• -Non-Hodgkin-Lymphom
• -Monotherapie bei Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), bei Rezidiv nach oder Nichtansprechen auf Chemotherapie.
• -Behandlung von vorgängig unbehandelten Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP. Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2 Jahre verabreicht werden.
• -Erhaltungstherapie von Patienten mit CD20 positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.
• -Behandlung von Patienten mit einem CD20 positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).
• -Behandlung von Patienten mit therapiebedürftiger chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC). Patienten mit Vortherapie von Fludarabin sollten über eine Dauer von mindestens 6 Monaten angesprochen haben.
• -Rheumatoide Arthritis
• +Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)
• +Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit CD20-positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), bei Rezidiv nach oder Nichtansprechen auf Chemotherapie.
• +Behandlung von vorgängig unbehandelten erwachsenen Patienten mit CD20-positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP. Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2 Jahre verabreicht werden.
• +Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit CD20-positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.
• +Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem CD20-positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).
• +Behandlung von erwachsenen Patienten mit therapiebedürftiger chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC). Patienten mit Vortherapie von Fludarabin sollten über eine Dauer von mindestens 6 Monaten angesprochen haben.
• +Rheumatoide Arthritis (RA)
• -ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV)
• -Rixathon in Kombination mit Kortikosteroiden ist zur Behandlung von Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als Morbus Wegener) und mikroskopische Polyangiitis) indiziert.
• +ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV): Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangiitis (GPA/MPA)
• +Rixathon in Kombination mit Kortikosteroiden ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als GPA oder Morbus Wegener oder Wegenersche Granulomatose) und mikroskopischer Polyangiitis (auch bekannt als MPA)) indiziert.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Prämedikation für alle Indikationen
• +
• -Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere, wenn Rixathon nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, wenn Rixathon nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Therapieeinleitung
• +Therapieeinleitung allgemein
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Bei rezidivierten oder refraktären Patienten, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, wird Rixathon einmal alle 3 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 8 Infusionen).
• +Bei rezidivierten oder refraktären Patienten, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, wird Rixathon einmal alle 3 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit, bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 8 Infusionen).
• -Falls nach dieser ersten Dosisreduktion eine zweite Grad 3−4 Zytopenie unabhängig einer Knochenmark-Beteiligung am Tag 28 eines Zyklus auftritt, kann die Behandlung mit einer weiteren Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% nochmals bis zu 2 Wochen verzögert werden. Dies entspricht 50% der normalen Fludarabin/Cyclophosphamid Dosis.
• +Falls nach dieser ersten Dosisreduktion eine zweite Grad 3 und 4 Zytopenie unabhängig einer Knochenmark-Beteiligung am Tag 28 eines Zyklus auftritt, kann die Behandlung mit einer weiteren Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% nochmals bis zu 2 Wochen verzögert werden. Dies entspricht 50% der normalen Fludarabin/Cyclophosphamid Dosis.
• -Ein Behandlungszyklus mit Rixathon besteht aus zwei i.v. Infusionen zu je 1000 mg im Abstand von 2 Wochen. Je nach Krankheitsverlauf können weitere Behandlungszyklen verabreicht werden.
• +Ein Behandlungszyklus mit Rixathon besteht aus zwei i.v. Infusionen zu je 1'000 mg im Abstand von 2 Wochen. Je nach Krankheitsverlauf können weitere Behandlungszyklen verabreicht werden.
• -Alternative Verabreichung von darauf folgenden Infusionen mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml über 120 Minuten:
• +Alternative Verabreichung von darauffolgenden Infusionen mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml über 120 Minuten:
• -Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen oder mit schwerwiegenden IRRs auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf Rituximab sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.
• +Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen oder mit schwerwiegenden IRRs auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf Rituximab, sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.
• -In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2x 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2x 1000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2x 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.
• +In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2x 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2x 1'000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2x 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.
• -ANCA-assoziierte Vaskulitis
• +ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA/MPA)
• -Die empfohlene Dosierung von Rixathon zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.
• -Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit Rixathon die Verabreichung von täglich 1000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit Rixathon.
• +Induktion einer Remission
• +Die empfohlene Dosierung von Rixathon zur Remissionsinduktionstherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.
• +Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit Rixathon die Verabreichung von täglich 1000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit Rixathon.
• +Alle Indikationen
• +
• -Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten IRRs leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von Rituximab erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.
• +Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten IRRs leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3'095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von Rituximab erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.
• -Infusionsbedingte Reaktionen bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten waren vergleichbar mit denjenigen, die bei RA Patienten beobachtet worden sind.
• +Infusionsbedingte Reaktionen bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis waren vergleichbar mit denjenigen, die bei Patienten mit RA beobachtet worden sind.
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Rituximab wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.
• +Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Rituximab wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht. Es wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Rixathon alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen.
• -Bei wiederholter Behandlung mit Rituximab über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.
• +Bei wiederholter Behandlung mit Rituximab über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.
• -Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Rixathon behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solch schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis B- und Hepatitis C-Viren.
• +Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Rixathon behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis B- und Hepatitis C-Viren.
• -Rituximab vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl (>25'000/mm3) maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.
• +Rituximab vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl [>25'000/mm3] maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab für die Behandlung von anderen Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis und der ANCA-assoziierten Vaskulitis wurden nicht untersucht.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab für die Behandlung von anderen Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis, der ANCA-assoziierten Vaskulitis wurden nicht untersucht.
• -Es liegen keine Daten bei Patienten mit Anämie (Hb <8,5 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile <1500/μl) vor.
• +Es liegen keine Daten bei Patienten mit Anämie (Hb <8,5 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile <1'500/μl) vor.
• -In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber Rituximab exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber Rituximab wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf Rixathon nicht bei Schwangeren verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• +Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt, jedoch wurden bei Neugeborenen B-Zell depletierte Populationen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber Rituximab wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf Rixathon nicht bei Schwangeren verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und Rituximab in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit Rixathon behandelt werden.
• +Mütterliches IgG geht in die Muttermilch über, und es wurde berichtet, dass Rituximab in niedrigen Konzentrationen in die menschliche Muttermilch übertritt. Da nicht bekannt ist, welche klinische Bedeutung dies für Neugeborene/Säuglinge hat, sollten Frauen während und weitere 12 Monate nach der Behandlung mit Rixathon nicht stillen.
• +Fertilität
• +Es liegen keine klinischen Daten mit Rituximab zur Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit Rituximab ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Erfahrungen aus klinischen Studien bei NHL
• -Die Häufigkeiten der bei einer Rituximab-Monotherapie oder der Kombination mit einer Chemotherapie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind im Folgenden zusammengefasst. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien mit etwa 2300 Patienten, in welchen Rituximab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.
• +Erfahrungen aus klinischen Studien bei NHL und CLL
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Rituximab beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit Rixathon als Monotherapie (in Form einer Induktionstherapie oder einer Erhaltungstherapie nach einer Induktionstherapie) oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt.
• +Die am meisten beobachteten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die Rituximab erhielten, IRR, die bei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach der achten Verabreichung von Rituximab weniger als 1 %.
• +In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefähr 30 - 55 % der Patienten mit einem NHL und bei 30 - 50 % der Patienten mit CLL auf.
• +Die am meisten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:
• +·IRR (einschliesslich Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom), siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +·Infektionen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +·Kardiovaskuläre Ereignisse, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatitis-B-Reaktivierung sowie PML ein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien mit rund 2300 Patienten, in welchen Rituximab als Mono-/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die daher keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter «nicht bekannt» gelistet.
• -Sehr häufig: Bakterielle Infekte, virale Infekte, Bronchitis.
• -Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekt, Mykosen, Infekte unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B.
• -Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis C, fulminante Hepatitis.
• +Sehr häufig: Bakterielle Infektionen, virale Infektionen, +Bronchitis.
• +Häufig: Sepsis, +Pneumonie, +febrile Infektion, +Herpes zoster, +Infektion des Respirationstrakts, Pilzinfektionen, Infektionen unbekannter Genese, +akute Bronchitis, +Sinusitis, Hepatitis B1.
• +Selten: Schwerwiegende Virusinfektion2 einschliesslich Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, Hepatitis C und fulminante Hepatitis, Pneumocystis jirovecii.
• +Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathien (PML, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: neutropenische Infektion*, Harnwegsinfektionen*.
• -Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert einsetzend nach Abschluss eines Behandlungszyklus), Leukopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.
• -Häufig: Anämie, Panzytopenie, Granulozytopenie.
• +Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert nach Abschluss eines Behandlungszyklus), Leukopenie, +febrile Neutropenie, +Thrombozytopenie.
• +Häufig: Anämie, +Panzytopenie, +Granulozytopenie.
• +Sehr selten: Vorübergehender Anstieg der IgM-Serumspiegel3.
• +Nicht bekannt: Späte Neutropenie3, Hämatotoxizität*.
• +
• -Sehr häufig: Angioödem, Abfall des IgG-Spiegels.
• +Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen4, Angioödem, Abfall IgG Spiegel.
• -Sehr selten: Vaskulitis.
• -Einzelfälle von Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, erhöhte LDH, Hypokalzämie.
• +Selten: Anaphylaxie.
• +Sehr selten: Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom4, Serumkrankheit.
• +Nicht bekannt: Infusionsbedingte akute reversible Thrombozytopenie4.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsverlust, peripheres Ödem, Gesichtsödem, erhöhte LDH Werte, Hypokalzämie.
• -Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Unruhe, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angststörungen.
• -Gelegentlich: Dysgeusie.
• -Einzelfälle: periphere Neuropathie, sensorische Störungen, Fazialisparese.
• +Häufig: Parästhesie, Hypästhesie, Erregung, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angstgefühle.
• +Gelegentlich: Störung der Geschmacksempfindung.
• +Sehr selten: Periphere Neuropathie, Gesichtsnervenlähmung5.
• +Nicht bekannt: Kraniale Neuropathie, sensorische Störungen, Verlust anderer Sinne5.
• -Häufig: Lakrimationsstörungen, Konjunktivitis.
• -Einzelfälle von schwerem Sehverlust.
• +Häufig: Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis.
• +Sehr selten: Schwerer Sehverlust5.
• -Einzelfälle von Hörverlust.
• +Nicht bekannt: Gehörverlust5.
• -Häufig: Myokardinfarkt, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzinsuffizienz.
• -Gelegentlich: linksventrikuläre Insuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Bradykardie.
• +Häufig: +Myokardinfarkt4, 6, Arrhythmie, +Vorhofflimmern, Tachykardie, +Herzerkrankung.
• +Gelegentlich: +linksventrikuläres Versagen, +supraventrikuläre Tachykardie, +ventrikuläre Tachykardie, +Angina, +Myokardischämie, Bradykardie.
• +Selten: Schwere Herzerkrankungen4, 6.
• +Sehr selten: Herzinsuffizienz4, 6.
• +Sehr selten: Vaskulitis (vorwiegend kutan), leukozytoklastische Vaskulitis.
• +
• -Häufig: Bronchospasmus, Schmerzen im Brustraum, Dyspnoe, Husten, Rhinitis.
• -Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie.
• -Selten: Lungenödem.
• -Sehr selten: Todesfälle durch Atemversagen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankungen, einige davon mit tödlichem Ausgang.
• +Häufig: Bronchospasmus4, Atemwegserkrankung, Schmerzen in der Brust, Dyspnoe, vermehrtes Husten, Rhinitis.
• +Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, Lungenerkrankung, Hypoxie.
• +Selten: Lungenödem, Interstitielle Lungenerkrankung7.
• +Sehr selten: Respiratorische Insuffizienz4.
• +Nicht bekannt: Lungeninfiltrate.
• -Häufig: Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerz, Dysphagie, Stomatitis, Verstopfung, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.
• +Häufig: Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Dysphagie, Stomatitis, Obstipation, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.
• -Einzelfälle von gastrointestinaler Perforation oder Obstruktion.
• -Leber- und der Gallenerkrankungen
• +Sehr selten: Magen-Darm-Perforation oder Obstruktion7.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Pruritus, Hautausschlag, Alopezie.
• -Häufig: Urtikaria, Alopezie, Schwitzen, Nachtschweiss.
• -Einzelfälle von Hauterkrankungen wie zum Beispiel schwere bullöse Hautreaktionen, einschliesslich tödlicher Fälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• +Sehr häufig: Pruritus, Exanthem, +Alopezie.
• +Häufig: Urtikaria, Schwitzen, Nachtschweiss, +Hauterkrankungen.
• +Sehr selten: Schwere bullöse Hautreaktionen, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) 7.
• -Häufig: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerz, Hals-/Nackenschmerz, Schmerz.
• +Häufig: Hypertonie, Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen.
• -Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom).
• +Sehr selten: Nierenversagen (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom)4.
• -Sehr häufig: Fieber (48,3%), Schüttelfrost (31,3%), Asthenie, Kopfschmerz.
• -Häufig: Müdigkeit, Zittern, Tumorschmerzen, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungssyndrom, peripheres Ödem, faziales Ödem.
• +Sehr häufig: Fieber, Schüttelfrost, Asthenie, Kopfschmerzen.
• +Häufig: Tumorschmerzen, Zittern, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungserscheinungen, +Fatigue, +Frösteln, +Multiorganversagen4, peripheres Ödem, faziales Ödem.
• -Erfahrungen aus klinischen Studien in der rheumatoiden Arthritis und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis
• -Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• +Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schweregrade (von leicht bis schwerwiegend) berücksichtigt, ausser bei den mit «+» gekennzeichneten Nebenwirkungen. Bei diesen basiert die Berechnung der Häufigkeiten nur auf den schwerwiegenden Reaktionen (≥ Grad 3 der Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste Häufigkeit, die in einer Studie beobachtet wurde, ist gelistet.
• +1 einschliesslich Reaktivierung und primärer Infektionen, die Häufigkeitsangabe beruht auf dem R-FC-Arm bei rezidivierender/refraktärer CLL
• +2 Siehe auch unten, Abschnitt «Infektionen»
• +3 Siehe auch unten, Abschnitt «Hämatologische Nebenwirkungen»
• +4 Siehe auch unten, Abschnitt «Infusionsbedingte Reaktionen». Seltene Todesfälle wurden berichtet
• +5 Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der Rixathon Therapie auf
• +6 Beobachtet vor allem bei Patienten mit vorausgegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie, und waren meistens mit IRR verbunden
• +7 Einschliesslich Todesfällen
• +* unerwünschte Ereignisse
• +Anzeichen und Symptome, die auf eine IRR hindeuten, wurden in klinischen Studien bei mehr als 50 % der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, gewöhnlich innerhalb der ersten zwei Stunden, beobachtet. Diese Symptome umfassen hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bronchospasmus, Erbrechen, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus, Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die Symptome eines Tumorlysesyndroms. Schwere IRR (wie Bronchospasmus oder Hypotonie) traten in bis zu 12 % der Fälle auf.
• +Weitere Reaktionen, die in einigen Fällen berichtet wurden, waren Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie. Eine Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende Herzerkrankungen (Herzversagen, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem, Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Nierenversagen und respiratorische Insuffizienz wurden berichtet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach dem achten Behandlungszyklus mit Rixathon weniger als 1 %.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Infektionen
• +Rituximab führte bei 70 % - 80 % der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.
• +Lokalisierte Candida Infektionen sowie Herpes zoster wurden in randomisierten klinischen Studien mit einer höheren Inzidenz im Behandlungsarm mit Rituximab berichtet. Schwere Infektionen traten bei etwa 4 % der Patienten unter einer Monotherapie mit Rituximab auf. Eine höhere Häufigkeit an Infektionen insgesamt, einschliesslich Grad 3 oder 4 Infektionen, wurde während der Erhaltungstherapie mit Rituximab über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren gegenüber der Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Behandlungszeitraums trat keine kumulative Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Behandlung mit Rituximab andere schwerwiegende Virusinfektionen, entweder neu auftretend, reaktiviert oder verschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Beispiele dieser schwerwiegenden Virusinfektionen sind Infektionen, die durch Herpesviren (Cytomegalievirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes-Simplex-Virus), das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) oder das Hepatitis-C-Virus verursacht wurden. In klinischen Prüfungen wurde auch über tödlich verlaufende Fälle einer PML berichtet, die nach Krankheitsprogression und Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälle einer Hepatitis B Reaktivierung berichtet, die meistens bei Patienten auftraten, die Rituximab in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL betrug die Häufigkeit des Auftretens einer Hepatitis-B-Infektion Grad 3/4 (Reaktivierung und primäre Infektion) 2 % bei R-FC gegenüber 0 % bei FC. Bei Patienten mit einem vorbestehenden Kaposi-Sarkom, und die Rituximab ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreiten des Kaposi-Sarkoms beobachtet. Diese Fälle traten ausserhalb der zugelassenen Indikationsbereiche und meistens bei HIV-positiven Patienten auf.
• +Hämatologische Nebenwirkungen
• +In klinischen Studien mit Rituximab als 4-wöchige Monotherapie traten hämatologische Anomalien lediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3 und 4) Neutropenie wurde bei 4,2 % der Patienten, Anämie bei 1,1 % der Patienten und Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit Rituximab wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren Inzidenz (5 % gegenüber 2 %; Grad 3/4 bzw. 10 % gegenüber 4 %; Grad 3/4) als in der Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenien war niedrig (< 1 %, Grad 3/4) und es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In Studien mit Rituximab in Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien, Neutropenien und Panzytopenien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenz gegenüber der Chemotherapiegruppe ohne Rituximab berichtet (Leukopenien 88 % bei R-CHOP gegenüber 79 % bei CHOP, 23 % bei R-FC gegenüber 12 % bei FC sowie Neutropenien 24 % bei R-CVP gegenüber 14 % bei CVP; 97 % bei R-CHOP gegenüber 88 % bei CHOP, 30 % bei R-FC gegenüber 19 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL und Panzytopenien 3 % bei R-FC gegenüber 1 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit Rixathon und Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapie behandelt worden sind, nicht mit einer höheren Inzidenz an Infektionen und parasitären Erkrankungen verbunden. In Studien bei nicht vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie wurde nach der Behandlung mit Rituximab plus FC bei bis zu 25 % der mit R-FC behandelten Patienten eine Verlängerung der Neutropenien (definiert als Neutrophilenzahl, die zwischen Tag 24 und Tag 42 nach der letzten Dosis unter 1x109/l liegt) oder ein verzögertes Auftreten einer Neutropenie (definiert als Neutrophilenzahl unter 1x109/l nach Tag 42 nach der letzten Dosis bei Patienten ohne vorangegangene verlängerte Neutropenie oder bei Patienten, die sich vor Tag 42 wieder erholt hatten) beobachtet. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälle einer späten Neutropenie wurden mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von Rituximab berichtet. In der Studie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit CLL hatten Patienten im Stadium Binet C im R-FC Behandlungsarm mehr unerwünschte Ereignisse als im FC Behandlungsarm (R-FC 83 % gegenüber FC 71 %). In der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL wurde bei 11 % der Patienten in der R-FC-Gruppe und bei 9 % in der FC-Gruppe eine Thrombozytopenie Grad 3/4 berichtet.
• +In Studien mit Rituximab wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiege der IgM Serumspiegel nach Behandlungsbeginn beobachtet, die möglicherweise im Zusammenhang mit einer Hyperviskosität und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehend angestiegene IgM Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den Ausgangswert.
• +Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
• +Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18,8 % der Patienten während klinischer Studien mit Rituximab als Monotherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Hypotonie und Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschliesslich ventrikulärer und supraventrikulärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden berichtet. Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bis 4 bei Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe. Kardiale Ereignisse wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (einschliesslich Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen, Myokardischämie) bei 3 % der Rixathon Patienten und bei < 1 % der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchung von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3 und 4, vorwiegend supraventrikuläre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vorhofflattern und -flimmern, in der R-CHOP-Gruppe (14 Patienten, 6,9 %) höher als in der CHOP-Gruppe (3 Patienten, 1,5 %). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Zusammenhang mit der Infusion von Rituximab auf oder hingen mit prädisponierenden Faktoren wie Fieber, Infektion, akutem Myokardinfarkt oder vorbestehender respiratorischer oder kardiovaskulärer Erkrankung zusammen. Es wurden keine Unterschiede zwischen der R-CHOP-Gruppe und der CHOP-Gruppe in der Inzidenz anderer kardialer Ereignisse der Grade 3 und 4, einschliesslich Herzversagen, Myokarderkrankung oder Manifestation einer Koronararterienerkrankung, beobachtet. Die Gesamtinzidenz kardialer Erkrankungen der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4 % bei R-FC, 3 % bei FC), als auch in der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (4 % bei R-FC, 4 % bei FC).
• +Respiratorisches System
• +Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.
• +Neurologische Erkrankungen
• +Während der Behandlungsperiode (in der Induktionsphase, bestehend aus bis zu 8 Behandlungszyklen mit R-CHOP) erlitten 4 Patienten (2 %) in der R-CHOP-Gruppe, alle mit kardiovaskulären Risikofaktoren, einen thromboembolischen zerebrovaskulären Zwischenfall während des ersten Behandlungszyklus. In der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Dagegen erlitten 3 Patienten (1,5 %) aus der CHOP-Gruppe zerebrovaskuläre Ereignisse, die alle während der Nachbeobachtungsphase auftraten. Die Gesamtinzidenz von Erkrankungen des Nervensystems der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4 % bei R-FC, 4 % bei FC), als auch in der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (3 % bei R-FC, 3 % bei FC).
• +Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die Rituximab zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms erhielten. In der Mehrzahl dieser Fälle wurde Rituximab mit einer Chemotherapie verabreicht.
• +IgG-Serumspiegel
• +In klinischen Studien zur Untersuchung von Rituximab als Erhaltungstherapie bei rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom lagen die medianen IgG Serumspiegel sowohl in der Beobachtungs- als auch in der Rituximab Gruppe nach der Induktionstherapie unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane IgG Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der Rituximab Gruppe blieb er jedoch stabil. Der Anteil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der Rituximab Gruppe während des 2 jährigen Behandlungszeitraumes ungefähr 60 %, während er in der Beobachtungsgruppe abnahm (36 % nach 2 Jahren).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davon mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.
• +Patientensubpopulationen - Rituximab Monotherapie
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre):
• +Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade) war bei älteren Patienten und bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre) ähnlich; dasselbe gilt auch für Nebenwirkungen der Grade 3/4.
• +Hohe Tumorlast
• +Patienten mit hoher Tumorlast litten häufiger an Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten mit geringerer Tumorlast (25,6 % gegenüber 15,4 %). Die Inzidenz von Nebenwirkungen aller Schweregrade war in diesen beiden Gruppen ähnlich.
• +Erneute Behandlung
• +Der Prozentsatz an Patienten, die bei Wiederaufnahme der Therapie mit Rituximab über Nebenwirkungen berichteten, war ähnlich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten (Nebenwirkungen aller Schweregrade und der Grade 3/4).
• +Patientensubpopulation – Rituximab Kombinationstherapie mit einer CVP oder CHOP Chemotherapie
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Bei nicht vorbehandelter oder rezidivierender/refraktärer CLL war die Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Ereignissen des Blut- und Lymphsystems der Grade 3 und 4 bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre).
• +Erfahrungen aus klinischen Studien mit Arthritis bzw. ANCA-assoziierter Vaskulitis
• +Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Sehr selten: Hypogammaglobulinämie (IgM, IgG und/oder IgA im unteren Normbereich).
• +Nicht bekannt: toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• +
• -Untersuchungen
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Immunogenität
• +Insgesamt entwickelten 4/25 Patienten (16 %) während der gesamten Studiendauer Antikörper gegen den Wirkstoff Rituximab (anti-drug antibodies, ADAs). Begrenzte Daten zeigen, dass bei den Nebenwirkungen bei ADA-positiven Patienten kein Trend beobachtet wurde.
• -Bei RA-Patienten und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.
• +Bei Patienten mit RA sowie mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• -Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Einzeldosen von mehr als 1000 mg sind nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht worden.
• +Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Einzeldosen von mehr als 1'000 mg sind nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht worden.
• +Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle einer Überdosierung mit Rituximab berichtet. In 3 dieser Fälle wurde kein unerwünschtes Ereignis berichtet, in 2 Fällen wurden unerwünschte Ereignisse berichtet. Dies waren grippeähnliche Symptome bei einer Dosierung von 1,8 g Rituximab sowie ein tödliches Atemversagen bei einer Dosierung von 2 g Rituximab.
• +
• -Rixathon ist ein Rituximab Biosimilar. Die Biosimilarität zum Rituximab-Vergleichspräparat wurde in Studien zur Vergleichbarkeit der pharmazeutischen Qualität und biologischen Aktivität, sowie in präklinischen und klinischen Vergleichbarkeitsstudien untersucht.
• -Klinische Studien mit Rixathon sind am Schluss der jeweiligen Abschnitte zu der klinischen Wirksamkeit betreffend der Indikationen Rheumatoide Arthritis bzw. Non-Hodgkin-Lymphom aufgeführt.
• +Rixathon ist ein Rituximab Biosimilar.
• -Bei 96 von 1039 (9,2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chimäre Antikörper (HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden.
• +Bei 96 von 1'039 (9,2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chimäre Antikörper (HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden.
• -In einer prospektiven, offenen, internationalen Multizenterstudie der Phase III erhielten 1193 Patienten mit einem vorgängig unbehandelten fortgeschrittenen follikulären Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n= 881), R-CVP (n= 268) oder R-FCM (n= 44) nach Wahl des Prüfarztes. Insgesamt 1078 Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an (ORR 99%); von diesen wurden 1018 randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (n= 505) oder einer Beobachtung (n= 513) zugeordnet.
• +In einer prospektiven, offenen, internationalen Multizenterstudie der Phase III erhielten 1'193 Patienten mit einem vorgängig unbehandelten fortgeschrittenen follikulären Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n= 881), R-CVP (n= 268) oder R-FCM (n= 44) nach Wahl des Prüfarztes. Insgesamt 1'078 Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an (ORR 99%); von diesen wurden 1'018 randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (n= 505) oder einer Beobachtung (n= 513) zugeordnet.
• -Nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Randomisierung verbesserte die Erhaltungstherapie mit Rituximab bei Patienten mit vorgängig unbehandeltem follikulärem NHL gegenüber den Patienten ohne Erhaltungstherapie den primären Endpunkt – das durch den Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS) – klinisch bedeutsam und statistisch signifikant. Diese Verbesserung des PFS wurde durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) bestätigt.
• -Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab wurde auch bei den sekundären Endpunkten ereignisfreies Überleben (Event-free survival, EFS) und Gesamtansprechrate (Overall response rate, ORR) festgestellt (siehe unten, Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse bei Anwendung von Rituximab als Erhaltungstherapie vs. Beobachtung
• - Beobachtung Rituximab HR (95% KI) p-Wert
• -Nach 2 Jahren N= 513 N= 505
• -median PFS NE NE 0,50 (0,39, 0,64) <0,0001
• -median EFS 37,8 NE 0,54 (0,43, 0,69) <0,0001
• -median OS NE NE 0,89 (0,45, 1,74) 0,725
• -ORR 219/398 (55%) 288/389 (74%) − <0,00015
• -
• - Beobachtung Rituximab HR (95% KI) p-Wert
• -Nach 6 Jahren N= 513 N= 505
• -median PFS 49 NE 0,58 (0,48, 0,69) <0,0001
• -median EFS 48 NE 0,61 (0,51, 0,72) <0,0001
• -median OS NE NE 1,02 (0,71, 1,47) 0,896
• -ORR 309/509 (61%) 395/500 (74%) − <0,0001
• +Die zuvor festgelegte Primäranalyse wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Randomisierung durchgeführt. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab führte bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom, verglichen mit der Beobachtungsgruppe, zu einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt, das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) (Tabelle 1).
• +Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab wurde in der Primäranalyse ebenfalls für die sekundären Endpunkte ereignisfreies Überleben (EFS), und Gesamtansprechrate (ORR) beobachtet (Tabelle 1).
• +Daten aus einer längeren Nachbeobachtungszeit der Patienten in der Studie (mediane Beobachtungszeit 9 Jahre) bestätigten den Langzeitnutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab im Hinblick auf PFS und EFS, (Tabelle 1).
• +Tabelle 1: Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit der Rituximab Erhaltungstherapie gegenüber Beobachtung zum Zeitpunkt der nach dem Prüfprotokoll definierten Primäranalyse und nach 9 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit (Endanalyse)
• + Primäranalyse (mediane Nachbeobachtungszeit: 25 Monate) Endanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit: 9,0 Jahre)
• +Beobachtung n = 513 Rituximab n = 505 Beobachtung n = 513 Rituximab n = 505
• +Primäre Wirksamkeit
• +Progressionsfreies Überleben (median) NR NR 4,06 Jahre 10,49 Jahre
• +Log-Rank-p-Wert < 0,0001 < 0,0001
• +Hazard Ratio (95 % KI) Risikoverminderung 0,50 (0,39; 0,64) 50 % 0,61 (0,52; 0,73) 39 %
• +Sekundäre Wirksamkeit
• +Gesamtüberleben (median) NR NR NR NR
• +Log-Rank-p-Wert 0,7246 0,7948
• +Hazard Ratio (95 % KI) Risikoverminderung 0,89 (0,45; 1,74) 11 % 1,04 (0,77; 1,40) -6 %
• +Ereignisfreies Überleben (median) 38 Monate NR 4,04 Jahre 9,25 Jahre
• +Log-Rank-p-Wert < 0,0001 < 0,0001
• +Hazard Ratio (95 % KI) Risikoverminderung 0,54 (0,43; 0,69) 46 % 0,64 (0,54; 0,76) 36 %
• +Gesamtansprechrate* 55 % 74 % 61 % 79 %
• +p-Wert aus dem Chi-Quadrat-Test < 0,0001 < 0,0001
• +Odds Ratio (95 % KI) 2,33 (1,73; 3,15) 2,43 (1,84; 3,22)
• +* Bei Ende der Erhaltung/Beobachtung; Ergebnisse der Endanalyse basieren auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73 Monaten.
• +NR: zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs nicht erreicht.
• +Die abschliessende Auswertung zur Wirksamkeit schloss alle in beiden Studienabschnitten randomisierten Patienten ein. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten der in der Induktionsphase randomisierten Patienten verbesserte R-CHOP die Prognose der Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom gegenüber CHOP signifikant (siehe Tabelle 2)
• -ORR CR PR 74% 16% 58% 87% 29% 58% 0,0003 0,0005 0,9449
• +ORR 74% 87% 0,0003
• +CR 16% 29% 0,0005
• +PR 58% 58% 0,9449
• -OS (Median) PFS (Median) NR 19,4 Monate NR 33,2 Monate 0,0508 0,0001
• +OS (Median) NR NR 0,0508
• +PFS (Median) 19,4 Monate 33,2 Monate 0,0001
• -Studien zu Rixathon
• -Vergleichende klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rixathon
• -Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
• -Klinische Wirksamkeit von Rixathon im Vergleich zu Rituximab-Vergleichspräparat wurde in einer randomisierten doppelblinden Studie an 629 nicht vorbehandelten Patienten mit follikulärem B-Zell-NHL im Stadium III-IV untersucht. In der Kombinationsphase dieser Studie erhielten die Patienten 8 Zyklen von Rixathon bzw. Rituximab-Vergleichspräparat (375 mg pro m2 Körperoberfläche) in Kombination mit einer CVP Chemotherapie. Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Patienten mit Therapieansprechen (CR oder PR) erhielten in der darauf folgenden Erhaltungsphase eine Monotherapie mit Rixathon bzw. Rituximab-Vergleichspräparat (375 mg pro m2 Körperoberfläche) über die Dauer von 2 Jahren.
• -Die Äquivalenz von Rixathon und Rituximab-Vergleichspräparat wurde demonstriert anhand des primären Endpunktes - Overall Response Rate am Ende der Kombinationsphase (Tabelle 4) basierend auf der zentralen unabhängigen radiologischen Auswertung. Die Äquivalenz wurde angenommen, wenn sowohl die 90% als auch die 95% Konfidenzintervalle der Differenz zwischen ORR beider Behandlungsarme innerhalb der vordefinierten Äquivalenzspanne von (-12%, +12%) lagen.
• -Tabelle 4: Primäre Analyse der Wirksamkeit - ORR auf der Grundlage von modifizierten Responsekriterien für Maligne Lymphome (PPS)
• - Rixathon N= 311 n (%) [90% CI] Rituximab-Vergleichspräparat N= 313 n (%) [90% CI] Differenz (Rixathon - Rituximab- Vergleichspräparat)
• -Overall response rate (CR or PR) 271 (87,1%) [83,59; 90,15] 1 274 (87,5%) [84,04; 90,49] 1 -0,40% 95% CI: [-5,94; 5,14] 2 90% CI: [-5,10; 4,30] 2
• -
• -1 Die 90% CI von ORR sind exakte Intervalle berechnet in der Clopper-Pearson Gleichung.
• -2 Die 95% and 90% CI von Differenz der Patientenanteile beruhen auf der normalen Annäherung an die Binomialverteilung.
• -PPS = Per protocol set; CI = Konfidenzintervall
• -ORR = Overall response rate; CR = complete response; PR = partial response
• -Erhaltungstherapie:
• -In der Erhaltungsphase der Studie wurden als sekundäre Wirksamkeitsendpunkte das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) untersucht. Die radiologische Auswertung erfolgte in der Erhaltungsphase lokal an den jeweiligen Studienzentren. Weder das mittlere PFS noch das mittlere OS konnten für die beiden Behandlungsgruppen ermittelt werden. Die Hazard Ratio (HR) für das PFS (Rixathon/Rituximab-Vergleichspräparat) betrug 1,30 (90% Cl [1,02%, 1,68%]) und für das OS 0,92 (90% Cl [0,60%, 1,40%]). Die Studie war nicht dafür ausgelegt statistische Hypothesen zu sekundären Endpunkten PFS oder OS zu testen und die Anzahl an beobachteten Ereignissen war gering. Daher sollten die PFS/OS Ergebnisse unter dieser Einschränkung interpretiert werden.
• -Studie 1 (WA17042) war eine Phase III doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Um in die Studie zugelassen zu werden, mussten die Patienten an einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach 24 Wochen eine ACR20-Response erreicht hatten. Die Patienten erhielten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1000 mg Rituximab, die jeweils im Anschluss an die Infusion von 100 mg Methylprednisolon erfolgte. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10−25 mg/Woche) sowie 60 mg Prednison oral vom 2. bis 7. Tag bzw. 30 mg vom 8. bis 14. Tag nach der ersten Infusion.
• +Studie 1 (WA17042) war eine Phase III doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Um in die Studie zugelassen zu werden, mussten die Patienten an einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach 24 Wochen eine ACR20-Response erreicht hatten. Die Patienten erhielten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1'000 mg Rituximab, die jeweils im Anschluss an die Infusion von 100 mg Methylprednisolon erfolgte. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10−25 mg/Woche) sowie 60 mg Prednison oral vom 2. bis 7. Tag bzw. 30 mg vom 8. bis 14. Tag nach der ersten Infusion.
• -Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3x 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2x 1000 mg und 2x 500 mg). Rituximab wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1−5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.
• +Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3x 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2x 1'000 mg und 2x 500 mg). Rituximab wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1−5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.
• -In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2x 1000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 5). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• +In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2x 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• -Tabelle 5: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• -Population)
• - ACR-Response Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• +Tabelle 4: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• + ACR-Response Placebo + MTX Rituximab + MTX 2x 1'000 mg Rituximab + MTX 2x 500 mg
• -Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 6).
• -Tabelle 6: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• +Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 5).
• +Tabelle 5: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX 2x 1'000 mg Rituximab + MTX 2x 500 mg
• -In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 7).
• -Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter Rituximab (2x 1000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.
• -Tabelle 7: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX (2x 1000 mg)
• +In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 6).
• +Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter Rituximab (2x 1'000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.
• +Tabelle 6: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX (2x 1'000 mg)
• -Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 8 und 9) an. Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
• -Tabelle 8: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien
• +Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 7 und 8) an. Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
• +Tabelle 7: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien
• -Tabelle 9: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)
• +Tabelle 8: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)
• -HAQ2 FACIT-F3 -0,1 (0,5) -0,5 (9,8) -0,4 (0,6) -9,1 (11,3) <0,0001 <0,0001
• +HAQ2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• +FACIT-F3 -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• -Die Patienten erhielten 2 Zyklen Rituximab mit je 2x 1000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• +Die Patienten erhielten 2 Zyklen Rituximab mit je 2x 1'000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• -Rheumatoide Arthritis
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Rixathon im Vergleich zu Rituximab-Vergleichspräparat wurde in einer randomisierten, doppelblinden Bioäquivalenz-Studie an 173 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1000 mg von entweder Rixathon oder Rituximab-Vergleichspräparat unter der empfohlenen Prämedikation mit Antihistaminika, Antipyretika und i.v. Kortikosteroiden. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10−25 mg/Woche) in stabiler Dosis. Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Primärer Endpunkt dieser Studie war die pharmakokinetische Äquivalenz von Rixathon und Rituximab-Vergleichspräparat. Als Sekundärendpunkt wurde die Noninferiorität bezüglich der Veränderung der Erkrankungsaktivität zum Ausgangswert in der Woche 24 anhand des DAS28(CRP) untersucht. Die Patienten wurden nachbeobachtet bis zu maximal 1,5 Jahre nach Studieneinschluss.
• -Die Noninferiorität wurde angenommen wenn die obere Grenze von 95% Konfidenzintervall der Differenz zwischen beiden Behandlungsarmen die vordefinierte Grenze von 0,6 nicht übersteigt.
• -Die Noninferiorität wurde demonstriert: die Veränderung von DAS28(CRP) war vergleichbar zwischen Rixathon [-2,16 (SE 0,142)] und Rituximab-Vergleichspräparat [-2,23 (SE 0,143)]. Der Behandlungsunterschied zwischen Rixathon und dem Rituximab-Vergleichspräparat betrug -0,07 (95%-Konfidenzintervall -0,328; +0,462%). Das 95%-Konfidenzintervall lag innerhalb der vordefinierten Noninferioritätsgrenze von 0,6.
• -Zusammenfassend bestätigen die klinischen Studien bei Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom und rheumatoider Arthritis die Biosimilarität von Rixathon und dem Rituximab-Vergleichspräparat.
• -ANCA-assoziierte Vaskulitis
• +Schwere aktive ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA und MPA)
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3 bis 6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder Rituximab (375 mg/m2), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1000 mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.
• -Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von Rituximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 10). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im Rituximab-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3 bis 6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder Rituximab (375 mg/m2), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1'000 mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.
• +Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von Rituximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im Rituximab-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• -Tabelle 10: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)
• +Tabelle 9: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)
• -Entfällt.
• +Rixathon wird intravenös verabreicht.
• -Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von Rituximab in Dosen von 500 bzw. 1000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).
• +Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von Rituximab in Dosen von 500 bzw. 1'000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).
• -Sicherheitspharmakologie
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Mutagenität und Karzinogenität von Rixathon wurden nicht untersucht.
• +Genotoxizität/Kanzerogenität
• +Genotoxizität und Kanzerogenität von Rixathon wurden nicht untersucht.
• -Studien über die Entwicklungstoxizität von Rituximab sind bei Javaneraffen durchgeführt worden. Diesen wurden Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.
• +Studien über die Entwicklungstoxizität von Rituximab sind bei Javaneraffen durchgeführt worden. Diesen wurden Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht. Rituximab wurde in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen.
• +Spezifische Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Rituximab auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden keine schädlichen Wirkungen auf die Reproduktionsorgane von männlichen oder weiblichen Tieren beobachtet.
• -Die zubereitete Infusionslösung von Rixathon in 0,9% Natriumchlorid-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 30 Tagen bei 2−8°C plus weitere 24 Stunden bei ≤30°C. Die zubereitete Infusionslösung von Rixathon in 5% D-Glucose-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei 2−8°C plus weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur.
• +Die zubereitete Infusionslösung von Rixathon in 0,9% Natriumchlorid-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 30 Tagen bei 2−8°C plus weitere 24 Stunden bei ≤25°C. Die zubereitete Infusionslösung von Rixathon in 5% D-Glucose-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei 2−8°C plus weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur.
• -Die erforderliche Menge von Rixathon ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wässrige Kochsalzlösung oder 5%ige wässrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muss unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.
• +Für die Zubereitung von Rixathon sind sterile Nadeln und Spritzen zu verwenden. Die erforderliche Menge von Rixathon ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wässrige Kochsalzlösung oder 5%ige wässrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muss unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.
• -Juli 2021
• +Januar 2022