• -Wirkstoffe: Ribociclib als Ribociclib succinat.
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtablette 200 mg.
• -Hellgrau-violett, ohne Unterteilung, rund, abgerundete Kante, mit eingestanztem «RIC» auf einer Seite und «NVR» auf der anderen Seite.
• -Jede Tablette enthält 200 mg Ribociclib als Succinat.
• +Wirkstoffe
• +Ribociclib als Ribociclib succinat.
• +Hilfsstoffe
• +
• -Art der Anwendung
• -Kisqali sollte täglich zur gleichen Zeit, vorzugsweise am Morgen, mit oder ohne Nahrung oral eingenommen werden. Übergibt sich die Patientin nach Einnahme der Dosis oder vergisst eine Dosis, sollte am selben Tag keine zusätzliche Dosis genommen werden. Die nächste verschriebene Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden. Kisqali-Tabletten sollten ganz geschluckt werden (die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerstossen oder geteilt werden). Tabletten, die zerbrochen, gerissen oder anderweitig nicht intakt sind, sollten nicht genommen werden.
• -Dosierungsregime
• -Allgemeine Zielpopulation
• -Die empfohlene Dosis Kisqali beträgt 600 mg (3× 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen wird, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung, was einen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Kisqali kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
• +Übliche Dosierung
• +Die empfohlene Dosis Kisqali beträgt 600 mg (3 x 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen wird, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung, was einen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Kisqali kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
• -Dosisänderungen
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
• -Die Tabellen 2, 3, 4 und 5 fassen die Empfehlungen für eine Dosisunterbrechung und -reduzierung oder ein Absetzen von Kisqali als Reaktion auf spezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen zusammen. Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt sollte dem Behandlungsplan jeder Patientin basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse zugrunde liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).
• +Die Tabellen 2, 3, 4, 5 und 6 fassen die Empfehlungen für eine Dosisunterbrechung und -reduzierung oder ein Absetzen von Kisqali als Reaktion auf spezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen zusammen. Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt sollte dem Behandlungsplan jeder Patientin basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse zugrunde liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).
• -Neutropenie Schweregrad 1 oder 2 (ANC 1'000/mm3- <LLN) Grad 3 (ANC 500 - <1'000/mm3) Grad 3 febrile* Neutropenie Grad 4 (ANC <500/mm3)
• +Neutropenie Schweregrad 1 oder 2 (ANC 1'000/mm3- <LLN) Grad 3 (ANC 500-<1'000/mm3) Grad 3 febrile* Neutropenie Grad 4 (ANC <500/mm3)
• - Vor dem Beginn einer Behandlung mit Kisqali ein grosses Blutbild (CBC; Complete Blood Counts) erstellen. Überwachung des Blutbildes nach Einleitung der Behandlung mit Kisqali an den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, anschliessend immer zu Beginn jedes der folgenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert.
• + Vor dem Beginn einer Behandlung mit Kisqali ein grosses Blutbild (CBC; Complete Blood Counts) erstellen.Überwachung des Blutbildes nach Einleitung der Behandlung mit Kisqali an den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, anschliessend immer zu Beginn jedes der folgenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert.
• -Kombinierte Erhöhung von AST und/oder ALT zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubin, bei nicht vorhandener Cholestase Wenn die Patienten einen ALT und/oder AST von >3× ULN zusammen mit einem Gesamtbilirubin von >2× ULN entwickeln, ungeachtet des Baseline-Grads, Kisqali absetzen.
• +Kombinierte Erhöhung von AST und/oder ALT zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubin, bei nicht vorhandener Cholestase Wenn die Patientinnen einen ALT und/oder AST von >3× ULN zusammen mit einem Gesamtbilirubin von >2× ULN entwickeln, ungeachtet des Baseline-Grads, Kisqali absetzen.
• -Tabelle 5: Dosisänderung und Behandlung bei sonstigen Toxizitäten*
• +Table 5: Dosisänderung und Behandlung bei ILD/Pneumonitis
• +ILD/Pneumonitis Grad 1 (asymptomatisch) Grad 2 (symptomatisch) Grad 3 oder 4 (schwerwiegend)
• + Keine Dosisanpassung erforderlich. Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie und Überwachung gemäss der klinischen Indikation. Kisqali bis zum Abklingen auf einen Grad ≤1 absetzen, dann die Behandlung mit Kisqali in der nächstniedrigeren Dosierung* wieder aufnehmen. Kisqali dauerhaft absetzen
• +Einstufung gemäss den gemeinsamen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Version 4.03. * Wenn eine Fortsetzung der Therapie mit Kisqali erwogen wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden. ILD = Interstitielle Lungenerkrankung
• +
• +Tabelle 6: Dosisänderung und Behandlung bei sonstigen Toxizitäten*
• -* ausser hämatologische Toxizitäten, hepatobiliäre Toxizität und QT-Intervallverlängerung. Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• +* ausser hämatologische Toxizitäten, hepatobiliäre Toxizität und QT-Intervallverlängerung.Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• -Besondere Populationen
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, da es keine Erfahrungen mit Kisqali für diese Population gibt (siehe « Klinische Wiksamkeit»).
• -Leberfunktionsstörung
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, da es keine Erfahrungen mit Kisqali für diese Population gibt (siehe «Klinische Wiksamkeit»).
• +Ältere Patienten
• +Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Geriatrische Patienten (65 Jahre oder älter)
• -Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Verspätete Dosisgabe
• +Übergibt sich die Patientin nach Einnahme der Dosis oder vergisst eine Dosis, sollte am selben Tag keine zusätzliche Dosis genommen werden. Die nächste verschriebene Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.
• +Art der Anwendung
• +Kisqali sollte täglich zur gleichen Zeit, vorzugsweise am Morgen, mit oder ohne Nahrung oral eingenommen werden. Kisqali-Tabletten sollten ganz geschluckt werden (die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerstossen oder geteilt werden). Tabletten, die zerbrochen, gerissen oder anderweitig nicht intakt sind, sollten nicht genommen werden.
• -In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Verlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 14 Patientinnen (1,3%) einen Post-Baseline-QTcF-Wert von >500 ms und 59 Patientinnen (5,6%) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von >60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de pointe.
• +In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Verlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte Vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 14 Patientinnen (1,3%) einen Post-Baseline-QTcF-Wert von >500 ms und 59 Patientinnen (5,6%) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von >60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de pointe.
• -Es sollte vermieden werden Kisqali mit Arzneimitteln zu verwenden, die dafür bekannt sind, den QTc-Intervall zu verlängern, sowie bei starken CYP3A-Inhibitoren, da diese zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls führen können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Basierend auf den Ergebnissen von E2301 wird Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Es sollte vermieden werden Kisqali mit Arzneimitteln zu verwenden, die dafür bekannt sind, den QTc-Intervall zu verlängern, sowie bei starken CYP3A-Inhibitoren, da diese zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls führen können (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Basierend auf den Ergebnissen von E2301 wird Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Schwere Hautreaktionen
• +Epidermolysis acuta toxica (Toxic epidermal necrolysis, TEN) wurde unter der Behandlung mit Kisqali gemeldet. Treten Anzeichen und Symptome auf, die auf schwere Hautreaktionen hindeuten (z.B. fortschreitender, weitverbreiteter Hautausschlag, oft mit Blasen oder Schleimhautläsionen), muss Kisqali unverzüglich auf Dauer abgesetzt werden.
• +Interstitielle Lungenerkrankung ILD/Pneumonitis
• +Es wurde über das Auftreten einer ILD/Pneumonitis unter der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren, einschliesslich Kisqali, berichtet. In den drei klinischen Phase-III-Studien (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) wurde über eine kumulative Rate an interstitieller Lungentoxizität von 1.1% unter Kisqali berichtet (0.6% in der Placebo-Gruppe), 0.3% waren Schweregrad 3-4 (0% in der Placebo-Gruppe) und 0.1% hatten einen fatalen Verlauf. In den genannten Studien wurde über das Auftreten einer ILD (beliebiger Grad 0.3%, einschliesslich 0.13% vom Grad 3-4) in der Kisqali-Gruppe berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine solchen Fälle auftraten. Sowohl in der Kisqali-Gruppe als auch in der Placebo-Gruppe wurde über eine Pneumonitis berichtet (beliebiger Grad 0.4%, keine Erkrankungen vom Grad 3/4 in beiden Behandlungsgruppen).
• +Je nach Schweregrad der ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, ist wie in Tabelle 4-5 beschrieben, eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen auf Dauer erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten müssen im Hinblick auf die Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, überwacht werden. Zu diesen können Hypoxie, Husten und Dyspnoe gehören. Bei Patienten die eine Grad 1 ILD/Pneumonitis entwickeln, ist keine Dosisanpassung notwendig. Eine entsprechende medizinische Behandlung und Beobachtung sollte gemäss klinischer Indikation eingeleitet werden.Bei Patienten die eine Grad 2 ILD/Pneumonitis entwickeln, sollte die Behandlung mit Kisqali unterbrochen werden bis die Symptome ≤ Grad 1 erreicht haben, dann kann die Behandlung mit Kisqali mit der nächsttieferen Dosierung wieder aufgenommen werden. Für eine Grad 3 oder 4 ILD/Pneumonitis sollte die Behandlung mit Kisqali dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung).
• +Wirkung von Ribociclib auf andere Arzneimittel
• +Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Ribociclib verändert werden können
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Midazolam-Exposition um 280% (3,8-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam alleine. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde als Cocktail-Studie mit Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) und Koffein (sensitives CYP1A2-Substrat) durchgeführt. Im Vergleich zu jeweils Midazolam und Koffein alleine erhöhten mehrere Dosen Ribociclib (400 mg einmal täglich für 8 Tage) Midazolam Cmax und AUCinf um das 2,1-Fache bzw. 3,8-Fache. Bei der Dosis von 600 mg Ribociclib ist mit einer weiteren Erhöhung der Midazolam-Exposition zu rechnen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Kisqali zusammen mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index verabreicht wird. Die Dosis eines sensitiven CYP3A-Substrats mit engem therapeutischem Index, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen), Sirolimus und Tacrolimus, muss ggf. reduziert werden, da Ribociclib deren Exposition erhöhen kann.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Koffein (CYP1A2-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Koffein-Exposition um 20% (1,20-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Koffein alleine. Die Auswirkung mehrerer Dosen Ribociclib auf Koffein war minimal, wobei Cmax um 10% sank und AUCinf sich leicht um 20% erhöhte.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Ribociclib
• +
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab. Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringeren Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kann der starke Inhibitor nicht vermieden werden, sollte die Kisqali-Dosis (nach Ablauf von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) wieder in der Dosis eingenommen werden, die vor dem Einsatz des starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde. Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab. Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringeren Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kann der starke Inhibitor nicht vermieden werden, sollte die Kisqali-Dosis (nach Ablauf von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) wieder in der Dosis eingenommen werden, die vor dem Einsatz des starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde. Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Ribociclib verändert werden können
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Midazolam-Exposition um 280% (3,8-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam alleine. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde als Cocktail-Studie mit Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) und Koffein (sensitives CYP1A2-Substrat) durchgeführt. Im Vergleich zu jeweils Midazolam und Koffein alleine erhöhten mehrere Dosen Ribociclib (400 mg einmal täglich für 8 Tage) Midazolam Cmax und AUCinf um das 2,1-Fache bzw. 3,8-Fache. Bei der Dosis von 600 mg Ribociclib ist mit einer weiteren Erhöhung der Midazolam-Exposition zu rechnen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Kisqali zusammen mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index verabreicht wird. Die Dosis eines sensitiven CYP3A-Substrats mit engem therapeutischem Index, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen), Sirolimus und Tacrolimus, muss ggf. reduziert werden, da Ribociclib deren Exposition erhöhen kann.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Koffein (CYP1A2-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Koffein-Exposition um 20% (1,20-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Koffein alleine. Die Auswirkung mehrerer Dosen Ribociclib auf Koffein war minimal, wobei Cmax um 10% sank und AUCinf sich leicht um 20% erhöhte.
• -Basierend auf tierexperimentellen Studien kann Kisqali fetale Schädigungen verursachen, wenn es Schwangeren verabreicht wird und die männliche Fruchtbarkeit kann durch eine Behandlung mit Ribociclib beeinträchtigt werden. Dementsprechend sollten Männer vor Beginn einer Therapie mit Ribociclib eine Spermakonservierung in Betracht ziehen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Basierend auf tierexperimentellen Studien kann Kisqali fetale Schädigungen verursachen, wenn es Schwangeren verabreicht wird und die männliche Fruchtbarkeit kann durch eine Behandlung mit Ribociclib beeinträchtigt werden. Dementsprechend sollten Männer vor Beginn einer Therapie mit Ribociclib eine Spermakonservierung in Betracht ziehen (siehe « Präklinische Daten»).
• -Die mediane Dauer der Exposition mit Kisqali im gesamten gepoolten Phase-III-Studiendatensatz betrug 16,53 Monate, wobei 61,7% der Patientinnen dieses >12 Monate erhielten.
• +Die mediane Dauer der Exposition mit Kisqali im gesamten gepoolten Phase-III-Studiendatensatz betrug 16,53 Monate, wobei 61,7% der Patientinnen dieses > 12 Monate erhielten.
• +Häufig: ILD/Pneumonitis
• +
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Die Informationen über die folgende unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) stammen aus den Erfahrungen mit Kisqali nach der Markteinführung, die aus spontanen Fallberichten gewonnen wurden, sowie von Fällen aus der Literatur. Da diese unerwünschten Arzneimittelwirkung spontan aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wird, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen. Deshalb werden diese als «unbekannt» eingestuft.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufigkeit unbekannt: Epidermolysis acuta toxica
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8%) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8%) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») .
• -Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 52 Patientinnen (4,9%) und 11 Patientinnen (1,4%) [SCS-Table 5-1.6] mit mindestens einem post-Baseline QTcF >480 ms im Behandlungsarm mit Kisqali bzw. im Behandlungsarm mit Placebo. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von >480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage, ungeachtet der Kombination und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und /oder - reduzierung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -In E2301 (MONALEESA-7) war die beobachtete mittlere QTcF-Erhöhung ab Baseline ungefähr mehr als 10 ms höher in der Tamoxifen/Placebo-Untergruppe als in der NSAI/Placebo-Untergruppe, was nahelegt, dass Tamoxifen einen QTcF-verlängernden Effekt hatte, der zu den in der Ribociclib/Tamoxifen-Gruppe festgestellten QTcF-Werten beigetragen haben könnte. Im Placebo-Arm trat eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline bei 6 von 90 (6,7%) Patientinnen unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI auf. Eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline der QTcF-Intervalle wurde bei 14 von 87 (16,1%) der Patientinnen unter Ribociclib/Tamoxifen und bei 18 von 245 (7,3%) der Patientinnen unter Ribociclib/NSAI beobachtet. Es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 52 Patientinnen (4,9%) und 11 Patientinnen (1,4%) [SCS-Table 5-1.6] mit mindestens einem post-Baseline QTcF >480 ms im Behandlungsarm mit Kisqali bzw. im Behandlungsarm mit Placebo. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von >480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage, ungeachtet der Kombination und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und/oder - reduzierung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und « Klinische Wirksamkeit»).
• +In E2301 (MONALEESA-7) war die beobachtete mittlere QTcF-Erhöhung ab Baseline ungefähr mehr als 10 ms höher in der Tamoxifen/Placebo-Untergruppe als in der NSAI/Placebo-Untergruppe, was nahelegt, dass Tamoxifen einen QTcF-verlängernden Effekt hatte, der zu den in der Ribociclib/Tamoxifen-Gruppe festgestellten QTcF-Werten beigetragen haben könnte. Im Placebo-Arm trat eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline bei 6 von 90 (6,7%) Patientinnen unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI auf. Eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline der QTcF-Intervalle wurde bei 14 von 87 (16,1%) der Patientinnen unter Ribociclib/Tamoxifen und bei 18 von 245 (7,3%) der Patientinnen unter Ribociclib/NSAI beobachtet. Es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen”).
• -ATC-Code: L01XE42
• +ATC-Code
• +L01XE42
• -Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QTcF 22,00 ms (90% KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90% KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QtcF 22,00 ms (90% KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90% KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aktualisierte, ausgereiftere Daten zur Wirksamkeit (Stichtag 2. Januar 2017) sind in den Tabellen 6 und 7 aufgeführt.
• +Aktualisierte, ausgereiftere Daten zur Wirksamkeit (Stichtag 2. Januar 2017) sind in den Tabellen 7 und 8 aufgeführt.
• -Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse: MONALEESA-2 primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)
• +Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse: MONALEESA-2 primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)
• -Median, Monate (95% KI) 25,3 (23,0–30,3) 16,0 (13,4–18,2)
• +Median, Monate (95% KI) 25,3 (23,0 – 30,3) 16,0 (13,4 – 18,2)
• -p-Werta 9,63× 10-8
• +p-Werta 9,63×10-8
• -Tabelle 7: MONALEESA-2 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)
• +Tabelle 8: MONALEESA-2 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)
• -Gesamtansprechratea 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18× 10-5
• +Gesamtansprechratea 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18 x 10-5
• -Gesamtansprechratea 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2.54× 10-4
• +Gesamtansprechratea 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2.54 x 10-4
• -In der gesamten Studienpopulation betrug das mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung 23,8 Monate (19,2, NE) im Studienarm mit Kisqali plus Tamoxifen bzw. NSAI und 13,0 Monate (11,0, 16,4) im Arm mit Placebo plus Tamoxifen bzw. NSAI [HR: 0,553 (95% KI: 0,441, 0,694) bei einem einseitigen stratifizierten Logrank-Test (p-Wert 9,83× 10-8). Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 43/335 Ereignissen im Kisqali-Arm und 46/337 im Placebo-Arm noch nicht auswertbar (HR 0,916 [95% KI: 0,601, 1,396 ]).
• -PFS basierend auf der verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen Prüfung wurde als unterstützende Beurteilung des primären Wirksamkeitsendpunkts mithilfe eines auditbasierten Ansatzes einschliesslich zufällig gewählten Untergruppe von ca. 40% der randomisierten Patienten durchgeführt (Hazard Ratio 0,427; 95% KI: 0,288, 0,633).
• -Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Prüfarztbeurteilung basierend auf RECIST v1.1 war im Kisqali-Arm (40,9%; 95% KI: 35,6, 46,2) höher als im Placebo-Arm (29,7%; 95% KI: 24,8, 34,6, p=0,00098). Die beobachtete klinische Benefitrate (CBR) war im Kisqali-Arm höher (79,1%; 95% KI: 74,8:83,5) als im Placebo-Arm (69,7%; 95% KI: 64,8:74,6, p=0,002).
• +In der gesamten Studienpopulation betrug das mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung 23,8 Monate (19,2, NE) im Studienarm mit Kisqali plus Tamoxifen bzw. NSAI und 13,0 Monate (11,0, 16,4) im Arm mit Placebo plus Tamoxifen bzw. NSAI [HR: 0,553 (95% KI: 0,441, 0,694) bei einem einseitigen stratifizierten Logrank-Test (p-Wert 9,83x10-8). Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 43/335 Ereignissen im Kisqali-Arm und 46/337 im Placebo-Arm noch nicht auswertbar (HR 0,916 [95% KI: 0,601, 1,396 ]).
• +PFS basierend auf der verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen Prüfung wurde als unterstützende Beurteilung des primären Wirksamkeitsendpunkts mithilfe eines auditbasierten Ansatzes einschliesslich zufällig gewählten Untergruppe von ca. 40% der randomisierten Patienten durchgeführt(Hazard Ratio 0,427; 95% KI: 0,288, 0,633).Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Prüfarztbeurteilung basierend auf RECIST v1.1 war im Kisqali-Arm (40,9%; 95% KI: 35,6, 46,2) höher als im Placebo-Arm (29,7%; 95% KI: 24,8, 34,6, p=0,00098). Die beobachtete klinische Benefitrate (CBR) war im Kisqali-Arm höher (79,1%; 95% KI: 74,8:83,5) als im Placebo-Arm (69,7%; 95% KI: 64,8:74,6, p=0,002).
• -In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Verlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»)
• +In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Verlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Tabelle 8: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI
• +Tabelle 9: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI
• -a PFS basierend auf Prüfarztbeurteilung/radiologischer Prüfung
• -Tabelle 9: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI
• +a – PFS basierend auf Prüfarztbeurteilung/radiologischer Prüfung
• +Tabelle 10: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI
• -·Die primären Wirksamkeitsergebnisse belegten im vollständigen Analysesatz eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gemäss Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen, die Kisqali plus Fulvestrant erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,593 mit 95%-KI: 0,480; 0,732; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 4,1× 10-7), mit einer geschätzten 41%igen Reduktion des relativen Progressions- oder Todesrisikos zugunsten von Kisqali plus Fulvestrant. Das mediane (95%-KI) PFS gemäss Prüfarztbeurteilung betrug 20,5 Monate (18,5; 23,5) im Arm Kisqali plus Fulvestrant und 12,8 Monate (10,9; 16,3) im Arm Placebo plus Fulvestrant. Das progressionsfreie Überleben ist in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +·Die primären Wirksamkeitsergebnisse belegten im vollständigen Analysesatz eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gemäss Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen, die Kisqali plus Fulvestrant erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,593 mit 95%-KI: 0,480; 0,732; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 4,1 x 10-7), mit einer geschätzten 41%igen Reduktion des relativen Progressions- oder Todesrisikos zugunsten von Kisqali plus Fulvestrant. Das mediane (95%-KI) PFS gemäss Prüfarztbeurteilung betrug 20,5 Monate (18,5; 23,5) im Arm Kisqali plus Fulvestrant und 12,8 Monate (10,9; 16,3) im Arm Placebo plus Fulvestrant. Das progressionsfreie Überleben ist in Tabelle 11 zusammengefasst.
• -Tabelle 10: CLEE011F2301 Primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 23. November 2017)
• +Tabelle 11: CLEE011F2301 Primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 23. November 2017)
• -Tabelle 11: CLEE011F2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR, CBR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)
• +Tabelle 12: CLEE011F2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR, CBR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)
• -Geriatrischer Einsatz
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörung
• -Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 438 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/Min/1,73 m2), 488 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/Min/1,73 m2) und 113 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/Min/1,73 m2) einschloss wirkten sich die leichtere und mittelschwere Nierenfunktionsstörung nicht auf die Exposition von Ribociclib aus (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberfunktionsstörung
• -
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +(Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 438 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/Min/1,73 m2), 488 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/Min/1,73 m2) und 113 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/Min/1,73 m2) einschloss wirkten sich die leichtere und mittelschwere Nierenfunktionsstörung nicht auf die Exposition von Ribociclib aus (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Toxizität bei Mehrfachdosierung
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Mutagenität
• +Genotoxizitätsstudien in bakteriellen in vitro-Systemen und in in vitro- und in vivo-Systemen von Säugern mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keine Belege für ein genotoxisches Potenzial von Ribociclib.
• +Karzinogenität
• +Es wurden bisher keine Karzinoginese-Studien mit Ribociclib durchgeführt.
• -Bei Ratten waren 1'000 mg/kg/Tag bei trächtigen Tieren tödlich. Bei 300 mg/kg/Tag wurde ein leichter, nicht schädlicher Trend zu einem reduzierten Körpergewicht der trächtigen Tiere und eine fetale Toxizität, belegt durch ein reduziertes fetales Gewicht, einhergehend mit skelettalen Veränderungen, als vorübergehend und/oder als zusammenhängend mit dem geringeren Fetalgewicht betrachtet. Es gab keine Auswirkungen auf die embryofetale Mortalität oder die negativen Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei 50 oder 300 mg/kg/Tag. Der No-observed-adverse-effect Level (NOAEL) für die maternale Toxizität wurde als 300 mg/kg/Tag erachtet. Der No-observed-effect-Level (NOEL) für die embryo-fetale Entwicklung wurde als 50 mg/kg/Tag erachtet. Bei säugenden Ratten, die eine einzelne Dosis von 50 mg/kg erhielten, war die Exposition von Ribociclib 3,56 Mal höher in der Milch als im maternalen Plasma.
• -Bei Kaninchen erwies sich Ribociclib als teratogen. Mit Dosen von ≥30 mg/kg/Tag kam es zu negativen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung, belegt durch eine erhöhte Anzahl von fetalen Anomalien (Missbildungen und externe, viszerale und skelettale Varianten) und das fetale Wachstum (geringeres Fetalgewicht). Diese Erkenntnisse schlossen reduzierte/kleine Lungenlappen und ein zusätzliches Gefäss am Aortenbogen und Zwerchfellhernien, das Fehlen eines zusätzlichen Lappens oder (teilweise) verschmolzene Lungenlappen und reduzierte/kleine zusätzliche Lungenlappen (30 und 60 mg/kg), zusätzliche/rudimentäre 13. Rippen und missgebildete Zungenbeine und eine verminderte Anzahl von Phalangen im Daumen ein. Es gab keine Belege für eine embryofetale Mortalität. Der No-observed-effect Level (NOEL) für die maternale Toxizität wurde betrachtet als mindestens 30 mg/kg/Tag und der NOEL für die embryofetale Entwicklung betrug 10 mg/kg/Tag.
• +Bei Ratten waren 1'000 mg/kg/Tag bei trächtigen Tieren tödlich. Bei 300 mg/kg/Tag wurde ein leichter, nicht schädlicher Trend zu einem reduzierten Körpergewicht der trächtigen Tiere und eine fetale Toxizität, belegt durch ein reduziertes fetales Gewicht, einhergehend mit skelettalen Veränderungen, als vorübergehend und/oder als zusammenhängend mit dem geringeren Fetalgewicht betrachtet. Es gab keine Auswirkungen auf die embryofetale Mortalität oder die negativen Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei 50 oder 300 mg/kg/Tag. Der No-observed-adverse-effect Level (NOAEL) für die maternale Toxizität wurde als 300 mg/kg/Tag erachtet. Der No-observed-effect-Level (NOEL) für die embryo-fetale Entwicklung wurde als 50 mg/kg/Tag erachtet. Bei säugenden Ratten, die eine einzelne Dosis von 50 mg/kg erhielten, war die Exposition von Ribociclib 3,56 Mal höher in der Milch als im maternalen Plasma. Bei Kaninchen erwies sich Ribociclib als teratogen. Mit Dosen von ≥30 mg/kg/Tag kam es zu negativen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung, belegt durch eine erhöhte Anzahl von fetalen Anomalien (Missbildungen und externe, viszerale und skelettale Varianten) und das fetale Wachstum (geringeres Fetalgewicht). Diese Erkenntnisse schlossen reduzierte/kleine Lungenlappen und ein zusätzliches Gefäss am Aortenbogen und Zwerchfellhernien, das Fehlen eines zusätzlichen Lappens oder (teilweise) verschmolzene Lungenlappen und reduzierte/kleine zusätzliche Lungenlappen (30 und 60 mg/kg), zusätzliche/rudimentäre 13. Rippen und missgebildete Zungenbeine und eine verminderte Anzahl von Phalangen im Daumen ein. Es gab keine Belege für eine embryofetale Mortalität. Der No-observed-effect Level (NOEL) für die maternale Toxizität wurde betrachtet als mindestens 30 mg/kg/Tag und der NOEL für die embryofetale Entwicklung betrug 10 mg/kg/Tag.
• -Genotoxizität
• -Genotoxizitätsstudien in bakteriellen in vitro-Systemen und in in vitro- und in vivo-Systemen von Säugern mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keine Belege für ein genotoxisches Potenzial von Ribociclib.
• -Karzinogenese
• -Es wurden bisher keine Karzinoginese-Studien mit Ribociclib durchgeführt.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -66377 (Swissmedic).
• +66377 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -August 2019.
• +Februar 2020