• -Wirkstoff: Entecavir Monohydrat.
• -Hilfsstoffe: Laktose-Monohydrat, Excip. pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 0,5 mg und 1 mg Entecavir.
• +Wirkstoffe
• +Entecavir Monohydrat.
• +Hilfsstoffe
• +Laktose-Monohydrat, Excip. pro compresso obducto.
• -Die optimale Behandlungsdauer mit Entecavir Sandoz bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion und die Beziehung zwischen Behandlung und Langzeit-Folgen wie Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom ist unbekannt (vgl. Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Beschreibung der klinischen Studien).
• +Die optimale Behandlungsdauer mit Entecavir Sandoz bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion ist unbekannt (vgl. Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Beschreibung der klinischen Studien).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +
• -Keine Dosierungsanpassung aufgrund des Alters notwendig. Dosisanpassungen sollen entsprechend der renalen Funktion erfolgen (siehe Dosierungsempfehlungen bei Niereninsuffizienz und Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Keine Dosierungsanpassung aufgrund des Alters notwendig. Dosisanpassungen sollen entsprechend der renalen Funktion erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung: Niereninsuffizienz» und Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Resultate aus Tierstudien lassen eine Entwicklungstoxizität von Entecavir erkennen.
• -Bezüglich Ergebnissen zu tierexperimenteller Studien siehe auch Abschnitt «Präklinische Daten: Reproduktionstoxikologie».
• +Resultate aus Tierstudien lassen eine Entwicklungstoxizität von Entecavir erkennen; siehe «Präklinische Daten».
• -TBILI = Gesamtbilirubin ULN = Obergrenze der Normwerte
• +TBILI = Gesamtbilirubin
• +ULN = Obergrenze der Normwerte
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: J05AF10
• +ATC-Code
• +J05AF10
• -Entecavir ist ein Guanosin-Nukleosidanalog mit starker und selektiver Aktivität gegen die HBV-Polymerase. Es wird zur aktiven Triphosphatform (TP-Form) phosphoryliert, welche eine intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden hat. Intrazelluläre TP-Spiegel stehen in direkter Beziehung zu den extrazellulären Entecavir-Konzentrationen ohne signifikante Akkumulation über die initialen Plateauspiegel hinaus. Durch Konkurrieren mit dem natürlichen Substrat Deoxyguanosin-TP hemmt das Entecavir-TP alle 3 funktionellen Aktivitäten der viralen Polymerase: (1) Priming der HBV-Polymerase, (2) reverse Transkription des Negativstrangs der prägenomischen mRNA und (3) Synthese des Positivstrangs der HBV-DNA. Der Ki-Wert des Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase ist 0,0012 µM. Das Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α, β und δ mit Ki-Werten von 18−40 µM. Ausserdem hatte eine hohe Exposition mit Entecavir-TP und Entecavir keine relevanten unerwünschten Effekte auf die γ-Polymerase (Ki >160µM) oder die mitochondriale DNA-Synthese in HepG2-Zellen.
• +Entecavir ist ein Guanosin-Nukleosidanalog mit starker und selektiver Aktivität gegen die HBV-Polymerase. Es wird zur aktiven Triphosphatform (TP-Form) phosphoryliert, welche eine intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden hat. Intrazelluläre TP-Spiegel stehen in direkter Beziehung zu den extrazellulären Entecavir-Konzentrationen ohne signifikante Akkumulation über die initialen Plateauspiegel hinaus. Durch Konkurrieren mit dem natürlichen Substrat Deoxyguanosin-TP hemmt das Entecavir-TP alle 3 funktionellen Aktivitäten der viralen Polymerase: (1) Priming der HBV-Polymerase, (2) reverse Transkription des Negativstrangs der prägenomischen mRNA und (3) Synthese des Positivstrangs der HBV-DNA. Der Ki-Wert des Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase ist 0,0012 µM. Das Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α, β und δ mit Ki-Werten von 18−40 µM. Ausserdem hatte eine hohe Exposition mit Entecavir-TP und Entecavir keine relevanten unerwünschten Effekte auf die γ-Polymerase (Ki >160 µM) oder die mitochondriale DNA-Synthese in HepG2-Zellen.
• +Pharmakodynamik
• +Siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik».
• +
• -ALT (≤1× ULN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
• -Albumin (≥1× LLN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• -Bilirubin (≤1× ULN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• -Prothrombinzeit (≤1× ULN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• +·ALT (≤1× ULN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
• +·Albumin (≥1× LLN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• +·Bilirubin (≤1× ULN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• +·Prothrombinzeit (≤1× ULN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• -Die Zeit bis zum Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms oder bis zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; die kumulativen Mortalitätsraten während der Studie betrugen 23% (23/102) für Patienten unter Entecavir-Therapie bzw. 33% (29/89) für Patienten unter Behandlung mit Adefovir Dipivoxil; die kumulativen Raten für hepatozelluläre Karzinome während der Studie betrugen 12% (12/102) bzw. 20% (18/89) für Entecavir bzw. Adefovir Dipivoxil.
• +Die Zeit bis zum Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms oder bis zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; die kumulativen Mortalitätsraten während der Studie betrugen 23% (23/102) für Patienten unter Entecavir-Therapie bzw. 33% (29/89) für Patienten unter Behandlung mit Adefovir Dipivoxil; die kumulativen Raten für hepatozelluläre Karzinome während der Studie betrugen 12% (12/102) bzw. 20% (18/89) für Entecavir bzw. Adefovir Dipivoxil. Daten einer offenen Beobachtungsstudie der Phase 4 mit Probanden, die bis zu 10 Jahre nachbeobachtet wurden (Studie 080), zeigten, dass die Behandlung mit Entecavir im Vergleich zu anderen Standardbehandlungen mit Nukleos(t)idanaloga bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion nicht mit einem erhöhten Risiko für bösartige Neubildungen assoziiert war (siehe «Präklinische Daten: Karzinogenität»).
• -Alter, ethnische Faktoren
• +Alter, Geschlecht
• -In den Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurden bis Woche 240 bei 3 mit Entecavir behandelten Patienten ETVr-Substitutionen an Position rtT184, rtS202 oder rtM250 genotypisch nachgewiesen, von denen 2 einen virologischen Durchbruch hatten (siehe Tabelle).
• +In den Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurden bis Woche 240 bei 3 mit Entecavir behandelten Patienten ETVr-Substitutionen an Position rtT184, rtS202 oder rtM250 genotypisch nachgewiesen, von denen 2 einen virologischen Durchbruch hatten (siehe Tabelle unten).
• -Unter den Lamivudin-refraktären Patienten mit einer Baseline HBV-DNA <107 log10 Kopien/ml, erreichten 64% (9/14) in Woche 48 eine HBV-DNA <300 Kopien/ml. Bei diesen 14 Patienten traten weniger genotypische Entecavir-Resistenzen auf (kumulative Wahrscheinlichkeit 18,8% über 5 Jahre Follow-up), als in der gesamten Studienpopulation (siehe Tabelle). Lamivudin-refraktäre Patienten, die in Woche 24 mittels PCR-Messung eine HBV-DNA <104 log10 Kopien/ml erreichten, zeigten ebenfalls weniger Resistenzen, als Patienten mit höheren HBV-DNA-Werten (kumulative Wahrscheinlichkeit über 5-Jahre: 17,6% [n = 50] versus 60,5% [n = 135]).
• +Unter den Lamivudin-refraktären Patienten mit einer Baseline HBV-DNA <107 log10 Kopien/ml, erreichten 64% (9/14) in Woche 48 eine HBV-DNA <300 Kopien/ml. Bei diesen 14 Patienten traten weniger genotypische Entecavir-Resistenzen auf (kumulative Wahrscheinlichkeit 18,8% über 5 Jahre Follow-up), als in der gesamten Studienpopulation (siehe Tabelle oben). Lamivudin-refraktäre Patienten, die in Woche 24 mittels PCR-Messung eine HBV-DNA <104 log10 Kopien/ml erreichten, zeigten ebenfalls weniger Resistenzen, als Patienten mit höheren HBV-DNA-Werten (kumulative Wahrscheinlichkeit über 5-Jahre: 17,6% [n = 50] versus 60,5% [n = 135]).
• -Leberinsuffizienz:
• +Leberinsuffizienz
• -Niereninsuffizienz:
• +Niereninsuffizienz
• -In einer klein angelegten Pilotstudie zur Entecavir-Anwendung bei HBV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation unter einer stabilen Dosis Ciclosporin A (n = 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavri-Exposition ~2× so hoch wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion trug zur Erhöhung der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei. Mögliche pharmakokinetische Interaktionen zwischen Entecavir und Ciclosporin A oder Tacrolimus wurden nicht formell untersucht. Die Nierenfunktion muss sorgfältig vor und während einer Entecavir-Therapie überwacht werden, wenn lebertransplantierte Patienten mit Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) behandelt werden oder wurden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer klein angelegten Pilotstudie zur Entecavir-Anwendung bei HBV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation unter einer stabilen Dosis Ciclosporin A (n = 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavir-Exposition ~2× so hoch wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion trug zur Erhöhung der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei. Mögliche pharmakokinetische Interaktionen zwischen Entecavir und Ciclosporin A oder Tacrolimus wurden nicht formell untersucht. Die Nierenfunktion muss sorgfältig vor und während einer Entecavir-Therapie überwacht werden, wenn lebertransplantierte Patienten mit Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) behandelt werden oder wurden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In toxikologischen Studien beim Hund (Mehrfachdosierung) wurde eine reversible und speziesspezifische perivaskuläre Entzündung im Zentralnervensystem beobachtet. Diesbezüglich wurden unwirksame Dosen bei Expositionen, die 23 und 13× denen beim Menschen entsprachen, und Schwellendosen bei Expositionen, die 90 und 51× denen beim Menschen (0,5 bzw 1,0 mg) entsprachen, ermittelt. Diese Ergebnisse wurden nicht beobachtet bei anderen Spezies in Studien mit wiederholten Dosisgaben, inklusive bei Affen, welche während eines Jahres eine tägliche Entecavir-Dosis erhielten, die einer über 100-fachen Exposition beim Menschen entsprach.
• +Die Multiplikatoren für die Expositionen wurden in Bezug auf gesunde Menschen berechnet.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• +In toxikologischen Studien beim Hund wurde eine reversible und speziesspezifische perivaskuläre Entzündung im Zentralnervensystem beobachtet. Diesbezüglich wurden unwirksame Dosen bei Expositionen, die 23 und 13x denen beim Menschen entsprachen, und Schwellendosen bei Expositionen, die 90 und 51x denen beim Menschen (0,5 bzw 1,0 mg) entsprachen, ermittelt. Diese Ergebnisse wurden nicht beobachtet bei anderen Spezies in Studien mit wiederholten Dosisgaben, inklusive bei Affen, welche während eines Jahres eine tägliche Entecavir-Dosis erhielten, die einer über 100-fachen Exposition beim Menschen entsprach.
• -Der Ames microbial mutagenicity assay (ein Genmutationstest an Säugerzellen) und ein Transformationstest mit Embryonalzellen des syrischen Hamsters konnten keine Gentoxizität aufzeigen. Eine Untersuchung der Mikronuklei und eine Untersuchung der DNA-Reparatur bei Ratten waren auch negativ. Entecavir war für humane Lymphozytenkulturen klastogen bei 2350× der Cmax von Menschen unter 0,5 mg (und bei ~1200× der Cmax von Menschen unter 1,0 mg).
• -Kanzerogenität
• -Zweijährige Studien über die Kanzerogenität: Bei männlichen Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz von Lungentumoren bei Expositionen entsprechend 5× der bei Menschen unter 0,5 mg (= 3× der bei Menschen unter 1,0 mg) beobachtet. Der Tumorentwicklung ging eine Proliferation der Pneumozyten in der Lunge voraus. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, Hunden und Affen nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung der Lungentumore, welche bei Mäusen beobachtet wurden, wahrscheinlich artspezifisch ist.
• -Erhöhte Inzidenzen von anderen Tumoren, inklusive Hirn-Gliome bei männlichen und weiblichen Ratten, Leber-Karzinome bei männlichen Mäusen, gutartige Gefäss-Tumore bei weiblichen Mäusen und Leber Adenome und Karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur bei hohen, lebenslangen Expositionen beobachtet. Der Schwellenwert bei dem kein Effekt auftrat, konnte jedoch nicht genau ermittelt werden. Die Bedeutung dieser Resultate für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Entecavir zeigte selektive Entwicklungstoxizität bei Kaninchen. Diesbezüglich wurden jedoch Dosen ohne Wirkung bei Expositionen, die 377 bzw. 210× denen beim Menschen entsprachen (0,5 bzw 1,0 mg pro Tag), ermittelt.
• -Hodenveränderungen wurden bei Nagern und Hunden nachgewiesen.
• -Degenerationserscheinungen der Samenkanälchen wurden beobachtet bei einer Exposition von ≥62 bzw. ≥35× derjenigen von Menschen, die eine Dosierung von 0,5 bzw. 1,0 mg erhalten. Keine Hodenveränderungen wurden bei Affen festgestellt in einer einjährigen Studie mit Expositionen von 296× derjenigen von Menschen bei Einnahme von 0,5 mg täglich (bzw. 167× derjenigen von Menschen bei 1,0 mg).
• +Der Ames microbial mutagenicity assay (ein Genmutationstest an Säugerzellen) und ein Transformationstest mit Embryonalzellen des syrischen Hamsters konnten keine Gentoxizität aufzeigen. Eine Untersuchung der Mikronuklei und eine Untersuchung der DNA-Reparatur bei Ratten waren auch negativ. Entecavir war für humane Lymphozytenkulturen klastogen bei 2350x der Cmax von Menschen unter 0,5 mg (und bei ~1200x der Cmax von Menschen unter 1,0 mg).
• +Karzinogenität
• +Zweijährige Studien über die Karzinogenität: Bei männlichen Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz von Lungentumoren bei Expositionen entsprechend 5x der bei Menschen unter 0,5 mg (= 3x der bei Menschen unter 1,0 mg) beobachtet. Der Tumorentwicklung ging eine Proliferation der Pneumozyten in der Lunge voraus. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, Hunden und Affen nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung der Lungentumore, welches bei Mäusen beobachtet wurden, wahrscheinlich artspezifisch ist.
• +Erhöhte Inzidenzen von anderen Tumoren, inklusive Hirngliome bei männlichen und weiblichen Ratten, Leberkarzinome bei männlichen Mäusen, gutartige Gefässtumore bei weiblichen Mäusen und Leberadenome und -karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur bei hohen, lebenslangen Expositionen beobachtet. Der Schwellenwert bei dem kein Effekt auftrat, konnte jedoch nicht genau ermittelt werden. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Tumorbefunde für den Menschen relevant sind; siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Patienten mit chronischer Hepatitis B und dekompensierter Lebererkrankung».
• +Reproduktionstoxizität
• +Entecavir zeigte selektive Entwicklungstoxizität bei Kaninchen. Diesbezüglich wurden jedoch Dosen ohne Wirkung bei Expositionen, die 377 bzw. 210x denen beim Menschen entsprachen (0,5 bzw 1,0 mg pro Tag), ermittelt.
• +Hodenveränderungen wurden bei Nagern und Hunden nachgewiesen. Degenerationserscheinungen der Samenkanälchen wurden beobachtet bei einer Exposition von ≥62 bzw. ≥35x derjenigen von Menschen, die eine Dosierung von 0,5 bzw. 1,0 mg erhalten. Keine Hodenveränderungen wurden bei Affen festgestellt in einer einjährigen Studie mit Expositionen von 296x derjenigen von Menschen bei Einnahme von 0,5 mg täglich (bzw. 167x derjenigen von Menschen bei 1,0 mg).
• -In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -66449 (Swissmedic).
• +66449 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Januar 2019.
• +März 2020