchgeführt wurden (siehe «Dosierung/ Anwendung»). Die Raten der Laborwertanomalien ≥ Grad 3 mit Relevanz für TLS waren Hyperkaliämie 1 %, Hyperphosphatämie 1 % und Hyperurikämie 1 %.
• -In der randomisierten Phase 3 Studie (VIALE-A) mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin betrug die Inzidenz von TLS 1,1% (3/283, 1 klinisches TLS) und in der Phase 3 Studie (VIALE-C) mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin betrug die Inzidenz für TLS 5,6% (8/142, 4 klinische TLS, 2 davon waren tödlich). Die Studien verlangten eine Reduktion der weissen Blutzellen auf <25 x 109/L vor Behandlungsbeginn mit Venetoclax und ein Aufdosierungsschema zusätzlich zu den Standardvorbeugungs- und überwachungsmassnahmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alle TLS Fälle traten während der Aufdosierung auf.
• -In der M14-358 Studie mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin wurden keine Vorkommnisse von klinischem oder laborchemischem TLS berichtet. In der M14-387 Studie betrug die Häufigkeit des Auftretens von TLS 2,4% (2/82) bei der Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin.
• +In der randomisierten Phase 3 Studie (VIALE-A) mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin betrug die Inzidenz von TLS 1,1 % (3/283, 1 klinisches TLS) und in der Phase 3 Studie (VIALE-C) mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin betrug die Inzidenz für TLS 5,6 % (8/142, 4 klinische TLS, 2 davon waren tödlich). Die Studien verlangten eine Reduktion der weissen Blutzellen auf <25 x 109/L vor Behandlungsbeginn mit Venetoclax und ein Aufdosierungsschema zusätzlich zu den Standardvorbeugungs- und überwachungsmassnahmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alle TLS Fälle traten während der Aufdosierung auf.
• +In der M14-358 Studie mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin wurden keine Vorkommnisse von klinischem oder laborchemischem TLS berichtet. In der M14-387 Studie betrug die Häufigkeit des Auftretens von TLS 2,4 % (2/82) bei der Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin.
• -In der MURANO-Studie trat Neutropenie (aller Schweregrade) bei 61% der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax + Rituximab auf. Bei 43% der mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten musste die Verabreichung unterbrochen werden und 3% der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax wegen Neutropenie ab. Neutropenie Grad 3 wurde für 32% der Patienten gemeldet und Neutropenie Grad 4 für 26%. Die mediane Dauer der Neutropenie von Grad 3 oder 4 betrug 8 Tage (Spannweite: 1–712 Tage). Unter der Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab wurde bei 4% der Patienten eine febrile Neutropenie, bei 18% Infektionen vom Grad ≥3 und bei 21% schwerwiegende Infektionen berichtet.
• +In der MURANO-Studie trat Neutropenie (aller Schweregrade) bei 61 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax + Rituximab auf. Bei 43 % der mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten musste die Verabreichung unterbrochen werden und 3 % der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax wegen Neutropenie ab. Neutropenie Grad 3 wurde für 32 % der Patienten gemeldet und Neutropenie Grad 4 für 26 %. Die mediane Dauer der Neutropenie von Grad 3 oder 4 betrug 8 Tage (Spannweite: 1–712 Tage). Unter der Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab wurde bei 4 % der Patienten eine febrile Neutropenie, bei 18 % Infektionen vom Grad ≥3 und bei 21 % schwerwiegende Infektionen berichtet.
• -In der VIALE-A Studie trat Neutropenie vom Grad ≥3 bei 45% der Patienten auf. Die folgenden Häufigkeiten wurden im Venetoclax und Azacitidin Arm verglichen zum Placebo und Azacitidin Arm berichtet: febrile Neutropenie 42% vs. 19%, Infektionen vom Grad ≥3 64% vs. 51% und schwerwiegende Infektionen 57% vs. 44%.
• -In der M14-358 Studie wurde im Venetoclax und Azacitidin Arm von Neutropenie aller Grade bei 46% der Patienten berichtet und von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 46% der Patienten. Im Venetoclax und Decitabin Arm wurde von Neutropenie aller Grade bei 35% der Patienten berichtet und von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 35% der Patienten.
• -In der VIALE-C Studie wurde bei 53% der Patienten von Neutropenie vom Grad ≥3 berichtet. Die folgenden Häufigkeiten wurden im Venetoclax und niedrig dosiertem Cytarabin Arm verglichen zum Placebo und niedrig dosiertem Cytarabin Arm berichtet: febrile Neutropenie 32% vs. 29%, Infektionen vom Grad ≥3 43% vs. 50% und schwerwiegende Infektionen 37% vs. 37%. In der M14-387 Studie wurde bei 46% der Patienten von Neutropenie aller Grade berichtet und bei 45% der Patienten wurde von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 berichtet.
• +In der VIALE-A Studie trat Neutropenie vom Grad ≥3 bei 45 % der Patienten auf. Die folgenden Häufigkeiten wurden im Venetoclax und Azacitidin Arm verglichen zum Placebo und Azacitidin Arm berichtet: febrile Neutropenie 42 % vs. 19 %, Infektionen vom Grad ≥3 64 % vs. 51 % und schwerwiegende Infektionen 57 % vs. 44 %.
• +In der M14-358 Studie wurde im Venetoclax und Azacitidin Arm von Neutropenie aller Grade bei 46 % der Patienten berichtet und von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 46 % der Patienten. Im Venetoclax und Decitabin Arm wurde von Neutropenie aller Grade bei 35 % der Patienten berichtet und von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 35 % der Patienten.
• +In der VIALE-C Studie wurde bei 53 % der Patienten von Neutropenie vom Grad ≥3 berichtet. Die folgenden Häufigkeiten wurden im Venetoclax und niedrig dosiertem Cytarabin Arm verglichen zum Placebo und niedrig dosiertem Cytarabin Arm berichtet: febrile Neutropenie 32 % vs. 29 %, Infektionen vom Grad ≥3 43 % vs. 50 % und schwerwiegende Infektionen 37 % vs. 37 %. In der M14-387 Studie wurde bei 46 % der Patienten von Neutropenie aller Grade berichtet und bei 45 % der Patienten wurde von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 berichtet.
• -Insgesamt wurden 389 Patienten randomisiert: 194 in den Behandlungsarm mit Venetoclax + Rituximab und 195 in den Behandlungsarm mit Bendamustin + Rituximab. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spannweite: 22 bis 85 Jahre); 73,8% waren männlich und 96,8% waren weiss. Die Zeit seit der Diagnosestellung betrug im Median 6,7 Jahre (Spannweite: 0,3 bis 29,5 Jahre). Die mediane Anzahl an vorgängigen CLL-Behandlungen lag bei 1 Vortherapie (Spannweite: 1 bis 5 Vortherapien); 94,3% waren zuvor mit alkylierenden Substanzen behandelt worden, 81,0% mit Purin Analoga (darunter 55% FCR), 77,4% mit CD20 Antikörpern und 2% mit Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs. Der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 für 56,4% der Patienten und 1 für 42,8% der Patienten. Bei Baseline hatten 46,6% der Patienten einen oder mehrere Knoten ≥5 cm und 67,6% einen ALC ≥25 x 109/l. 26,9% der Patienten hatten eine 17p Deletion, 26,3% hatte eine TP53 Mutation, 36,5% (125/342) hatten eine 11q Deletion und 68,3% wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Nachverfolgungszeit betrug beim Zeitpunkt der Analyse 23,8 Monate (Spannweite: 0,0 bis 37,4 Monate).
• -Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach Einschätzung der Prüfärzte anhand der vom IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) aktualisierten NCI-WG-(National Cancer Institute-sponsored Working Group-)Leitlinien (2008). Die Wirksamkeitsdaten für PFS zum Zeitpunkt einer vorab geplanten primären Interimsanalyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) zeigten eine statistisch signifikante Reduktion bezüglich des Risikos für Progression oder Tod um 83% für die Patienten, welche mit Venetoclax + Rituximab behandelt wurden (16,5% Ereignisse), verglichen zu den Patienten, welche mit Bendamustin + Rituximab behandelt wurden (58,5% Ereignisse) (Hazard Ratio: 0.17 [95% KI: 0.11, 0.25]; P<0.0001). Das mediane PFS wurde im Venetoclax + Rituximab Arm nicht erreicht verglichen mit einem medianen PFS von 17 Monaten [95% KI: 15.5; 21.6] im Bendamustin + Rituximab Arm. Die Gesamtansprechrate lag im Venetoclax + Rituximab Arm bei 93,3% [95% KI: 88.8; 96.4] und bei 67,7% [95% KI: 60.6; 74.2] im Bendamustin + Rituximab Arm. Beim Zeitpunkt der Analyse war das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht. Im Venetoclax + Rituximab Arm starben 7,7% der Patienten und im Bendamustin + Rituximab Arm 13,8% der Patienten [Hazard ratio: 0.48; 95% KI: 0.25; 0.90].
• -Die 12-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 92,7% (95% KI: 89,1; 96,4) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 72,5% (95% KI: 65,9; 79,1). Die 24-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 84,9% (95% KI: 79,1; 90,6) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 36,3% (95% KI: 28,5; 44,0). Bei einer aktualisierten Wirksamkeitsanalyse, welche alle Patienten off-treatment beinhaltete (bei einem Ende der Datenerhebung 8. Mai 2018 und einer medianen Nachverfolgungszeit von 36 Monaten) lag die 36-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm bei 71,4% [95% KI: 64,8; 78,1] und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 15,2% [95% KI: 9,1; 21].
• -Die Wirksamkeitsresultate der festgelegten primären Analyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) wurden auch durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC) bewertet. Die Bewertung zeigte für die mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 81% (Hazard Ratio: 0,19 [95% KI: 0,13-0,28]; P<0,0001).
• +Insgesamt wurden 389 Patienten randomisiert: 194 in den Behandlungsarm mit Venetoclax + Rituximab und 195 in den Behandlungsarm mit Bendamustin + Rituximab. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spannweite: 22 bis 85 Jahre); 73,8 % waren männlich und 96,8 % waren weiss. Die Zeit seit der Diagnosestellung betrug im Median 6,7 Jahre (Spannweite: 0,3 bis 29,5 Jahre). Die mediane Anzahl an vorgängigen CLL-Behandlungen lag bei 1 Vortherapie (Spannweite: 1 bis 5 Vortherapien); 94,3 % waren zuvor mit alkylierenden Substanzen behandelt worden, 81,0 % mit Purin Analoga (darunter 55% FCR), 77,4 % mit CD20 Antikörpern und 2 % mit Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs. Der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 für 56,4 % der Patienten und 1 für 42,8 % der Patienten. Bei Baseline hatten 46,6 % der Patienten einen oder mehrere Lymphknoten ≥5 cm und 67,6 % einen ALC ≥25 x 109/l. 26,9 % der Patienten hatten eine 17p Deletion, 26,3 % hatte eine TP53-Mutation, 36,5% (125/342) hatten eine 11q Deletion und 68,3 % wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Nachverfolgungszeit betrug beim Zeitpunkt der Analyse 23,8 Monate (Spannweite: 0,0 bis 37,4 Monate).
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach Einschätzung der Prüfärzte anhand der vom IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) aktualisierten NCI-WG-(National Cancer Institute-sponsored Working Group-)Leitlinien (2008). Die Wirksamkeitsdaten für PFS zum Zeitpunkt einer vorab geplanten primären Interimsanalyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) zeigten eine statistisch signifikante Reduktion bezüglich des Risikos für Progression oder Tod um 83% für die Patienten, welche mit Venetoclax + Rituximab behandelt wurden (16,5 % Ereignisse), verglichen zu den Patienten, welche mit Bendamustin + Rituximab behandelt wurden (58,5 % Ereignisse) (Hazard Ratio: 0.17 [95 % KI: 0.11, 0.25]; P<0.0001). Das mediane PFS wurde im Venetoclax + Rituximab Arm nicht erreicht verglichen mit einem medianen PFS von 17 Monaten [95% KI: 15.5; 21.6] im Bendamustin + Rituximab Arm. Die Gesamtansprechrate lag im Venetoclax + Rituximab Arm bei 93,3 % [95% KI: 88.8; 96.4] und bei 67,7 % [95 % KI: 60.6; 74.2] im Bendamustin + Rituximab Arm. Beim Zeitpunkt der Analyse war das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht. Im Venetoclax + Rituximab Arm starben 7,7% der Patienten und im Bendamustin + Rituximab Arm 13,8 % der Patienten [Hazard ratio: 0.48; 95 % KI: 0.25; 0.90].
• +Die 12-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 92,7 % (95 % KI: 89,1; 96,4) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 72,5 % (95 % KI: 65,9; 79,1). Die 24-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 84,9 % (95 % KI: 79,1; 90,6) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 36,3 % (95 % KI: 28,5; 44,0). Bei einer aktualisierten Wirksamkeitsanalyse, welche alle Patienten off-treatment beinhaltete (bei einem Ende der Datenerhebung 8. Mai 2018 und einer medianen Nachverfolgungszeit von 36 Monaten) lag die 36-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm bei 71,4 % [95% KI: 64,8; 78,1] und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 15,2 % [95% KI: 9,1; 21].
• +Die Wirksamkeitsresultate der festgelegten primären Analyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) wurden auch durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC) bewertet. Die Bewertung zeigte für die mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 81 % (Hazard Ratio: 0,19 [95% KI: 0,13-0,28]; P<0,0001).
• -In diese Studie wurden 48 Patienten (39 nach Ibrutinib-Therapieversagen und 9 nach Idelalisib-Therapieversagen) mit einer 17p-Deletion/TP53-Mutation eingeschlossen. Die Bewertung der Wirksamkeitsdaten erfolgte durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC). Für diese 48 Patienten werden im Folgenden die demographischen Charakteristika zu Studienbeginn gezeigt. Das mediane Alter der Patienten betrug 66,5 Jahre (Spannweite: 48 bis 85 Jahre); 69% waren männlich und 92% weiss. Die Zeit seit Diagnosestellung betrug im Median 7,3 Jahre (Spannweite: 0,6 bis 18,5 Jahre, n=35). Bei Baseline hatten 44% der Patienten einen oder mehrere Knoten ≥5 cm und 31% eine ALC ≥25 x 109/l. 65% dieser Patienten erhielten vorgängig ein Nukleosid-Analogon und 71% ein Alkylanz, einschliesslich 29%, die Bendamustin erhielten, und 86% wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Anzahl der onkologischen Vortherapien betrug 4 (Spannweite: 1 bis 12 Therapien) bei Patienten, die mit Ibrutinib behandelt worden waren, und 3 (Spannweite: 1 bis 9 Therapien) bei Patienten, die mit Idelalisib behandelt worden waren.
• +In diese Studie wurden 48 Patienten (39 nach Ibrutinib-Therapieversagen und 9 nach Idelalisib-Therapieversagen) mit einer 17p-Deletion/TP53-Mutation eingeschlossen. Die Bewertung der Wirksamkeitsdaten erfolgte durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC). Für diese 48 Patienten werden im Folgenden die demographischen Charakteristika zu Studienbeginn gezeigt. Das mediane Alter der Patienten betrug 66,5 Jahre (Spannweite: 48 bis 85 Jahre); 69 % waren männlich und 92 % weiss. Die Zeit seit Diagnosestellung betrug im Median 7,3 Jahre (Spannweite: 0,6 bis 18,5 Jahre, n=35). Bei Baseline hatten 44 % der Patienten einen oder mehrere Knoten ≥5 cm und 31 % eine ALC ≥25 x 109/l. 65 % dieser Patienten erhielten vorgängig ein Nukleosid-Analogon und 71 % ein Alkylanz, einschliesslich 29 %, die Bendamustin erhielten, und 86 % wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Anzahl der onkologischen Vortherapien betrug 4 (Spannweite: 1 bis 12 Therapien) bei Patienten, die mit Ibrutinib behandelt worden waren, und 3 (Spannweite: 1 bis 9 Therapien) bei Patienten, die mit Idelalisib behandelt worden waren.
• -Gepoolte Wirksamkeitsdaten für 48 Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation mit Therapieversagen eines Inhibitors des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (Ibrutinib: 39; Idelalisib: 9) nach Behandlung mit Venclyxto werden mit einem Ende der Datenerhebung vom 31. Januar 2017 gezeigt. Die ORR war 77% (95% KI: 62.7, 88.0), alle zeigten eine partielle Remission. Die 6-Monatsschätzung zum progressionsfreien Überleben (progression-free survival (PFS)) war 85% (95% KI: 71.0, 92.6). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen war 2,4 Monate (Spannweite: 1,0-5,5 Monate). Die Mediane von PFS und DOR wurden bei einer medianen Nachverfolgungszeit von etwa 10,5 Monaten nicht erreicht.
• +Gepoolte Wirksamkeitsdaten für 48 Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation mit Therapieversagen eines Inhibitors des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (Ibrutinib: 39; Idelalisib: 9) nach Behandlung mit Venclyxto werden mit einem Ende der Datenerhebung vom 31. Januar 2017 gezeigt. Die ORR war 77 % (95 % KI: 62,7, 88.0), alle zeigten eine partielle Remission. Die 6-Monatsschätzung zum progressionsfreien Überleben (progression-free survival (PFS)) war 85 % (95 % KI: 71.0, 92.6). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen war 2,4 Monate (Spannweite: 1,0-5,5 Monate). Die Mediane von PFS und DOR wurden bei einer medianen Nachverfolgungszeit von etwa 10,5 Monaten nicht erreicht.
• -Die Patienten in der VIALE-A Studie erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») an den Tagen 1-28 Venclyxto 400 mg oder Placebo einmal täglich oral zusammen mit Azacitidin 75 mg/m2 entweder intravenös oder subkutan an den Tagen 1-7 jedes 28-tägigen Zyklus beginnend am Tag 1 des Zyklus 1. Während der Aufdosierungsphase erhielten die Patienten eine TLS Prophylaxe und wurden zur Überwachung hospitalisiert. Sobald die Knochenmarksuntersuchung eine Remission bestätigte, welche definiert war als weniger als 5% leukämische Blasten mit Zytopenie nach dem ersten Zyklus, wurde die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo bis zu 14 Tagen unterbrochen oder bis ANC ≥500/µL und die Plättchenanzahl ≥50 × 103/µL. Die Behandlung mit Azacitidin wurde am gleichen Tag wieder aufgenommen wie die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo nach dem Unterbruch. Die Patienten erhielten weitere Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
• -Insgesamt wurden 431 Patienten randomisiert: 286 im Venclyxto + Azacitidin Arm und 145 im Placebo + Azacitidin Arm. Insgesamt lag das mediane Alter bei 76 Jahren (Spannweite: 49 bis 91 Jahre), 76% waren kaukasischer Abstammung, 60% waren männlich und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 55% der Patienten, 2 bei 40% der Patienten und 3 bei 5% der Patienten. 75% der Patienten litten an einer de novo AML und 25% an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 29% der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von < 30%, 22% der Patienten hatten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30% – < 50% und 49% der Patienten hatten ≥50%. 63% der Patienten, respektive 37% der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden identifiziert: TP53 Mutation bei 21% (52/249), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 24% (89/372), 9% (34/372) mit IDH1; 16% (58/372) mit IDH2, 16% (51/314) mit FLT3 und 18% (44/249) mit NPM1.
• +Die Patienten in der VIALE-A Studie erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») an den Tagen 1-28 Venclyxto 400 mg oder Placebo einmal täglich oral zusammen mit Azacitidin 75 mg/m2 entweder intravenös oder subkutan an den Tagen 1-7 jedes 28-tägigen Zyklus beginnend am Tag 1 des Zyklus 1. Während der Aufdosierungsphase erhielten die Patienten eine TLS Prophylaxe und wurden zur Überwachung hospitalisiert. Sobald die Knochenmarksuntersuchung eine Remission bestätigte, welche definiert war als weniger als 5 % leukämische Blasten mit Zytopenie nach dem ersten Zyklus, wurde die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo bis zu 14 Tagen unterbrochen oder bis ANC ≥500/µL und die Plättchenanzahl ≥50 × 103/µL. Die Behandlung mit Azacitidin wurde am gleichen Tag wieder aufgenommen wie die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo nach dem Unterbruch. Die Patienten erhielten weitere Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
• +Insgesamt wurden 431 Patienten randomisiert: 286 im Venclyxto + Azacitidin Arm und 145 im Placebo + Azacitidin Arm. Insgesamt lag das mediane Alter bei 76 Jahren (Spannweite: 49 bis 91 Jahre), 76 % waren kaukasischer Abstammung, 60 % waren männlich und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 55 % der Patienten, 2 bei 40 % der Patienten und 3 bei 5 % der Patienten. 75 % der Patienten litten an einer de novo AML und 25 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 29 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von < 30 %, 22 % der Patienten hatten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30% – < 50 % und 49 % der Patienten hatten ≥50 %. 63 % der Patienten, respektive 37 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden identifiziert: TP53-Mutation bei 21 % (52/249), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 24 % (89/372), 9 % (34/372) mit IDH1; 16 % (58/372) mit IDH2, 16 % (51/314) mit FLT3 und 18 % (44/249) mit NPM1.
• -Die Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin zeigte eine 34%-ige Reduktion des Risikos für Tod verglichen mit Placebo + Azacitidin (Hazard Ratio: 0.66 [95% KI: 0.52, 0.85] P<0.001). Das mediane OS bei der Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin betrug 14,7 Monate (95% KI: 11.9, 18.7) verglichen mit 9,6 Monaten (95% KI: 7.4, 12.7) bei der Behandlung unter Placebo + Azacitidin. Die CR+CRi Rate im Venclyxto + Azacitidin Arm lag bei 65% (95% KI: 57, 73; N= 147, p<0.001) und war statistisch signifikant höher als die 25% (95% KI: 16, 36; N=79) im Placebo + Azacitidin Arm bei einer geplanten Interimsanalyse der ersten 226 randomisierten Patienten mit einer Nachverfolgungszeit von 6 Monaten.
• -Weitere wichtige sekundäre Endpunkte, welche statistisch signifikant waren mit der Venclyxto + Azacitidin Behandlung versus der Placebo + Azacitidin Behandlung, waren: CR Rate (37% vs 18%; P<0.001), Blutplättchentransfusions-Unabhängigkeitsrate nach Baseline (69% vs. 50%; P<0.001), Rate der Transfusionsunabhängigkeit roter Blutkörperchen nach Baseline (60% vs. 35%; P<0.001) und ereignisfreies Überleben (Hazard Ratio: 0.63 [95% KI: 0.50, 0.80]; P<0.001).
• +Die Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin zeigte eine 34 %-ige Reduktion des Risikos für Tod verglichen mit Placebo + Azacitidin (Hazard Ratio: 0.66 [95% KI: 0.52, 0.85] P<0.001). Das mediane OS bei der Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin betrug 14,7 Monate (95% KI: 11.9, 18.7) verglichen mit 9,6 Monaten (95% KI: 7.4, 12.7) bei der Behandlung unter Placebo + Azacitidin. Die CR+CRi Rate im Venclyxto + Azacitidin Arm lag bei 65 % (95% KI: 57, 73; N= 147, p<0.001) und war statistisch signifikant höher als die 25 % (95% KI: 16, 36; N=79) im Placebo + Azacitidin Arm bei einer geplanten Interimsanalyse der ersten 226 randomisierten Patienten mit einer Nachverfolgungszeit von 6 Monaten.
• +Weitere wichtige sekundäre Endpunkte, welche statistisch signifikant waren mit der Venclyxto + Azacitidin Behandlung versus der Placebo + Azacitidin Behandlung, waren: CR Rate (37 % vs 18 %; P<0.001), Blutplättchentransfusions-Unabhängigkeitsrate nach Baseline (69 % vs. 50 %; P<0.001), Rate der Transfusionsunabhängigkeit roter Blutkörperchen nach Baseline (60 % vs. 35 %; P<0.001) und ereignisfreies Überleben (Hazard Ratio: 0.63 [95% KI: 0.50, 0.80]; P<0.001).
• -Das mediane Alter der Patienten, welche mit Venclyxto + Azacitidin behandelt wurden lag bei 75 Jahren (Spannweite: 61-90 Jahre), 85% waren kaukasischer Abstammung, 61% waren männlich, 69% hatten einen ECOG Score von 0 oder 1. Die CR+CRi Rate lag bei 71% (95% KI: 61, 81) und das mediane Gesamtüberleben lag bei 16,4 Monaten (95% KI: 11.3, 24.5 Monate). Für Patienten, welche mit Venclyxto + Decitabin behandelt wurden, lag das mediane Alter bei 72 Jahren (Spannweite: 65-86 Jahre), 87% waren kaukasischer Abstammung, 48% waren männlich und 87% hatten einen ECOG Score von 0 oder 1. Die CR+ CRi Rate lag bei 74% (95% KI: 55, 88). Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 16,2 Monaten (95% KI: 9.1, 27.8 Monate).
• +Das mediane Alter der Patienten, welche mit Venclyxto + Azacitidin behandelt wurden lag bei 75 Jahren (Spannweite: 61-90 Jahre), 85 % waren kaukasischer Abstammung, 61 % waren männlich, 69 % hatten einen ECOG Score von 0 oder 1. Die CR+CRi Rate lag bei 71 % (95 % KI: 61, 81) und das mediane Gesamtüberleben lag bei 16,4 Monaten (95 % KI: 11.3, 24.5 Monate). Für Patienten, welche mit Venclyxto + Decitabin behandelt wurden, lag das mediane Alter bei 72 Jahren (Spannweite: 65-86 Jahre), 87 % waren kaukasischer Abstammung, 48 % waren männlich und 87 % hatten einen ECOG Score von 0 oder 1. Die CR+ CRi Rate lag bei 74 % (95 % KI: 55, 88). Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 16,2 Monaten (95% KI: 9.1, 27.8 Monate).
• -Die Patienten in der VIALE-C Studie erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») Venclyxto 600 mg oder Placebo einmal täglich oral an den Tagen 1-28 zusammen mit einmal täglich niedrig dosiertem Cytarabin 20 mg/m2 subkutan an den Tagen 1-10. Sobald die Knochenmarksuntersuchung eine Remission bestätigte, welche definiert war als weniger als 5% leukämische Blasten, wurde die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo bis zu 14 Tagen unterbrochen oder bis ANC ≥500/µL und die Plättchenanzahl ≥25 × 103/µL. Die Patienten erhielten weitere Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
• -Insgesamt wurden 211 Patienten randomisiert: 143 im Arm mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin und 68 im Arm mit Placebo in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin. Das mediane Alter lag bei 76 Jahren (Spannweite: 36 bis 93 Jahre), 55% waren männlich, 71% waren kaukasischer Abstammung und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 51% der Patienten, 2 bei 42% der Patienten und 3 bei 7% der Patienten. 62% der Patienten litten an einer de novo AML und 38% an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 27% der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30% – < 50% und 44% hatten ≥50%. 63% der Patienten, respektive 32% der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden unter Proben von 164 Patienten identifiziert: TP53 Mutation bei 19% (31), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 20% (33), 18% (29) mit FLT3 und 15% (25) mit NPM1.
• -Beim Zeitpunkt der primären OS-Analyse, hatten die Patienten eine mediane Nachverfolgungszeit von 12 Monaten (Spannweite: 0,1 bis 17,6 Monate). Das mediane OS im Venetoclax + niedrig dosiertem Cytarabin Arm betrug 7,2 Monate (95% KI: 5.6; 10.1) und im Placebo + niedrig dosiertem Cytarabin Arm 4.1 Monate (95% KI: 3.1; 8.8) (HR: 0.75 (95% KI: 0.52,1.07; P = 0.114). Die CR+CRi Rate im Venclyxto + niedrig dosierten Cytarabin Arm betrug 48% (95% KI; 39, 56; N=143) und 13% (95% KI; 6, 24; N=68) im Placebo + niedrig dosierten Cytarabin Arm.
• +Die Patienten in der VIALE-C Studie erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») Venclyxto 600 mg oder Placebo einmal täglich oral an den Tagen 1-28 zusammen mit einmal täglich niedrig dosiertem Cytarabin 20 mg/m2 subkutan an den Tagen 1-10. Sobald die Knochenmarksuntersuchung eine Remission bestätigte, welche definiert war als weniger als 5 % leukämische Blasten, wurde die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo bis zu 14 Tagen unterbrochen oder bis ANC ≥500/µL und die Plättchenanzahl ≥25 × 103/µL. Die Patienten erhielten weitere Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
• +Insgesamt wurden 211 Patienten randomisiert: 143 im Arm mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin und 68 im Arm mit Placebo in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin. Das mediane Alter lag bei 76 Jahren (Spannweite: 36 bis 93 Jahre), 55 % waren männlich, 71 % waren kaukasischer Abstammung und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 51 % der Patienten, 2 bei 42 % der Patienten und 3 bei 7 % der Patienten. 62 % der Patienten litten an einer de novo AML und 38 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 27 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30 % – < 50 % und 44 % hatten ≥50%. 63 % der Patienten, respektive 32 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden unter Proben von 164 Patienten identifiziert: TP53-Mutation bei 19 % (31), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 20 % (33), 18 % (29) mit FLT3 und 15 % (25) mit NPM1.
• +Beim Zeitpunkt der primären OS-Analyse, hatten die Patienten eine mediane Nachverfolgungszeit von 12 Monaten (Spannweite: 0,1 bis 17,6 Monate). Das mediane OS im Venetoclax + niedrig dosiertem Cytarabin Arm betrug 7,2 Monate (95% KI: 5.6; 10.1) und im Placebo + niedrig dosiertem Cytarabin Arm 4.1 Monate (95% KI: 3.1; 8.8) (HR: 0.75 (95% KI: 0.52,1.07; P = 0.114). Die CR+CRi Rate im Venclyxto + niedrig dosierten Cytarabin Arm betrug 48 % (95 % KI; 39, 56; N=143) und 13 % (95 % KI; 6, 24; N=68) im Placebo + niedrig dosierten Cytarabin Arm.
• -Von den 194 Patienten mit vorbehandelter CLL, die Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten, waren 50% 65 Jahre alt oder älter.
• -Von den 48 Patienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation mit Therapieversagen eines Inhibitors des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs, die in der Studie M14-032 hinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet wurden, waren 63% (30/48) 65 Jahre oder älter.
• -Von den 296 Patienten, die in den 3 offenen Monotherapiestudien hinsichtlich der Sicherheit ausgewertet wurden, waren 57% (168/296) 65 Jahre oder älter.
• -Von den 283 Patienten mit neu diagnostizierter AML, welche in der VIALE-A Studie (Venclyxto + Azacitidin Arm) behandelt wurden, waren 96% 65 Jahre alt oder älter und 60% waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 84 Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin in der M14-358 Studie behandelt wurden, waren 96% 65 Jahre alt oder älter und 50% waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 31 Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Decitabin in der M14-358 Studie behandelt wurden, waren 100% 65 Jahre alt oder älter und 26% waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 142 Patienten, welche in der VIALE-C Studie (Venclyxto + niedrig dosiertes Cytarabin Arm) behandelt wurden waren 92% 65 Jahre alt oder älter und 57% waren 75 Jahre alt oder älter.
• +Von den 194 Patienten mit vorbehandelter CLL, die Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten, waren 50 % 65 Jahre alt oder älter.
• +Von den 48 Patienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation mit Therapieversagen eines Inhibitors des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs, die in der Studie M14-032 hinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet wurden, waren 63 % (30/48) 65 Jahre oder älter.
• +Von den 296 Patienten, die in den 3 offenen Monotherapiestudien hinsichtlich der Sicherheit ausgewertet wurden, waren 57 % (168/296) 65 Jahre oder älter.
• +Von den 283 Patienten mit neu diagnostizierter AML, welche in der VIALE-A Studie (Venclyxto + Azacitidin Arm) behandelt wurden, waren 96 % 65 Jahre alt oder älter und 60 % waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 84 Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin in der M14-358 Studie behandelt wurden, waren 96 % 65 Jahre alt oder älter und 50 % waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 31 Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Decitabin in der M14-358 Studie behandelt wurden, waren 100 % 65 Jahre alt oder älter und 26 % waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 142 Patienten, welche in der VIALE-C Studie (Venclyxto + niedrig dosiertes Cytarabin Arm) behandelt wurden waren 92 % 65 Jahre alt oder älter und 57 % waren 75 Jahre alt oder älter.
• -Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Verabreichung zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit zu einer 3,4fachen Erhöhung der Venetoclax-Exposition, während die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Venetoclax-Exposition um das 5,1- bis 5,3-Fache erhöhte. Es wird empfohlen, Venetoclax zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Verabreichung zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit zu einer 3,4fachen Erhöhung der Venetoclax-Exposition, während die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Venetoclax-Exposition um das 5,1- bis 5,3fache erhöhte. Es wird empfohlen, Venetoclax zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die populationsbezogene Schätzung der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax betrug ca. 26 Stunden. Venetoclax weist mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,30 bis 1,44 nur eine minimale Akkumulation auf. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 200 mg radiomarkiertem [14C]-Venetoclax an gesunde Probanden wurden > 99,9% der Dosis im Stuhl nachgewiesen und < 0,1% der Dosis wurde innerhalb von 9 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Der mit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil an unverändertem Venetoclax betrug 20,8% der verabreichten radiomarkierten Dosis. Die Pharmakokinetik von Venetoclax verändert sich im Laufe der Zeit nicht.
• +Die populationsbezogene Schätzung der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax betrug ca. 26 Stunden. Venetoclax weist mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,30 bis 1,44 nur eine minimale Akkumulation auf. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 200 mg radiomarkiertem [14C]-Venetoclax an gesunde Probanden wurden > 99,9 % der Dosis im Stuhl nachgewiesen und < 0,1 % der Dosis wurde innerhalb von 9 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Der mit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil an unverändertem Venetoclax betrug 20,8 % der verabreichten radiomarkierten Dosis. Die Pharmakokinetik von Venetoclax verändert sich im Laufe der Zeit nicht.
• -66235 (Swissmedic).
• +66235 (Swissmedic)
• -AbbVie AG, 6330 Cham.
• +AbbVie AG, 6330 Cham
• -Oktober 2020.
• +Dezember 2020