• -Wirkstoff: Tacrolimus.
• -Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Hypromellose (E 464), Croscarmellose-Natrium (E 468), excipiens ad granulatum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Granulat (weiss) zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
• -Beutel zu 0,2 mg bzw. 1 mg Tacrolimus.
• +Wirkstoffe
• +Tacrolimus.
• +Hilfsstoffe
• +Lactose-Monohydrat, Hypromellose (E 464), Croscarmellose-Natrium (E 468), excipiens ad granulatum.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Pädiatrische Patienten
• -Normalerweise benötigen pädiatrische Patienten 1½ bis 2 mal höhere Dosen als Erwachsene, um vergleichbare Blutspiegel zu erreichen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Normalerweise benötigen pädiatrische Patienten 1 ½ bis 2 mal höhere Dosen als Erwachsene, um vergleichbare Blutspiegel zu erreichen.
• -Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe «Interaktionen») – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann um eine vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können bei einzelnen Patienten notwendig sein, vor allem bei der Verabreichung von Telaprevir.
• +Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann um eine vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können bei einzelnen Patienten notwendig sein, vor allem bei der Verabreichung von Telaprevir.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren wird in den ersten Tagen der gemeinsamen Verwendung nachdrücklich eine frühe und häufige, kontinuierliche Überwachung des Tacrolimus-Spiegels im Blut empfohlen. Ebenso wird nachdrücklich empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen sowie den Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und auf andere Nebenwirkungen hin zu beobachten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +
• -Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol, sowie mit dem Macrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) ,HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), dem CMV Virostatikum Letermovir, dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.
• +Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol, sowie mit den Macrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, HIV-Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), dem CMV Virostatikum Letermovir, dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.
• -Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte der Schisandra sphenanthera enthalten, zu beobachten.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren kann es zu einem sehr schnellen Anstieg des Tacrolimus-Spiegels kommen. Es wurde von Fällen mit einem sehr schnellen, starken Anstieg des Tacrolimus-Spiegels bereits innerhalb von 1–3 Tagen nach gleichzeitiger Verwendung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor wie Clarithromycin und trotz sofortiger Reduktion der Tacrolimus-Dosis berichtet. Daher wird nachdrücklich empfohlen früh, also in den ersten Tagen einer gleichzeitigen Verwendung, den Tacrolimus-Spiegel im Blut häufig und kontinuierlich zu überwachen, die Nierenfunktion zu überwachen, sowie den Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und das Auftreten anderer Nebenwirkungen hin zu beobachten.
• +Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte der Schisandra sphenanthera enthalten, zu beobachten.
• +Auswirkung eines direkt wirkenden antiviralen Arzneimittels (DAA): Während einer DAA-Therapie kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine veränderte Leberfunktion, die im Zusammenhang mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus steht, beeinflusst werden. Zur Gewährleistung der kontinuierlichen Wirksamkeit und Sicherheit sind eine engmaschige Überwachung und mögliche Dosisanpassungen von Tacrolimus geboten.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +
• -Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe «Präklinische Daten»). Tacrolimus beeinflusste die Fertilität männlicher Ratten (reduzierte Spermienanzahl und –motilität, siehe «Präklinische Daten»).
• +Fertilität
• +Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe «Präklinische Daten»). Tacrolimus beeinflusste die Fertilität männlicher Ratten (reduzierte Spermienanzahl und –motilität, siehe «Präklinische Daten»).
• -Erkrankungendes Blutes- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes- und Lymphsystems
• -Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie.
• +Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie, febrile Neutropenie.
• +Nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
• -Nicht bekannt: Febrile Neutropenie.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -ATC-Code: L04AD02
• +ATC-Code
• +L04AD02
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• -Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.
• +Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• +Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.
• -Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-Phasen-Modell beschrieben werden. Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Masse an Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im Plasma wird Tacrolimus grösstenteils (>98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und α-1-saures Glykoprotein.
• +Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-Phasen-Modell beschrieben werden. Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Masse an Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im Plasma wird Tacrolimus grösstenteils (> 98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und α-1-saures Glykoprotein.
• -Pädiatrische Daten
• -
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Kinder und Jugendliche
• +Sicherheitspharmakologie
• +
• -Die in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen keine Anzeichen einer mutagenen Wirkung von Tacrolimus. In Untersuchungen zur Karzinogenität zeigten die höchsten tolerierten Dosen von 2,5–5 mg/kg Tacrolimus kein karzinogenes Potenzial.
• +Mutagenität
• +Die in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen keine Anzeichen einer mutagenen Wirkung von Tacrolimus.
• +Karzinogenität
• +In Untersuchungen zur Karzinogenität zeigten die höchsten tolerierten Dosen von 2,5–5 mg/kg Tacrolimus kein karzinogenes Potenzial.
• +Reproduktionstoxizität
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +
• -Lagerungshinweise
• +Besondere Lagerungshinweise
• -Keine besonderen Anforderungen.
• +Aufgrund der immunsuppressiven Wirkungen von Tacrolimus sollte während der Zubereitung das Einatmen oder der direkte Kontakt der Haut oder Schleimhäute mit den in Tacrolimus-Produkten enthaltenen Formulierungen zur Injektion, als Pulver oder als Granulat vermieden werden. Sollte es zu einem solchen Kontakt kommen, waschen Sie die Haut und spülen Sie die betroffenen Augen.
• -Faltschachtel mit 50 Beuteln à 0.2 mg (A)
• -Faltschachtel mit 50 Beutel à 1 mg (A)
• +MODIGRAF 0,2 mg, Faltschachtel mit 50 Beuteln (A)
• +MODIGRAF 1 mg, Faltschachtel mit 50 Beuteln (A)
• -Januar 2020.
• +November 2020.