• -Dosisanpassungen während der Behandlung:
• +Dosisanpassungen während der Behandlung
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Die Äquivalenz von Rixathon und Rituximab-Vergleichspräparat wurde demonstriert anhand des primären Endpunktes - Overall Response Rate am Ende der Kombinationsphase (Tabelle 10) basierend auf der zentralen unabhängigen radiologischen Auswertung. Die Äquivalenz wurde angenommen, wenn sowohl die 90% als auch die 95% Konfidenzintervalle der Differenz zwischen ORR beider Behandlungsarme innerhalb der vordefinierten Äquivalenzspanne von (-12%, +12%) lagen.
• -Tabelle 10: Primäre Analyse der Wirksamkeit - ORR auf der Grundlage von modifizierten Responsekriterien für Maligne Lymphome (PPS)
• +Die Äquivalenz von Rixathon und Rituximab-Vergleichspräparat wurde demonstriert anhand des primären Endpunktes - Overall Response Rate am Ende der Kombinationsphase (Tabelle 4) basierend auf der zentralen unabhängigen radiologischen Auswertung. Die Äquivalenz wurde angenommen, wenn sowohl die 90% als auch die 95% Konfidenzintervalle der Differenz zwischen ORR beider Behandlungsarme innerhalb der vordefinierten Äquivalenzspanne von (-12%, +12%) lagen.
• +Tabelle 4: Primäre Analyse der Wirksamkeit - ORR auf der Grundlage von modifizierten Responsekriterien für Maligne Lymphome (PPS)
• -In der Erhaltungsphase der Studie wurden als sekundäre Wirksamkeitsendpunkte das Progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) untersucht. Die radiologische Auswertung erfolgte in der Erhaltungsphase lokal an den jeweiligen Studienzentren. Weder das mittlere PFS noch das mittlere OS konnten für die beiden Behandlungsgruppen ermittelt werden. Die Hazard Ratio (HR) für das PFS (Rixathon/Rituximab-Vergleichspräparat) betrug 1,25 (90% Cl [0,96%, 1,61%]) und für das OS 0,78 (90% Cl [0,48%, 1,27%]). Die Studie war nicht dafür ausgelegt statistische Hypothesen zu sekundären Endpunkten PFS oder OS zu testen und die Anzahl an beobachteten Ereignissen war gering. Daher sollten die PFS/OS Ergebnisse unter dieser Einschränkung interpretiert werden.
• +In der Erhaltungsphase der Studie wurden als sekundäre Wirksamkeitsendpunkte das Progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) untersucht. Die radiologische Auswertung erfolgte in der Erhaltungsphase lokal an den jeweiligen Studienzentren. Weder das mittlere PFS noch das mittlere OS konnten für die beiden Behandlungsgruppen ermittelt werden. Die Hazard Ratio (HR) für das PFS (Rixathon/Rituximab-Vergleichspräparat) betrug 1,30 (90% Cl [1,02%, 1,68%]) und für das OS 0,92 (90% Cl [0,60%, 1,40%]). Die Studie war nicht dafür ausgelegt statistische Hypothesen zu sekundären Endpunkten PFS oder OS zu testen und die Anzahl an beobachteten Ereignissen war gering. Daher sollten die PFS/OS Ergebnisse unter dieser Einschränkung interpretiert werden.
• -In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2× 1000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• +In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2× 1000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 5). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• -Tabelle 4: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• +Tabelle 5: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• -Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• +Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 6).
• +Tabelle 6: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• -In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + MTX eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 6).
• +In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + MTX eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 7).
• -Tabelle 6: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)
• - Plazebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1000 mg)
• +Tabelle 7: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1000 mg)
• -Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 7 und 8) an. Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
• -Tabelle 7: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien
• +Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 8 und 9) an. Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
• +Tabelle 8: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien
• -Tabelle 8: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)
• +Tabelle 9: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)
• -Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von Rituximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im Rituximab-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• +Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von Rituximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 10). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im Rituximab-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• -Tabelle 9: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)
• +Tabelle 10: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)
• -Juni 2019.
• +März 2020.