• -Wirkstoffe: Ribociclib als Ribociclib succinat
• +Wirkstoffe: Ribociclib als Ribociclib succinat.
• -Kisqali ist in Kombination mit einem Aromatasehemmer als anfängliche endokrine Therapie indiziert zur Behandlung postmenopausaler Frauen mit Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom.
• +Kisqali ist indiziert bei Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom in Kombination:
• +·mit einem Aromatasehemmer als anfängliche endokrine Therapie zur Behandlung prä-, peri-oder postmenopausaler Frauen.
• +·mit Fulvestrant als anfängliche oder nach einer vorherigen endokrinen Therapie zur Behandlung postmenopausaler Frauen.
• +Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) kombiniert werden.
• -Kisqali sollte täglich zur gleichen Zeit, vorzugsweise am Morgen, mit oder ohne Nahrung oral eingenommen werden. Übergibt sich der Patient nach Einnahme der Dosis oder vergisst eine Dosis, sollte am selben Tag keine zusätzliche Dosis genommen werden. Die nächste verschriebene Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden. Kisqali-Tabletten sollten ganz geschluckt werden (die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerstossen oder geteilt werden). Tabletten, die zerbrochen, gerissen oder anderweitig nicht intakt sind, sollten nicht genommen werden.
• +Kisqali sollte täglich zur gleichen Zeit, vorzugsweise am Morgen, mit oder ohne Nahrung oral eingenommen werden. Übergibt sich die Patientin nach Einnahme der Dosis oder vergisst eine Dosis, sollte am selben Tag keine zusätzliche Dosis genommen werden. Die nächste verschriebene Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden. Kisqali-Tabletten sollten ganz geschluckt werden (die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerstossen oder geteilt werden). Tabletten, die zerbrochen, gerissen oder anderweitig nicht intakt sind, sollten nicht genommen werden.
• -Kisqali sollte in Verbindung mit Letrozol 2,5 mg einmal täglich während des 28-tägigen Zyklus verabreicht werden. Bitte lesen Sie die Verschreibungsinformationen für Letrozol. Zur Dosierung und Anwendung mit einem anderen Aromatasehemmer lesen Sie die entsprechende Fachinformation.
• -Die Patienten sollten ihre Dosis Kisqali und Letrozol jeden Tag zur selben Zeit einnehmen, vorzugsweise am Morgen.
• +Wenn Kisqali in Kombination mit Letrozol verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Letrozol 2,5 mg einmal täglich während des gesamten 28-tägigen Zyklus. Bitte lesen Sie die Fachinformation für Letrozol. Zur Dosierung und Anwendung mit einem anderen Aromatasehemmer lesen Sie die entsprechende Fachinformation.
• +Die Patienten sollten ihre Dosis Kisqali und Letrozol/Aromatasehemmer jeden Tag zur selben Zeit einnehmen, vorzugsweise am Morgen.
• +Wenn Kisqali in Kombination mit Fulvestrant verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Fulvestrant 500 mg intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29 sowie danach monatlich. Bitte lesen Sie die Fachinformation für Fulvestrant.
• +Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte bei der Kombination von Kisqali mit einer endokrinen Therapie auch ein LHRH-Agonist gemäss lokaler klinischer Praxis gegeben werden.
• +
• -Die Tabellen 2, 3, 4 und 5 fassen die Empfehlungen für eine Dosisunterbrechung und -reduzierung oder ein Absetzen von Kisqali als Reaktion auf spezifische unerwünschten Arzneimittelwirkungen zusammen. Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt sollte dem Behandlungsplan jedes Patienten basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse zugrunde liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Tabellen 2, 3, 4 und 5 fassen die Empfehlungen für eine Dosisunterbrechung und -reduzierung oder ein Absetzen von Kisqali als Reaktion auf spezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen zusammen. Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt sollte dem Behandlungsplan jeder Patientin basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse zugrunde liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).
• -EKG mit QTcF >500 ms Wenn QTcF höher als 500 ms liegt: Kisqali unterbrechen, bis QTcF <481 ms erreicht, dann Kisqali mit nächst niedrigerer Dosis wieder verabreichen. Wenn die QTcF-Intervallverlängerung mehr als 500 ms beträgt oder in Verbindung mit einer Torsade de Pointes oder einer polymorphen ventrikulären Tachykardie oder mit Zeichen/Symptomen einer schweren Arrhythmie eine Änderung von mehr als 60 ms zur Baseline beträgt, Kisqali dauerhaft absetzen.
• +EKG mit QTcF >500 ms Wenn QTcF höher als 500 ms liegt: Kisqali unterbrechen, bis QTcF <481 ms erreicht, dann Kisqali mit nächst niedrigerer Dosis wieder verabreichen. Wenn die QTcF-Intervallverlängerung mehr als 500 ms beträgt oder in Verbindung mit einer Torsade de Pointe oder einer polymorphen ventrikulären Tachykardie oder mit Zeichen/Symptomen einer schweren Arrhythmie auftritt oder eine Änderung von mehr als 60 ms zur Baseline besteht, Kisqali dauerhaft absetzen.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, da es keine Erfahrungen mit Kisqali für diese Population gibt (siehe «Klinische Wiksamkeit»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, da es keine Erfahrungen mit Kisqali für diese Population gibt (siehe « Klinische Wiksamkeit»).
• -Neutropenie war eine der am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (74,3%) und es wurde eine Senkung der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (auf Basis der Laborergebnisse) bei 59,6% der Patienten gemeldet, die Kisqali plus Letrozol in der klinischen Studie der Phase III erhielten.
• -Bei den Patienten, die eine Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 hatten, lag die mediane Zeit bis zur Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 bei 16 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Auflösung von Grad ≥3 (bis zur Normalisierung oder Grad <3) betrug 15 Tage in der Gruppe, die Kisqali plus Letrozol erhielt. Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration. Febrile Neutropenie wurde bei 1,5% der Patienten gemeldet, die in der klinischen Studie der Phase III Kisqali erhalten hatten. Ärzte sollten die Patienten informieren, umgehend jedes Fieber zu melden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In den drei klinischen Studien der Phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) war Neutropenie eine der am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (73,7%) und es wurde eine Senkung der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (auf Basis der Laborergebnisse) bei 58,4% der Patientinnen gemeldet, die Kisqali plus eine Kombination in den klinischen Studien der Phase III erhielten.
• +Bei den Patientinnen, die in den klinischen Studien der Phase III eine Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 hatten, lag die mediane Zeit bis zur Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 bei 16 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Auflösung von Grad ≥3 (bis zur Normalisierung oder Grad <3) betrug 12 Tage in der Gruppe, die Kisqali plus eine Kombination erhielt. Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration. Febrile Neutropenie wurde bei 1,4% der Patientinnen gemeldet, die in den klinischen Studien der Phase III Kisqali erhalten hatten. Ärzte sollten die Patientinnen informieren, umgehend jedes Fieber zu melden (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).
• -Auf Grundlage des Schweregrads der Neutropenie kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 2 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Auf Grundlage des Schweregrads der Neutropenie kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 2 (siehe «Dosierung /Anwendung»).
• -In der klinischen Studie der Phase III wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet. Anstiege Grad 3 oder 4 bei ALT (10,2% vs. 1,2%) und AST (6,9% vs. 1,5%) wurden für die Arme Kisqali plus Letrozol bzw. Placebo plus Letrozol gemeldet.
• -In der klinischen Studie der Phase III und Phase Ib-Studie über eine Behandlung mit Kisqali plus Letrozol traten 83,8% (31/37) der Anstiege Grad 3 oder 4 bei ALT oder AST innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Mehrzahl der Anstiege bei ALT und AST wurde ohne eine gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patienten, die einen Anstieg Grad 3 oder 4 bei ALT/AST hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn für die Behandlungsgruppe Kisqali plus Letrozol 57 Tage. Die mediane Zeit bis zur Erholung (bis zur Normalisierung oder Grad ≤2) betrug 24 Tage in der Behandlungsgruppe Kisqali plus Letrozol.
• -Ein gleichzeitiger Anstieg von ALT oder AST von mehr als drei Mal des oberen Grenzwerts des Normalbereichs und des Gesamtbilirubins von mehr als zwei Mal des oberen Grenzwerts des Normalbereichs, bei normalen Werten für die alkaline Phosphatase und bei fehlender Cholestase, trat bei 4 (1,2%) Patienten auf, und alle Patienten erholten sich innerhalb von 154 Tagen nach Absetzen von Kisqali wieder auf Normalwerte.
• +In den klinischen Studien der Phase III wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet. Es wurde von Anstiegen Grad 3 oder 4 bei ALT (9,7% vs. 1,5%) und AST (6,7% vs. 2,1%) für die Arme Kisqali plus eine Kombination bzw. Placebo plus eine Kombination (Letrozol oder NSAI [Anastrozol, Letrozol] plus Goserelin oder Fulvestrant) berichtet. Erhöhungen von ALT (1,9% vs. 0,1%) und AST (1,1% vs. 0,1%) auf Grad 4 wurden in den Armen mit Kisqali plus einer Kombination bzw. Placebo plus einer Kombination beschrieben.
• +In den klinischen Studien der Phase III traten 83,2% (89/107) der Anstiege Grad 3 oder 4 bei ALT oder AST innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»). Die Mehrzahl der Anstiege bei ALT und AST wurde ohne eine gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patientinnen, die einen Anstieg Grad 3 oder 4 bei ALT/AST hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn für die Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination 85 Tage. Die mediane Zeit bis zur Erholung (bis zur Normalisierung oder Grad ≤2) betrug 22 Tage in der Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination.
• +Ein gleichzeitiger Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs, bei normalen Werten für die alkaline Phosphatase und bei fehlender Cholestase, trat bei 6 (1,2%) Patientinnen auf (4 Patientinnen in Studie A2301 mit normalisierten Werten nach 154 Tagen und 2 Patientinnen in Studie F2301 mit normalisierten Werten nach 121 bzw. 532 Tagen nach Absetzen von Kisqali. In E2301 wurden keine solchen Fälle gemeldet.
• -Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad > 3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.
• +Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad >3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.
• -Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patienten eingeleitet werden, die QTcF-Werte von unter 450 ms haben. Das EKG sollte ca. an Tag 14 des ersten Zyklus und zu Beginn des zweiten Zyklus und danach wie klinisch indiziert wiederholt werden.
• -In der klinischen Studie der Phase III ergab eine Auswertung der EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate), dass 1 Patient (0,3%) einen Post-Baseline-QTcF-Wert von >500 ms und 9 Patienten (2,7%) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von >60 ms hatte/n. Es gab keine Fälle von Torsade de pointe. Patienten mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Verlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte vorgeschichte von Herzinsuffiziens, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) waren von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.
• -Eine entsprechende Überwachung der Serumelektrolyten (einschliesslich Kalium, Calcium, Phosphor und Magnesium) sollte vor Beginn der Behandlung, zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Jede Anomalie sollte behoben werden, bevor man mit der Kisqali-Therapie beginnt.
• -Kisqali sollte bei Patienten vermieden werden, die bereits eine QTc-Verlängerung haben oder ein Risiko für die Entwicklung einer solchen aufweisen. Dies schliesst folgende Patienten ein:
• +In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurde bei 14/87 (16,1%) Patientinnen, die Kisqali plus Tamoxifen erhielten, und bei 18/245 (7,3%) Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um >60 ms gegenüber Baseline beobachtet; es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen eingeleitet werden, die QTcF-Werte von unter 450 ms haben. Das EKG sollte ca. an Tag 14 des ersten Zyklus und zu Beginn des zweiten Zyklus und danach wie klinisch indiziert wiederholt werden.
• +In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Verlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 14 Patientinnen (1,3%) einen Post-Baseline-QTcF-Wert von >500 ms und 59 Patientinnen (5,6%) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von >60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de pointe.
• +Eine entsprechende Überwachung der Serumelektrolyten (einschliesslich Kalium, Calcium, Phosphor und Magnesium) sollte vor Beginn der Behandlung, zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Jede Anomalie sollte behoben werden, vor und während der Kisqali-Therapie.
• +Kisqali sollte bei Patientinnen vermieden werden, die bereits eine QTc-Verlängerung haben oder ein Risiko für die Entwicklung einer solchen aufweisen. Dies schliesst folgende Patientinnen ein:
• -Es sollte vermieden werden Kisqali mit Arzneimitteln zu verwenden, die dafür bekannt sind, den QTc-Intervall zu verlängern, sowie bei starken CYP3A-Inhibitoren, da diese zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls führen können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Es sollte vermieden werden Kisqali mit Arzneimitteln zu verwenden, die dafür bekannt sind, den QTc-Intervall zu verlängern, sowie bei starken CYP3A-Inhibitoren, da diese zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls führen können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Basierend auf den Ergebnissen von E2301 wird Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Verhütung für die Dauer der Therapie mit Kisqali und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Verhütung für die Dauer der Therapie mit Kisqali und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab. Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringeren Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kann der starke Inhibitor nicht vermieden werden, sollte die Kisqali-Dosis (nach Ablauf von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) wieder in der Dosis eingenommen werden, die vor dem Einsatz des starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde. Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Patienten sollten angewiesen werden Grapefruits oder Grapefruitsaft zu vermeiden, die dafür bekannt sind, Cytochrom CYP3A-Enzyme zu hemmen und die die Exposition mit Ribociclib erhöhen können.
• +Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab. Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringeren Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kann der starke Inhibitor nicht vermieden werden, sollte die Kisqali-Dosis (nach Ablauf von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) wieder in der Dosis eingenommen werden, die vor dem Einsatz des starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde. Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten sollten angewiesen werden, Grapefruits oder Grapefruitsaft zu vermeiden, die dafür bekannt sind, Cytochrom CYP3A-Enzyme zu hemmen und die die Exposition mit Ribociclib erhöhen können.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Midazolam-Exposition um 280% (3,8-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam alleine. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde als Cocktail-Studie mit Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) und Koffein (sensitives CYP1A2-Substrat) durchgeführt. Im Vergleich zu jeweils Midazolam und Koffein alleine erhöhten mehrere Dosen Ribociclib (400 mg einmal täglich für 8 Tage) Midazolam Cmax und AUCinf um das 2,1-fache bzw. 3,8-fache. Bei der Dosis von 600 mg Ribociclib ist mit einer weiteren Erhöhung der Midazolam-Exposition zu rechnen.. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Kisqali zusammen mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index verabreicht wird. Die Dosis eines sensitiven CYP3A-Substrats mit engem therapeutischem Index, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen), Sirolimus und Tacrolimus, muss ggf. reduziert werden, da Ribociclib deren Exposition erhöhen kann.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Midazolam-Exposition um 280% (3,8-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam alleine. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde als Cocktail-Studie mit Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) und Koffein (sensitives CYP1A2-Substrat) durchgeführt. Im Vergleich zu jeweils Midazolam und Koffein alleine erhöhten mehrere Dosen Ribociclib (400 mg einmal täglich für 8 Tage) Midazolam Cmax und AUCinf um das 2,1-Fache bzw. 3,8-Fache. Bei der Dosis von 600 mg Ribociclib ist mit einer weiteren Erhöhung der Midazolam-Exposition zu rechnen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Kisqali zusammen mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index verabreicht wird. Die Dosis eines sensitiven CYP3A-Substrats mit engem therapeutischem Index, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen), Sirolimus und Tacrolimus, muss ggf. reduziert werden, da Ribociclib deren Exposition erhöhen kann.
• -Ribociclib zeigte keine Fähigkeit, CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 zu hemmen und keine sichtbare zeitabhängige Inhibition von CYP1A2, CYP2C9 und CYP2D6 bei klinisch relevanten Konzentrationen. Keine Einleitung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP3A4 wurde in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen beobachtet.
• +Ribociclib zeigte keine Fähigkeit, CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 zu hemmen und keine sichtbare zeitabhängige Inhibition von CYP1A2, CYP2C9 und CYP2D6 bei klinisch relevanten Konzentrationen. Keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP3A4 wurde in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen beobachtet.
• -Daten einer klinischen Studie mit Patientinnen mit Brustkrebs (CLEE011X2107) und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wiesen auf keine medikamentenbedingte Wechselwirkung zwischen Ribociclib und Letrozol nach gleichzeitiger Verabreichung der Medikamente hin.
• +Daten aus klinischen Studien mit Brustkrebspatientinnen und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wiesen auf keine medikamentenbedingte Wechselwirkung zwischen Ribociclib und Letrozol nach gleichzeitiger Verabreichung der Medikamente hin.
• +Anastrozol
• +Daten (n=31) aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen weisen auf keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Ribociclib und Anastrazol nach gemeinsamer Verabreichung hin.
• +Fulvestrant
• +Daten (n=472) aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen weisen auf keine klinisch bedeutsamen Effekte von Fulvestrant auf die Ribociclib-Exposition nach gemeinsamer Verabreichung hin.
• +Tamoxifen
• +Daten (n=75) aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen weisen auf eine ungefähr zweimal grössere Tamoxifen-Exposition nach gemeinsamer Verabreichung von Ribociclib aund Tamoxifen hin.
• +
• -Auswirkung von Transporters auf Ribociclib
• -Auf Grundlage von in vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass der von P-gp und BCRP vermittelte Transport den Umfang der oralen Absorption von Ribociclib bei therapeutischen Dosen beeinflusst. Ribociclib ist in vitro kein Substrat für die hepatischen up-take-Transporter OATP1B1/1B3und OCT-1.
• +Auswirkung von Transportern auf Ribociclib
• +Auf Grundlage von in vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass der von P-gp und BCRP vermittelte Transport den Umfang der oralen Absorption von Ribociclib bei therapeutischen Dosen beeinflusst. Ribociclib ist in vitro kein Substrat für die hepatischen up-take-Transporter OATP1B1/1B3 und OCT-1.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Kisqali mit Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie potenziell den QT-Intervall verlängern können, z.B. Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien, sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Antiarrhythmika (einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Amiodaron, Disopyramid (in der Schweiz nicht zugelassen), Procainamid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Sotalol), oder andere Arzneimittel, die dafür bekannt sind, den QT-Intervall zu verlängern, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil (in der Schweiz nicht zugelassen), Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen) und Ondansetron (i.v), sollten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Kisqali mit Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie potenziell das QT-Intervall verlängern können, z.B. Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien, sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Antiarrhythmika (einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Amiodaron, Disopyramid (in der Schweiz nicht zugelassen), Procainamid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Sotalol), oder andere Arzneimittel, die dafür bekannt sind, das QT-Intervall zu verlängern, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Chloroquin, Halofantrin (in der Schweiz nicht zugelassen), Clarithromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Azithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil (in der Schweiz nicht zugelassen), Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen) und Ondansetron (i.v), sollten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kisqali wird für die Anwendung in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit Kisqali bei schwangeren Frauen vor.
• -Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. In tierexerimentellen Studien erwies sich Ribociclib embryotoxisch, fötotoxisch und teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Ribociclib als Monotherapie oder in Kombination mit Letrozol während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Falls Kisqali während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
• +Es liegen keine ausreichenden und kontrollierten Studien mit Kisqali bei schwangeren Frauen vor.
• +Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. In tierexperimentellen Studien erwies sich Ribociclib als embryotoxisch, fötotoxisch und teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Ribociclib als Monotherapie oder in Kombination während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Falls Kisqali während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Ribociclib in der Muttermilch vorhanden ist. Es gibt keinerlei Daten zu den Auswirkungen von Ribociclib auf gestillte Kinder oder auf die Produktion von Muttermilch. Ribociclib und seine Metaboliten gelangten in die Milch stillender Ratten. Bei stillenden Müttern sollte Ribociclib als Monotherapie oder in Kombination mit Letrozol nicht angewendet werden. Unter Abwägung des Potenzials von Kisqali für schwere unerwünschte Ereignisse und der Wichtigkeit des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Ribociclib beendet werden. Es wird Müttern, die Kisqali nehmen, empfohlen, mindestens für 21 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ribociclib in der Muttermilch vorhanden ist. Es gibt keinerlei Daten zu den Auswirkungen von Ribociclib auf gestillte Kinder oder auf die Produktion von Muttermilch. Ribociclib und seine Metaboliten gelangten in die Milch stillender Ratten. Bei stillenden Müttern sollte Ribociclib als Monotherapie oder in Kombination nicht angewendet werden. Unter Abwägung des Potenzials von Kisqali für schwere unerwünschte Ereignisse und der Wichtigkeit des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Ribociclib beendet werden. Es wird Müttern, die Kisqali nehmen, empfohlen, mindestens für 21 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
• -Die allgemeine Sicherheitsevaluation von Kisqali basiert auf Daten von 898 Patienten; 568 dieser Patienten erhielten Kisqali mit der empfohlenen 600 mg-Dosis, unter Verwendung des vorgesehenen Behandlungsregimes (Tage 1-21 eines 28-tägigen Zyklus); diese Zahl schliesst 381 Patienten ein, die Kisqali in Verbindung mit einer täglichen Dosis Letrozol 2,5 mg erhielten.
• -Die nachstehenden Sicherheitsdaten basieren auf der klinischen Studie der Phase III mit 668 postmenopausalen Frauen, die im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden und entweder Kisqali plus Letrozol oder Placebo plus Letrozol erhielten.
• -Die mediane Dauer der Exposition mit Kisqali plus Letrozol betrug 13 Monate, wobei 58,1% der Patienten diese >12 Monate erhielten.
• -Dosisreduzierungen aufgrund unerwünschter Ereignisse (AEs), ungeachtet ihrer Ursache, traten bei 44,6% der Patienten auf, die Kisqali plus Letrozol erhielten, und bei 3,0% der Patienten, die Placebo plus Letrozol erhielten. Eine dauerhafte Unterbrechung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde für 7,5% der Patienten, die Kisqali plus Letrozol, und für 2,1% der Patienten gemeldet, die Placebo plus Letrozol erhielten. Die häufigsten AEs, die zu einem Abbruch der Behandlung sowohl mit Kisqali als auch Letrozol führten, waren eine erhöhte ALT (2,7%), eine erhöhte AST (2,4%) und Erbrechen (1,5%) .
• -Todesfälle unter der Behandlung, ungeachtet ihrer Ursachen, wurden in 3 Fällen (0,9%) von Patienten gemeldet, die mit Kisqali plus Letrozol behandelt wurden, im Vergleich zu 1 Fall (0,3%) bei den Patienten, die Placebo plus Letrozol erhielten. Todesursachen bei Kisqali plus Letrozol schlossen jeweils einen Fall aus folgenden Gründen ein: Studienindikation, Tod (Ursache unbekannt) und plötzlicher Tod (bei vorliegender Hypokalämie Grad 3 und QT-Verlängerung Grad 2). Es gab einen Todesfall aufgrund der Studienindikation im Behandlungsarm Placebo plus Letrozol.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (gemeldet in einer Häufigkeit von >20% und bei denen die Rate für Kisqali plus Letrozol die Häufigkeit für Placebo plus Letrozol überstieg) waren Neutropenie, Leukopenie, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Haarausfall und Ausschlag.
• -Die häufigsten UAW Grad 3/4 (gemeldet in einer Häufigkeit von >2% und bei denen die Häufigkeit für Kisqali plus Letrozol die Häufigkeit für Placebo plus Letrozol überstieg) waren Neutropenie, Leukopenie, anormaler Leberfunktionstest, Lymphopenie, Hypophosphatämie, Erbrechen, Übelkeit, Müdigkeit und Rückenschmerzen.
• -Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der klinischen Studie der Phase III
• -UAWs aus der klinischen Studie der Phase III sind gelistet nach Organklasse des MedDRA-Systems. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angegeben, die häufigsten Reaktionen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt. Darüber hinaus basiert die korrespondierende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Konventionen (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeiten der UAW basieren auf dem gepoolten Datensatz von 1065 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die Kisqali in Kombination mit einer endokrinen Therapie in doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien ((MONALEESA-2, MONALEESA-7-NSAI-Arm, MONALEESA-3) erhalten haben (N=582 in Kombination mit Aromatasehemmer und N=483 in Kombination mit Fulvestrant).
• +Die mediane Dauer der Exposition mit Kisqali im gesamten gepoolten Phase-III-Studiendatensatz betrug 16,53 Monate, wobei 61,7% der Patientinnen dieses >12 Monate erhielten.
• +Dosisreduzierungen aufgrund unerwünschter Ereignisse (AEs), ungeachtet ihrer Ursache, traten bei 37,3% der Patientinnen auf, die Kisqali in klinischen Studien der Phase III ungeachtet der Kombination erhielten, und bei 3,4% der Patientinnen, die Placebo erhielten. Eine dauerhafte Unterbrechung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde für 7,0% der Patientinnen, die Kisqali plus eine Kombination, erhielten, und für 2,9% der Patientinnen gemeldet, die Placebo plus eine Kombination erhielten. Die häufigsten AEs, die zu einem permanenten Abbruch von Kisqali mit einer der Kombinationen führten, waren eine erhöhte ALT (2,0%), eine erhöhte AST (1,4%) und Erbrechen (0,8%).
• +In der gepoolten Analyse der drei Phase-III-Studien wurden 21 Todesfälle während der Behandlung (2,0%) bei Patientinnen unter Kisqali plus Kombination gegenüber 16 Fällen (2,0%) bei Patientinnen unter Placebo mit Kombination beobachtet. Abgesehen von der Krankheitsprogression als häufigste Todesursache wurden bei Patientinnen, die mit Kisqali und einer Kombinationstherapie behandelt wurden, über drei behandlungsbedingte Todesfälle berichtet. Die Todesursachen waren akutes Lungenversagen (1-mal) (0,1%), akutes Atmungsversagen (1-mal) (0,1%) und plötzlicher Tod (im Zusammenhang mit Hypokaliämie Grad 3 und QT-Verlängerung Grad 2) (1-mal) (0,1%).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den gepoolten Phase-III-Studien (gemeldet in einer Häufigkeit von >20% und bei denen die Rate für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Kopfschmerzen, Husten, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Haarausfall und Ausschlag.
• +Die häufigsten UAW Grad 3/4 in den gepoolten Daten (gemeldet in einer Häufigkeit von >2% und bei denen die Häufigkeit für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, anormale Leberfunktionstests, Lymphopenie, Hypophosphatämie und Erbrechen.
• +Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemäss gepooltem Datensatz aus den klinischen Studien der Phase III
• +UAWs aus den klinischen Studien der Phase III sind gelistet nach Organklasse des MedDRA-Systems. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angegeben, die häufigsten Reaktionen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt. Darüber hinaus basiert die korrespondierende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Konventionen (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemäss dem gepoolten Datensatz der drei klinischen Studien der Phase III:
• +
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektion (13%; Grad 3-4: 1%).
• +Sehr häufig: Infektionen (41%; Grad 3-4: 4%)
• +(Harnwegsinfekte, Atemwegsinfekte, Gastroenteritis, Sepsis (<1%))
• -Sehr häufig: Neutropenie (74%; Grad 3-4: 59%), Leukopenie (33%; Grad 3-4: 21%), Anämie (19%; Grad 3-4: 1%), Lymphopenie (10%; Grad 3-4: 7%).
• -Häufig: Thrombozytopenie, Febrile Neutropenie.
• +Sehr häufig: Neutropenie (74%; Grad 3-4: 57%), Leukopenie (30%; Grad 3-4: 16%), Anämie (20%; Grad 3-4: 3%)
• +Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie, Febrile Neutropenie
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (19%; Grad 3-4: 1%)
• -Häufig: Hypocalcämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Gewichtsverlust
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (15%; Grad 3-4: 1%)
• +Häufig: Hypocalcämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (22%; Grad 3-4: <1%), Schlaflosigkeit (12%; Grad 3-4: <1%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%; Grad 3-4: 1%), Schwindel (12%; Grad 3-4: <1%)
• +Häufig: Vertigo
• -Häufig: Synkope, Elektrokardiogramm QT-Verlängerung.
• +Häufig: Synkope, Elektrokardiogramm QT-Verlängerung
• -Sehr häufig: Dyspnoe (12%; Grad 3-4: 1%).
• -Häufig: Epistaxis.
• +Sehr häufig: Dyspnoe (12%; Grad 3-4: 1%), Husten (21%; Grad 3-4: 0%)
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (20%; Grad 3-4: 2%).
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (20%; Grad 3-4: 2%)
• -Sehr häufig: Übelkeit (51%; Grad 3-4: 2%), Diarrhö (35%; Grad 3-4: 1%), Erbrechen (29%; Grad 3-4: 4%), Verstopfung (25%; Grad 3-4: 1%), Stomatitis (12%; Grad 3-4: <1%), Abdominalschmerz (10%; Grad 3-4: 1%).
• -Häufig: Dysgeusie (Geschmackstörung), Dyspepsie.
• +Sehr häufig: Übelkeit (45%; Grad 3-4: 1%), Diarrhö (30%; Grad 3-4: 2%), Erbrechen (27%; Grad 3-4: 2%), Verstopfung (24%; Grad 3-4: 1%), Stomatitis (12%; Grad 3-4: <1%), Abdominalschmerz (Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch) (17%; Grad 3-4: 1%)
• +Häufig: Dysgeusie (Geschmackstörung), Dyspepsie
• -Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests (18%; Grad 3-4: 10%) (erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin im Blut).
• -Häufig: Hepatotoxizität (hepatozelluläre Schädigung, medikamenten-induzierte Leberschädigung, Hepatotoxizität, Leberversagen «1 nichttödlicher Fall», Autoimmunhepatitis (Einzelfall)).
• +Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests (17%; Grad 3-4: 9%) (erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin im Blut)
• +Häufig: Hepatotoxizität (hepatozelluläre Schädigung, medikamenten-induzierte Leberschädigung, Hepatotoxizität, Leberversagen, Autoimmunhepatitis (Einzelfall))
• -Sehr häufig: Haarausfall (33%; Grad 3-4: 0%), Hautausschlag (20%; Grad 3-4: 1%) (Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag), Juckreiz (15%; Grad 3-4: 1%).
• -Häufig: Erythem.
• +Sehr häufig: Haarausfall (24%; Grad 3-4: 0%), Hautausschlag (21%; Grad 3-4: 1%) (Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz), Juckreiz (17%; Grad 3-4: <1%)
• +Häufig: Erythem, trockene Haut, Vitiligo
• -Häufig: Erhöhtes Kreatinin im Blut.
• +Häufig: Erhöhtes Kreatinin im Blut
• -Sehr häufig: Müdigkeit (Fatigue) (37%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Asthenie (13%; Grad 3-4: 1%), Pyrexie (13%; Grad 3-4: <1%).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (Fatigue) (37%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Asthenie (13%; Grad 3-4: 1%), Pyrexie (13%; Grad 3-4: <1%)
• +Häufig: Mundtrockenheit, Schmerzen im Oropharynx
• -Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse der Phase III-Studie gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war gering (0,9%) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8%) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der klinischen Studie der Phase III trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktiontests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patienten im Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol auf als im Behandlungsarm Placebo plus Letrozol (24,0% bzw. 13,6%), wobei mehr unerwünschte Ereignisse der Grade 3/4 für Patienten gemeldet wurden, die Kisqali plus Letrozol erhielten (11,4% bzw. 3,6%). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 8,4% der mit Kisqali plus Letrozol behandelten Patienten festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (5,7%) und/oder erhöhter AST (4,5%). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali plus Letrozol aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 3,0% bzw. 0,6% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In den klinischen Studien der Phase III trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktionstests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patientinnen in den Behandlungsarmen Kisqali mit einer Kombination auf als in den Behandlungsarmen Placebo mit einer Kombination (23,2% bzw. 16,5%), wobei mehr unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 bei Patientinnen beobachtet wurden, die Kisqali plus Kombination erhielten (11,4% bzw. 5,4%). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 10,4% der mit Kisqali behandelten Patientinnen festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (6,9%) und/oder erhöhter AST (6,1%). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 2,3% bzw. 0,4% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der klinischen Studie der Phase III hatten 7,5% der Patienten im Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol und 2,4% im Behandlungsarm Placebo plus Letrozol mindestens ein Ereignis einer QT-Intervallverlängerung (einschliesslich EKG QT verlängert, Synkope). Dosisunterbrechungen/-anpassungen wurden für 0,9% der mit Kisqali plus Letrozol behandelten Patienten aufgrund Elektrokardiogramm-QT-Verlängerung und Synkope gemeldet.
• -Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 11 Patienten (3,3%) und 1 Patienten (0,3%) mit mindestens einem post-Baseline QTcF >480 ms im Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol bzw. im Behandlungsarm Placebo plus Letrozol. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von >480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und /oder - reduzierung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +In den klinischen Studien der Phase III hatten 8,4% der Patientinnen im Behandlungsarm mit Kisqali und 3,2% im Behandlungsarm mit Placebo mindestens ein Ereignis einer QT-Intervallverlängerung (einschliesslich EKG QT verlängert, Synkope). Dosisunterbrechungen/-anpassungen wurden für 2,3% der mit Kisqali behandelten Patientinnen aufgrund Elektrokardiogramm-QT-Verlängerung und Synkope gemeldet.
• +Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 52 Patientinnen (4,9%) und 11 Patientinnen (1,4%) [SCS-Table 5-1.6] mit mindestens einem post-Baseline QTcF >480 ms im Behandlungsarm mit Kisqali bzw. im Behandlungsarm mit Placebo. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von >480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage, ungeachtet der Kombination und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und /oder - reduzierung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +In E2301 (MONALEESA-7) war die beobachtete mittlere QTcF-Erhöhung ab Baseline ungefähr mehr als 10 ms höher in der Tamoxifen/Placebo-Untergruppe als in der NSAI/Placebo-Untergruppe, was nahelegt, dass Tamoxifen einen QTcF-verlängernden Effekt hatte, der zu den in der Ribociclib/Tamoxifen-Gruppe festgestellten QTcF-Werten beigetragen haben könnte. Im Placebo-Arm trat eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline bei 6 von 90 (6,7%) Patientinnen unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI auf. Eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline der QTcF-Intervalle wurde bei 14 von 87 (16,1%) der Patientinnen unter Ribociclib/Tamoxifen und bei 18 von 245 (7,3%) der Patientinnen unter Ribociclib/NSAI beobachtet. Es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -In in vivo-Studien, in denen von Patienten abgeleitete Östrogen-positive Brustkrebs-Xenograft-Modelle verwendet wurden, erbrachte eine Kombination aus Ribociclib und Antiöstrogenen (i.e. Letrozol) eine überlegene Hemmung des Tumorwachstums mit anhaltenden Tumorregression und verzögerten Nachwachsen der Tumors nach Einstellung der Dosierung im Vergleich zum Einsatz nur jeweils einer der beiden Medikamente.
• +In in vivo-Studien, in denen von Patienten abgeleitete Östrogen-positive Brustkrebs-Xenograft-Modelle verwendet wurden, erbrachte eine Kombination aus Ribociclib und Antiöstrogenen (i.e. Letrozol) eine überlegene Hemmung des Tumorwachstums mit anhaltenden Tumorregression und verzögerten Nachwachsen der Tumore nach Einstellung der Dosierung im Vergleich zum Einsatz nur jeweils einer der beiden Medikamente. Darüber hinaus wurde die in-vivo-Antitumoraktivität der Kombination Ribociclib mit Fulvestrant bei immundefizienten Mäusen mit humanen ZR751 ER+- Brustkrebs-Xenografts untersucht. Die Kombination Ribociclib mit Fulvestrant führte zu einer vollständigen Hemmung des Tumorwachstums.
• -Bei zellbasierten Assays hemmt Ribociclib die CDK4/6-abhängige pRb-Phosphorylierung mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,06 Mikromolar (26 ng/ml). Ribociclib stoppt die G1 zu S-Phase der Zellzyklusprogression, gemessen durch Durchflusszytometrie, mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,11 Mikromolar (47,8 ng/ml). Ribociclib hemmt ausserdem die zelluläre Proliferation, gemessen durch die Bromodeoxyuridin (BrdU)-Aufnahme, mit einem IC50 von 0,8 Mikromolar (34,8 ng/ml). Die ähnlichen IC50-Werte, die durch die Zielmodulation-, Zellzyklus- und Proliferations-Assays ermittelt wurden, bestätigen, dass die Blockade der pRb-Phosphorylierung durch Ribociclib unmittelbar zu einem Stillstand der G1 zu S-Phase und einer anschliessenden Hemmung der zellulären Proliferation führt. Bei einem Test an Brustkrebszelllinien mit bekanntem ER-Status erwies sich Ribociclib als wirksamer bei ER+ Brustkrebszelllinien als bei ER-Linien.
• +Bei zellbasierten Assays hemmt Ribociclib die CDK4/6-abhängige pRb-Phosphorylierung mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,06 Mikromolar (26 ng/ml). Ribociclib stoppt die G1 zu S-Phase der Zellzyklusprogression, gemessen durch Durchflusszytometrie, mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,11 Mikromolar (47,8 ng/ml). Ribociclib hemmt ausserdem die zelluläre Proliferation, gemessen durch die Bromodeoxyuridin (BrdU)-Aufnahme, mit einem IC50 von 0,8 Mikromolar (34,8 ng/ml). Die ähnlichen IC50-Werte, die durch die Zielmodulation-, Zellzyklus- und Proliferations-Assays ermittelt wurden, bestätigen, dass die Blockade der pRb-Phosphorylierung durch Ribociclib unmittelbar zu einem Stillstand der G1 zu S-Phase und einer anschliessenden Hemmung der zellulären Proliferation führt. Bei einem Test an Brustkrebszelllinien mit bekanntem ER-Status erwies sich Ribociclib als wirksamer bei ER+ Brustkrebszelllinien als bei ER- Linien.
• -Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf den QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1‘200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QTcF 22,87 ms (90 % KI: 21,6; 24,1) bei mittlerem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QTcF 22,00 ms (90% KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90% KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Studie CLEE011A2301(MONALEESA-2)
• -Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie der Phase III zur Behandlung postmenopausaler Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs, die zuvor keine Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol alleine erhalten hatten, evaluiert.
• -Insgesamt 668 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Kisqali 600 mg und Letrozol (n= 334) oder Placebo und Letrozol (n= 334).
• -Alle Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Insgesamt 36,7% der Patienten hatten vor Studienbeginn adjuvante Chemotherapie erhalten und 50,7% hatten eine adjuvante Antihormontherapie erhalten. 34,1% der Patienten hatten eine metastasierende de novo-Erkrankung. Bei 20,7% der Patienten waren nur die Knochen betroffen und 59,0% der Patienten hatten eine viszerale Erkrankung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der geplanten Zwischenanalyse, nach Beobachtung von 80% der angestrebten Ereignisse des progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival (PFS)) erreicht unter Verwendung der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST v1.1), basierend auf der Beurteilung der vollständigen Population (alle randomisierten Patienten) durch den Prüfarzt.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse belegten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten, die Kisqali plus Letrozol erhielten, im Vergleich mit Patienten, die Placebo plus Letrozol erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,556 mit 95% KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 0,00000329). Gesamtüberleben (Overall Survival (OS)) war ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse war das Gesamtüberleben mit 11% Ereignissen noch nicht ausgereift. Aus den Daten über den allgemeinen Gesundheitszustand (QoL) war keine klinisch relevante Differenz zwischen dem Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol und dem Kontrollarm Placebo plus Letrozol ersichtlich.
• +Studie CLEE011A2301 (MONALEESA-2)
• +Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie der Phase III zur Behandlung postmenopausaler Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs, die zuvor keine Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten, in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol alleine evaluiert.
• +Insgesamt 668 Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Kisqali 600 mg und Letrozol (n= 334) oder Placebo und Letrozol (n= 334).
• +Alle Patientinnen hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Insgesamt 36,7% der Patientinnen hatten vor Studienbeginn adjuvante Chemotherapie erhalten und 50,7% hatten eine adjuvante Antihormontherapie erhalten. 34,1% der Patientinnen hatten eine metastasierende de novo-Erkrankung. Bei 20,7% der Patientinnen waren nur die Knochen betroffen und 59,0% der Patientinnen hatten eine viszerale Erkrankung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der geplanten Zwischenanalyse, nach Beobachtung von 80% der angestrebten Ereignisse des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival (PFS)) erreicht unter Verwendung der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST v1.1), basierend auf der Beurteilung der vollständigen Population (alle randomisierten Patientinnen) durch den Prüfarzt.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse belegten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen, die Kisqali plus Letrozol erhielten, im Vergleich mit Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,556 mit 95% KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 0,00000329). Gesamtüberleben (Overall Survival (OS)) war ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse war das Gesamtüberleben mit 11% Ereignissen noch nicht ausgereift. Aus den Daten über den allgemeinen Gesundheitszustand (QoL) war keine klinisch relevante Differenz zwischen dem Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol und dem Kontrollarm Placebo plus Letrozol ersichtlich.
• -Das mediane PFS war um 9,3 Monate verlängert: von 16,0 Monaten (95% KI: 13,4; 18,2) für Patienten, die mit Placebo plus Letrozol behandelt wurden, auf 25,3 Monate (95% KI: 23,0; 30,3) für Patienten, die mit Ribociclib plus Letrozol behandelt wurden. 54,7% der mit Ribociclib plus Letrozol behandelten Patienten wurden nach 24 Monaten als progressionsfrei bewertet (gegenüber 35,9% der mit Placebo plus Letrozol behandelten Patienten).
• -Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied beim Gesamtüberleben zwischen dem Behandlungsarm (Kisqali plus Letrozol) und dem Kontrollarm (Placebo plus Letrozol) (HR 0,746 [95% KI 0,517; 1,078]). Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch unreif und die Schlussanalyse des Gesamtüberlebens ist noch ausstehend.
• -Table 6: Wirksamkeitsergebnisse: MONALESSA-2 primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)
• +Das mediane PFS war um 9,3 Monate verlängert: von 16,0 Monaten (95% KI: 13,4; 18,2) für Patientinnen, die mit Placebo plus Letrozol behandelt wurden, auf 25,3 Monate (95% KI: 23,0; 30,3) für Patientinnen, die mit Ribociclib plus Letrozol behandelt wurden. 54,7% der mit Ribociclib plus Letrozol behandelten Patientinnen wurden nach 24 Monaten als progressionsfrei bewertet (gegenüber 35,9% der mit Placebo plus Letrozol behandelten Patientinnen).
• +Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied beim Gesamtüberleben zwischen dem Behandlungsarm (Kisqali plus Letrozol) mit 50/334 Ereignisse und dem Kontrollarm (Placebo plus Letrozol) (HR 0,746 [95% KI 0,517; 1,078]) mit 66/334 Ereignisse. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch unreif und die Schlussanalyse des Gesamtüberlebens ist noch ausstehend.
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse: MONALEESA-2 primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)
• -Table 7: MONALEESA-2 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)
• -Untersuchung Kisqali plus Letrozol (%, 95% KI) Placebo plus Letrozol (%, 95% KI) p-Wertc
• -Gesamtgruppe n=334 n=334
• +Tabelle 7: MONALEESA-2 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)
• +Analyse Kisqali plus Letrozol (%, 95% KI) Placebo plus Letrozol (%, 95% KI) p-Wertc
• +Vollständiger Analysesatz n=334 n=334
• -Patienten mit messbarer Krankheit n=257 n=245
• +Patienten mit messbarer Erkrankung n=257 n=245
• -a ORR: Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen + partiellem Ansprechen
• +a ORR: Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen
• +Studie CLEE011E2301 (MONALEESA-7)
• +Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zu Ribociclib bzw. Placebo in Kombination mit Tamoxifen und Goserelin oder einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) und Goserelin für die Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom untersucht.
• +Insgesamt wurden 672 Patientinnen randomisiert und erhielten entweder 600 mg Kisqali plus Tamoxifen oder NSAI plus Goserelin (n=335) oder Placebo plus Tamoxifen oder NSAI plus Goserelin (n=337), stratifiziert nach vorhandenen Leber- bzw. Lungenmetastasen (Ja [n=344 (51,2%)] vs. Nein [n=328 (48,8%)]), vorheriger Chemotherapie gegen fortgeschrittene Erkrankung (Ja [n=120 (17,9%)] vs. Nein [n=552 (82,1%)]) und endokrinem Kombinationspartner (NSAI bzw. Goserelin) [n=493 (73,4%)] vs. Tamoxifen und Goserelin [n=179 (26,6%)]). Die demographischen und Krankheitsmerkmale der Studienarme waren zur Baseline ausgeglichen und vergleichbar.
• +Tamoxifen 20 mg oder NSAI (Letrozol 2,5 mg oder Anastrazol 1 mg) wurden oral einmal täglich nach einem kontinuierlichen Zeitplan verabreicht, Goserelin 3,6 mg wurde als subkutane Injektion an Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus entweder mit Kisqali 600 mg oder Placebo oral einmal täglich für 21 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, gefolgt von 7 Tagen Pause bis zum Fortschreiten der Krankheit oder untolerierbarer Toxizität. Die Patientinnen durften während der Studie bzw. nach Fortschreiten der Krankheit nicht von Placebo zu Kisqali wechseln. Ebenso war ein Wechsel zwischen den endokrinen Kombinationspartnern nicht zulässig.
• +Die an der Studie teilnehmenden Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 44 Jahren (Bereich: 25 bis 58) und 27,7% der Patientinnen waren jünger als 40 Jahre. Die Mehrheit der Patientinnen waren Weisse (57,7%), Asiaten (29,5%) und Schwarze (2,8%) und fast alle Patientinnen (99,0%) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Von diesen 672 Patientinnen hatten 14,0% eine vorherige Chemotherapie bei metastasierender Erkrankung erhalten. Von diesen 672 Patientinnen hatten 32,6% eine Chemotherapie als adjuvante Behandlung und 18,0% als neo-adjuvante Behandlung erhalten, 39,6% hatten vor Aufnahme in die Studie eine endokrine Therapie als adjuvantes Behandlungskonzept vs. 0,7% als neo-adjuvantes Behandlungskonzept erhalten. 40,2% der Patientinnen hatten eine de-novo metastasierte Erkrankung, 23,7% ausschliesslich Knochenmetastasen und 56,7% viszerale Metastasen.
• +Gesamtstudie
• +Die mediane Follow-up-Zeit zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug 19,2 Monate.
• +In der gesamten Studienpopulation betrug das mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung 23,8 Monate (19,2, NE) im Studienarm mit Kisqali plus Tamoxifen bzw. NSAI und 13,0 Monate (11,0, 16,4) im Arm mit Placebo plus Tamoxifen bzw. NSAI [HR: 0,553 (95% KI: 0,441, 0,694) bei einem einseitigen stratifizierten Logrank-Test (p-Wert 9,83× 10-8). Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 43/335 Ereignissen im Kisqali-Arm und 46/337 im Placebo-Arm noch nicht auswertbar (HR 0,916 [95% KI: 0,601, 1,396 ]).
• +PFS basierend auf der verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen Prüfung wurde als unterstützende Beurteilung des primären Wirksamkeitsendpunkts mithilfe eines auditbasierten Ansatzes einschliesslich zufällig gewählten Untergruppe von ca. 40% der randomisierten Patienten durchgeführt (Hazard Ratio 0,427; 95% KI: 0,288, 0,633).
• +Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Prüfarztbeurteilung basierend auf RECIST v1.1 war im Kisqali-Arm (40,9%; 95% KI: 35,6, 46,2) höher als im Placebo-Arm (29,7%; 95% KI: 24,8, 34,6, p=0,00098). Die beobachtete klinische Benefitrate (CBR) war im Kisqali-Arm höher (79,1%; 95% KI: 74,8:83,5) als im Placebo-Arm (69,7%; 95% KI: 64,8:74,6, p=0,002).
• +Nur NSAI-Untergruppe
• +In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Verlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Die Ergebnisse in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI waren konsistent in allen Untergruppen hinsichtlich Alter, ethnischer Herkunft, vorheriger adjuvanter/neo-adjuvanter Chemo- oder Hormontherapie, Leber- bzw. Lungenbeteiligung und auf die Knochen beschränkte Metastasen.
• +Tabelle 8: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI
• + Kisqali plus NSAI plus Goserelin n=248 Placebo plus NSAI plus Goserelin n=247
• +Progressionsfreies Überlebena
• +Median, Monate (95% KI) 27,5 (19,1; NE) 13,8 (12,6; 17,4)
• +Hazard Ratio (95% KI) 0,569 (0,436; 0,743)
• +
• +KI=Konfidenzintervall; n=Anzahl Patienten; NE = nicht schätzbar.
• +a PFS basierend auf Prüfarztbeurteilung/radiologischer Prüfung
• +Tabelle 9: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI
• +Analyse Kisqali plus NSAI plus Goserelin (%, 95% KI) Placebo plus NSAI plus Goserelin (%, 95% KI)
• +Vollständiger Analysesatz n=248 n=247
• +Gesamtansprechratea 39.1 (33.0 , 45.2) 29.1 (23.5 , 34.8)
• +Patienten mit messbarer Erkrankung n=192 n=199
• +Gesamtansprechratea 50.5 (43.4 , 57.6) 36.2 (29.5 , 42.9)
• +
• +a ORR: Patientenanteil mit vollständigem und teilweisem Ansprechen
• +Studie CLEE011F2301 (MONALEESA-3)
• +Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs, die keine oder nur eine Linie einer vorherigen endokrinen Therapie erhalten hatten, untersucht.
• +Insgesamt wurden 726 Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine 600-mg-Dosis Kisqali plus Fulvestrant (n= 484) oder Placebo plus Fulvestrant (n= 242), stratifiziert nach dem Vorliegen von Leber- bzw. Lungenmetastasen [Ja (n= 351 (48,3%)) vs. Nein (n=375 (51,7%))]], und vorheriger endokriner Therapie [A (n=354 (48,8%)) vs. B (n=372 (51,.2%)]. Die demographischen und Baseline-Krankheitsmerkmale waren zwischen den Studienarmen ausgeglichen und vergleichbar. Kisqali 600 mg oder Placebo wurden einmal täglich oral an 21 aufeinander folgenden Tagen verabreicht, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Fulvestrant 500 mg, das als intramuskuläre Injektion an Tag 1 und Tag 15 in Zyklus 1, Tag 1 in Zyklus 2 und danach alle 28 Tage verabreicht wurde.
• +Die an dieser Studie teilnehmenden Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 63 Jahren (Bereich 31 bis 89). 46,7% der Patientinnen waren 65 Jahre und älter, davon waren 13,8% der Patientinnen im Alter von 75 Jahren und älter. Die Mehrheit dieser Patientinnen waren kaukasischer Herkunft (85,3%), Asiaten (8,7%) oder Schwarze (0,7%). Fast alle Patientinnen (99,7%) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. In diese Studie wurden Patientinnen aufgenommen, die eine Erst- und Zweitlinientherapie erhalten haben (19,1%) der Patientinnen hatten eine de -novo metastasierte Erkrankung). 42,7% der Patientinnen hatten eine Chemotherapie als adjuvante Behandlung und 13,1% als neo-adjuvante Behandlung erhalten, und 58,5% hatten vor Aufnahme in die Studie eine endokrine Therapie als adjuvantes Behandlung und 1,4% als neo-adjuvante Behandlung erhalten. 21,2% der Patientinnen hatten ausschliesslich Knochenmetastasen und 60,5% der Patientinnen viszerale Metastasen.
• +Die mediane Follow-up-Zeit zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug 20,4 Monate.
• +·Die primären Wirksamkeitsergebnisse belegten im vollständigen Analysesatz eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gemäss Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen, die Kisqali plus Fulvestrant erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,593 mit 95%-KI: 0,480; 0,732; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 4,1× 10-7), mit einer geschätzten 41%igen Reduktion des relativen Progressions- oder Todesrisikos zugunsten von Kisqali plus Fulvestrant. Das mediane (95%-KI) PFS gemäss Prüfarztbeurteilung betrug 20,5 Monate (18,5; 23,5) im Arm Kisqali plus Fulvestrant und 12,8 Monate (10,9; 16,3) im Arm Placebo plus Fulvestrant. Das progressionsfreie Überleben ist in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +·In der Untergruppe der Patientinnen, die noch keine Therapie für ihre metastasierende/fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten, betrug die Hazard Ratio (95%-KI) 0,577 (0,415; 0,802), wobei ein medianes PFS (95%-KI) gemäss Prüfarztbeurteilung im Kisqali-Arm nicht erreicht wurde und im Placebo-Arm 18,3 Monate betrug (14,8; 23,1).
• +·In der Untergruppe der Patientinnen, die bis zu einer Therapielinie für ihre metastasierende/fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten, betrug die Hazard Ratio (95%-KI) 0,565 (0,428; 0,744), mit einem medianen PFS (95%-KI) gemäss Prüfarztbeurteilung von 14,6 Monaten (12,5; 18,5) im Kisqali-Arm bzw. 9,1 Monaten (6,1; 11,1) im Placebo-Arm.
• +Die Ergebnisse waren konsistent in allen vorab spezifizierten Untergruppen hinsichtlich Alter, ethnischer Herkunft, vorheriger adjuvanter/neo-adjuvanter Chemo- oder Hormontherapie, Leber- bzw. Lungenbeteiligung und auf die Knochen beschränkte Metastasen.
• +Das PFS, basierend auf der verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen Beurteilung, wurde als unterstützende Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkts mithilfe eines auditbasierten Ansatzes einschliesslich zufällig gewählter Untergruppen von ca. 40% der Patientinnen durchgeführt (Hazard Ratio: 0,492 mit 95%-KI: (0,345; 0,703).
• +Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse, mit einem medianen Follow-up von 20,4 Monaten, waren die Daten zum Gesamtüberleben mit 70/484 der Ereignisse im Ribociclib-Arm und 50/242% der Ereignisse im Placebo-Arm noch nicht ausgereift (HR 0,67 [95%-KI: 0,47; 0,96]).
• +Tabelle 10: CLEE011F2301 Primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 23. November 2017)
• + Kisqali plus Fulvestrant n=484 Placebo plus Fulvestrant n=242
• +Progressionsfreies Überleben
• +Median, Monate (95% KI) 20,5 (18,5 – 23,5) 12,8 (10,9 – 16,3)
• +Hazard ratio (95% KI) 0,593 (0.480 – 0,732)
• +p-Werta 41×10-8
• +
• +KI=Konfidenzintervall; n=Anzahl der Patienten; NE = Nicht schätzbar.
• +a p-Wert aus einseitigem stratifiziertem Log-Rank-Test.
• +Tabelle 11: CLEE011F2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR, CBR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)
• +Analyse Kisqali plus Fulvestrant (%, 95% KI) Placebo plus Fulvestrant (%, 95% KI) p-Wert
• +Vollständiger Analysesatz N=484 N=242
• +Gesamtansprechratea 32,4 (28,3; 36,6) 21,5 (16,3; 26.7) 0,000912
• +Patienten mit messbarer Erkrankung n=379 n=181
• +Gesamtansprechratea 40,9 (35,9; 45,8) 28,7 (22,1; 35,3) 0,003
• +
• +a ORR: Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen
• +Geriatrischer Einsatz
• +Von 334 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 2, im Behandlungsarm Ribocilib plus Letrozol), waren 150 Patienten (44,9%) ≥65 Jahre und 35 Patienten (10,5%) ≥75 Jahre. Von 484 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 3, im Behandlungsarm Ribocilib plus Fulvestrant), waren 226 Patienten (46,7%) ≥65 Jahre und 65 Patienten (13,4%) ≥75 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In vitro- und in vivo-Studien wiesen darauf hin, dass Ribociclib beim Menschen hauptsächlich über CYP3A4 eine extensive hepatische Verstoffwechslung durchläuft. Die klinische Aktivität (Pharmakologie und Sicherheit) von Ribociclib vor vorrangig vom Hauptmedikament abhängig, mit vernachlässigbarem Beitrag der zirkulierenden Metaboliten.
• +In vitro- und in vivo-Studien wiesen darauf hin, dass Ribociclib beim Menschen hauptsächlich über CYP3A4 eine extensive hepatische Verstoffwechslung durchläuft. Die klinische Aktivität (Pharmakologie und Sicherheit) von Ribociclib war vorrangig vom Hauptmedikament abhängig, mit vernachlässigbarem Beitrag der zirkulierenden Metaboliten.
• -Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 77 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/Min/1,73 m2), 76 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/Min/1,73 m2) und 35 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/Min/1,73 m2) einschloss wirkten sich die leichtere und mittelschwere Nierenfunktionsstörung nicht auf die Exposition von Ribociclib aus (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 438 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/Min/1,73 m2), 488 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/Min/1,73 m2) und 113 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/Min/1,73 m2) einschloss wirkten sich die leichtere und mittelschwere Nierenfunktionsstörung nicht auf die Exposition von Ribociclib aus (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Geriatrischer Einsatz
• -Von 334 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (im Behandlungsarm Ribocilib plus Letrozol), waren 150 Patienten (44,9%) ≥65 Jahre und 35 Patienten (10,5%) ≥75 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine Fertilitätsstudie mit Ratten wurde nicht durchgeführt, es wurden jedoch atrophische Veränderungen an den Hoden in Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierungen bei Ratten und Hunden mit Expositionen beobachtet, die niedriger oder gleich der humanen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag, basierend auf AUC, waren (siehe «Präklinische Daten»). Es stehen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Kisqali auf die Fertilität zur Verfügung. Basierend auf Tierstudien kann Kisqali die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern beeinträchtigen (siehe «Toxizität bei Mehrfachdosierung»).
• +In einer Fertilitätsstudie mit weiblichen Ratten hatte Ribociclib bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf Reproduktionsfunktion, Fertilität und frühe embryonale Entwicklung (wahrscheinlich bei einer Exposition niedriger oder gleich der klinischen Exposition von Patienten unter der empfohlenen Höchstdosis von 600 mg/Tag basierend auf AUC).
• +Eine Fertilitätsstudie mit männlichen Ratten wurde nicht durchgeführt, es wurden jedoch atrophische Veränderungen an den Hoden in Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierungen bei Ratten und Hunden mit Expositionen beobachtet, die niedriger oder gleich der humanen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag, basierend auf AUC, waren (siehe «Präklinische Daten»). Es stehen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Kisqali auf die Fertilität zur Verfügung. Basierend auf Tierstudien kann Kisqali die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern beeinträchtigen (siehe «Toxizität bei Mehrfachdosierung»).
• -März 2019.
• +August 2019.