• +Venöse Thromboembolien
• +Bei Patienten, die mit CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit endokriner Therapie behandelt werden, wurden venöse thromboembolische Ereignisse berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer tiefen Venenthrombose und Lungenembolie überwacht werden und entsprechend medizinisch behandelt werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab. Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringem Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten und Patientinnen sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kann der starke Inhibitor nicht vermieden werden, sollte die Kisqali-Dosis (nach Ablauf von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) wieder in der Dosis eingenommen werden, die vor dem Einsatz des starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde. Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab.
• +Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringem Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten und Patientinnen sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis (nach mindestens 5 Eliminations-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Inhibitors) zu der Dosis geändert werden, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wechselwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Zum Zeitpunkt der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (Stichtag 10. Juni 2021; 100% der angestrebten OS-Ereignisse; Reife 60%), nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten (Studiennachbeobachtungszeit) bzw. 49 Monaten (OS-Nachbeobachtungszeit), erreichte die Studie ihren wichtigsten sekundären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (HR: 0,765; 95%-KI: 0,628; 0,932, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert=0.004). Das mediane OS betrug 63,9 Monate (95%-KI: 52,4; 71,0) in der Kisqali-Gruppe und 51,4 Monate (95%-KI: 47,2; 59,7) im Placebo-Arm, wobei sich das mediane OS im Kisqali-Arm um 12,5 Monate verbessert hatte.
• +Zum Zeitpunkt der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (Stichtag 10. Juni 2021; 100% der angestrebten OS-Ereignisse; Reife 60%), nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten (Studiennachbeobachtungszeit) bzw. 49 Monaten (OS-Nachbeobachtungszeit), erreichte die Studie ihren wichtigsten sekundären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (HR: 0,765; 95%-KI: 0,628; 0,932, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert=0.004). Das mediane OS betrug 63,9 Monate (95%-KI: 52,4; 71,0) in der Kisqali-Gruppe und 51,4 Monate (95%-KI: 47,2; 59,7) im Placebo-Arm, wobei sich das mediane OS im Kisqali-Arm um 12,5 Monate verbessert hatte.
• -Die orale Verabreichung von Ribociclib über 2 Jahre führte in Dosen ≥ 300 mg/kg/Tag zu einer erhöhten Inzidenz von endometrialen Epitheltumoren und glandulärer bzw. Plattenepithelhyperplasie im Uterus/Gebärmutterhals bei weiblichen Ratten und in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag zu einer erhöhten Inzidenz von follikulären Tumoren in der Schilddrüse bei männlichen Ratten. Die mittlere Exposition im Steady-State (AUC[0-24 h]) bei weiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Veränderungen beobachtet wurden, betrug das 1,2- bzw. 1,4-Fache der Exposition, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag erzielt wurde. Die mittlere Exposition im Steady-State (AUC[0-24 h]) bei weiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Veränderungen beobachtet wurden, betrug das 2,2- bzw. 2,5-Fache der Exposition, die bei Patienten mit einer Dosis von 400 mg/Tag erzielt wurde.
• -Weitere, nicht-neoplastische proliferative Veränderungen umfassten ein vermehrtes Auftreten von fokalen Veränderungen in der Leber (basophile und klarzellige Leberfoci) und eine Hyperplasie der interstitiellen (Leydig-)Zellen des Hodens (Leydig-Zell-Hyperplasie) bei männlichen Ratten bei Dosen ≥ 5 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag.
• +Die orale Verabreichung von Ribociclib über 2 Jahre führte in Dosen ≥300 mg/kg/Tag zu einer erhöhten Inzidenz von endometrialen Epitheltumoren und glandulärer bzw. Plattenepithelhyperplasie im Uterus/Gebärmutterhals bei weiblichen Ratten und in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag zu einer erhöhten Inzidenz von follikulären Tumoren in der Schilddrüse bei männlichen Ratten. Die mittlere Exposition im Steady-State (AUC[0-24 h]) bei weiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Veränderungen beobachtet wurden, betrug das 1,2- bzw. 1,4-Fache der Exposition, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag erzielt wurde. Die mittlere Exposition im Steady-State (AUC[0-24 h]) bei weiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Veränderungen beobachtet wurden, betrug das 2,2- bzw. 2,5-Fache der Exposition, die bei Patienten mit einer Dosis von 400 mg/Tag erzielt wurde.
• +Weitere, nicht-neoplastische proliferative Veränderungen umfassten ein vermehrtes Auftreten von fokalen Veränderungen in der Leber (basophile und klarzellige Leberfoci) und eine Hyperplasie der interstitiellen (Leydig-)Zellen des Hodens (Leydig-Zell-Hyperplasie) bei männlichen Ratten bei Dosen ≥5 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag.
• -Dezember 2022
• +Dezember 2023