• -Lactose-Monohydrat, Hypromellose (E 464), Croscarmellose-Natrium (E 468), excipiens ad granulatum.
• +0.2 mg Granulat
• +Hypromellose (E464), Croscarmellose-Natrium (E 468) (Natriumgehalt: 0.02 mg), Lactose-Monohydrat (99.4 mg) ad granulatum.
• +1 mg Granulat
• +Hypromellose (E464), Croscarmellose-Natrium (E 468) (Natriumgehalt: 0.09 mg), Lactose-Monohydrat (497.0 mg) ad granulatum.
• -Zur Behandlung von Abstossungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Modigraf-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.
• +Zur Behandlung von Abstossungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler / polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Modigraf-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.
• -Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann um eine vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können bei einzelnen Patienten notwendig sein, vor allem bei der Verabreichung von Telaprevir.
• +Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial– besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann um eine vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können bei einzelnen Patienten notwendig sein, vor allem bei der Verabreichung von Telaprevir.
• -Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermassen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe «Interaktionen»).
• +Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermassen neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe «Interaktionen»).
• -Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Modigraf, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
• +Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Modigraf, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu gehören CMV Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
• +Nephrotoxizität
• +Tacrolimus kann bei Transplantationspatienten aufgrund seiner vasokonstriktiven Wirkung auf die Nierengefässe, aufgrund einer toxischen Tubulopathie und aufgrund tubulär-interstitieller Effekte zu einer akuten und chronischen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) führen. Eine akute Niereninsuffizienz kann zu erhöhten Serumkreatininwerten, zu Hyperkaliämie, verminderter Harnstoffausscheidung und Hyperurikämie führen und ist normalerweise reversibel. Eine chronische Niereninsuffizienz ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung, erhöhten Harnstoff im Blut und Proteinurie. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, damit die Dosierung von Tacrolimus angepasst werden kann. Möglicherweise muss die Dosis vorübergehend reduziert oder abgesetzt werden. Eine akute Niereninsuffizienz ohne aktive Intervention kann zu einer chronischen Niereninsuffizienz fortschreiten.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln könnte zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekanntermassen nephrotoxischen Arzneimitteln erforderlich ist, muss die Nierenfunktion und die Tacrolimus-Blutkonzentration häufig überwacht werden. Dosisanpassungen von Tacrolimus und/oder Begleitmedikamenten sollten zu Beginn, während der gleichzeitigen Behandlung und beim Absetzen solcher Begleitmedikamente erwogen werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschliesslich hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und thrombotische thrombozytopenische Purpura [TTP])
• +Thrombotische Mikroangiopathien können eine multifaktorielle Ätiologie haben. Zu den Risikofaktoren für TMA, die bei Transplantationspatienten auftreten können, gehören zum Beispiel schwere Infektionen, Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), eine Fehlanpassung des Humanen Leukozyten-Antigens (HLA), die Verwendung von Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren (Mammalian Target of Rapamycin). Diese Risikofaktoren können entweder allein oder als Kombinationseffekt zum TMA-Risiko beitragen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und mTOR-Inhibitoren kann zum Risiko einer TMA beitragen.
• +Dieses Arzneimittel entält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel, d.h. dieses Arzneimittel ist nahezu «natriumfrei».
• +Andere Interaktionen, die potentiell zu herabgesetzten Tacrolimus Blutspiegeln führen
• +Caspofungin senkt nachweislich die Tacrolimus-Blutspiegel. Der Wechselwirkungsmechanismus ist unbekannt.
• +
• -Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden nachstehend nach abnehmender Häufigkeit gelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, ≤1/10), gelegentlich (≥1/1'000, ≤1/100), selten (≥1/10'000, ≤1/1'000), sehr selten (≤1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden nachstehend nach abnehmender Häufigkeit gelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, ≤1/10), gelegentlich (≥1/1.000, ≤1/100), selten (≥1/10.000, ≤1/1'000), sehr selten (≤1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Modigraf berichtet.
• +Fälle von CMV Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Modigraf berichtet.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
• -Tacrolimus wird weitgehend in der Leber sowie in der Darmwand metabolisiert (hauptsächlich durch Cytochrom P450-3A4). Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur ein inaktiver Metabolite in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.
• +Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Cytochrom P450-3A4 (CYP3A4) und durch Cytochrom P450-3A5 (CYP3A5). Ferner unterliegt Tacrolimus in der Darmwand einer Metabolisierung. Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur ein inaktiver Metabolite in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.
• -Wenn Tacrolimus intravenös als schnelle Infusion/Bolus Injektion mit einer Dosis von 0,1-1,0 mg/kg verabreicht wird, wurden QTc-Verlängerungen in einigen Tierarten beobachtet. Spitzen-Blutkonzentrationen, die mit diesen Dosen erreicht wurden, lagen über 150 ng/ml; dies ist mehr als 6 mal höher als die mittleren Spitzenkonzentrationen, die mit Modigraf in der klinischen Transplantation beobachtet wurden.
• +Wenn Tacrolimus intravenös als schnelle Infusion/Bolus Injektion mit einer Dosis von
• +0,1-1,0 mg/kg verabreicht wird, wurden QTc-Verlängerungen in einigen Tierarten beobachtet. Spitzen-Blutkonzentrationen, die mit diesen Dosen erreicht wurden, lagen über 150 ng/ml; dies ist mehr als 6 mal höher als die mittleren Spitzenkonzentrationen, die mit Modigraf in der klinischen Transplantation beobachtet wurden.
• -Aufgrund der immunsuppressiven Wirkungen von Tacrolimus sollte während der Zubereitung das Einatmen oder der direkte Kontakt der Haut oder Schleimhäute mit den in Tacrolimus-Produkten enthaltenen Formulierungen zur Injektion, als Pulver oder als Granulat vermieden werden. Sollte es zu einem solchen Kontakt kommen, waschen Sie die Haut und spülen Sie die betroffenen Augen.
• +Aufgrund der immunsuppressiven Wirkungen von Tacrolimus sollte während der Zubereitung das Einatmen oder der direkte Kontakt der Haut oder Schleimhäute mit den in Tacrolimus-Produkten enthaltenen Formulierungen zur Injektion, als Pulver oder als Granulat vermieden werden. Im Falle eines solchen Kontakts, sollte die Haut gewaschen und die betroffenen Augen sollten gespült werden.
• -Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.
• +Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen
• -August 2022.
• +November 2022