• - Nukleosidnaive Patienten Lamivudinrefraktäre Patienten oder Patienten mit dekompensierter Leberinsuffizienz
• + Nukleosidnaive Patienten Lamivudinrefraktäre Patienten oder Patienten mit dekompensierter Leberinsuffizienz
• -Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann das Serum-alt bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den mit Entecavir behandelten Patienten ist die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation während der Behandlung 4−5 Wochen. Bei Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum-ALT im Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatischen Dekompensation nach einer Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.
• +Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann das Serum-ALT bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den mit Entecavir behandelten Patienten ist die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation während der Behandlung 4−5 Wochen. Bei Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum-ALT im Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatischen Dekompensation nach einer Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.
• - Patienten mit einer ALT-Erhöhung >10× ULN und >2× Referenz1
• + Patienten mit einer ALT-Erhöhung >10× ULN und >2× Referenz1
• -Entecavir ist ein Guanosin-Nukleosidanalog mit starker und selektiver Aktivität gegen die HBV-Polymerase. Es wird zur aktiven Triphosphatform (TP-Form) phosphoryliert, welche eine intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden hat. Intrazelluläre TP-Spiegel stehen in direkter Beziehung zu den extrazellulären Entecavir-Konzentrationen ohne signifikante Akkumulation über die initialen Plateauspiegel hinaus. Durch Konkurrieren mit dem natürlichen Substrat Deoxyguanosin-TP hemmt das Entecavir-TP alle 3 funktionellen Aktivitäten der viralen Polymerase: (1) Priming der HBV-Polymerase, (2) reverse Transkription des Negativstrangs der prägenomischen mRNA und (3) Synthese des Positivstrangs der HBV-DNA. Der Ki-Wert des Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase ist 0,0012 µM. Das Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α,β und δ mit Ki-Werten von 18−40 µM. Ausserdem hatte eine hohe Exposition mit Entecavir-TP und Entecavir keine relevanten unerwünschten Effekte auf die γ-Polymerase (Ki>160µM) oder die mitochondriale DNA-Synthese in HepG2-Zellen.
• +Entecavir ist ein Guanosin-Nukleosidanalog mit starker und selektiver Aktivität gegen die HBV-Polymerase. Es wird zur aktiven Triphosphatform (TP-Form) phosphoryliert, welche eine intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden hat. Intrazelluläre TP-Spiegel stehen in direkter Beziehung zu den extrazellulären Entecavir-Konzentrationen ohne signifikante Akkumulation über die initialen Plateauspiegel hinaus. Durch Konkurrieren mit dem natürlichen Substrat Deoxyguanosin-TP hemmt das Entecavir-TP alle 3 funktionellen Aktivitäten der viralen Polymerase: (1) Priming der HBV-Polymerase, (2) reverse Transkription des Negativstrangs der prägenomischen mRNA und (3) Synthese des Positivstrangs der HBV-DNA. Der Ki-Wert des Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase ist 0,0012 µM. Das Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α, β und δ mit Ki-Werten von 18−40 µM. Ausserdem hatte eine hohe Exposition mit Entecavir-TP und Entecavir keine relevanten unerwünschten Effekte auf die γ-Polymerase (Ki >160µM) oder die mitochondriale DNA-Synthese in HepG2-Zellen.
• -·Resistenz in Zellkulturen: Verglichen mit dem HBV-Wildtyp weisen LVDr-Viren mit den Substitutionen rtM204V und rtL180M innerhalb der Reversen Transkriptase eine 8-fach herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf. Weitere Änderungen der Aminosäuresequenz bei Position rtT184, rtS202 oder rtM250 setzten die Entecavir-Empfindlichkeit 16- bis 741-fach herab, verglichen mit dem Wildtyp. Diese zusätzlichen Veränderungen wurden in Abwesenheit von LVDr - Substitutionen nicht beobachtet, und haben alleine nur einen mässig starken Effekt auf die Entecavir-Empfindlichkeit in phänotypischen Assays. Bei rekombinanten Viren mit Kodierung einer Adefovirresistenz durch Mutationen an rtN236T oder rtA181V blieb die Empfindlichkeit gegenüber Entecavir völlig erhalten.
• +Resistenz in Zellkulturen
• +Verglichen mit dem HBV-Wildtyp weisen LVDr-Viren mit den Substitutionen rtM204V und rtL180M innerhalb der Reversen Transkriptase eine 8-fach herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf. Weitere Änderungen der Aminosäuresequenz bei Position rtT184, rtS202 oder rtM250 setzten die Entecavir-Empfindlichkeit 16- bis 741-fach herab, verglichen mit dem Wildtyp. Diese zusätzlichen Veränderungen wurden in Abwesenheit von LVDr - Substitutionen nicht beobachtet, und haben alleine nur einen mässig starken Effekt auf die Entecavir-Empfindlichkeit in phänotypischen Assays. Bei rekombinanten Viren mit Kodierung einer Adefovirresistenz durch Mutationen an rtN236T oder rtA181V blieb die Empfindlichkeit gegenüber Entecavir völlig erhalten.
• +Lamivudin-resistente Stämme, die rtL180M plus rtM204V in Kombination mit der Aminosäuren Substitution rtA181C enthalten, weisen eine 16- bis 122-fache Reduktion der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf.
• +
• - Nukleosidnaive Patienten
• + Nukleosidnaive Patienten
• -HBeAg-Verlust 22% 20%
• -HBeAg-Serokonversion 21% 18%
• +HBeAg-Verlust 22% 20%
• +HBeAg-Serokonversion 21% 18%
• - Lamivudinrefraktäre Patienten
• + Lamivudinrefraktäre Patienten
• - Woche 24 Woche 48
• + Woche 24 Woche 48
• -b NC = F (non-completers = failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund von Ursachen wie Tod, fehlender Wirksamkeit, unerwünschter Ereignisse, Non-Compliance/lossto-follow-up wurden als Therapieversager (z.B. HBV-DNA ≥300 Kopien/ml) gezählt.
• +b NC = F (non-completers = failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund von Ursachen wie Tod, fehlender Wirksamkeit, unerwünschter Ereignisse, Non-Compliance/loss-to-follow-up wurden als Therapieversager (z.B. HBV-DNA ≥300 Kopien/ml) gezählt.
• -Studie 038 beinhaltete 67 HBeAg positive Patienten und einen HBeAg negativen Patienten mit einer HIV/HBV-Co-Infektion. Die Patienten hatten eine stabile, kontrollierte HIV Virämie (HIV RNA <400 Kopien/ml) mit einer rekurrenten HBV-Virämie unter einer HAART mit Lamivudin. Bei Beginn hatten die mit Entecavir behandelten Patienten zuvor eine Lamivudin-Therapie mit einer medianen Dauer von 4,8 Jahren und eine mediane CD4 Zahl von 494 Zellen/mm3 (einzig 5 Patienten hatten eine CD4 Zahl von <200 Zellen/mm3). Die Patienten behielten die Kombinationstherapie mit Lamivudin bei und erhielten zusätzlich entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 51) oder ein Plazebo (n = 17) während 24 Wochen. Danach wurde eine offene Behandlungsphase von weiteren 24 Wochen angeschlossen in der alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen ergab sich unter Entecavir eine Reduktion der HBV-Viruslast, während unter Placebo ein leichter Anstieg gemessen wurde (-3,65 gegenüber einer Erhöhung von 0,11 log10 Kopien/ml, p <0,0001). Die ALT-Normalisierung war vergleichbar, 34% und 8%. Bei Patienten, welche ursprünglich einer Entecavir-Behandlung zugeordnet waren, betrug die Reduktion von HBV DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml, eine ALT-Normalisierung trat bei 37% der Patienten mit abnormen Ausgangs ALT-Werten auf und niemand erreichte eine HBeAg Serokonversion. Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti-HIV-Therapie nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Co-Infektion mit HIV»).
• +Studie 038 beinhaltete 67 HBeAg positive Patienten und einen HBeAg negativen Patienten mit einer HIV/HBV-Co-Infektion. Die Patienten hatten eine stabile, kontrollierte HIV Virämie (HIV RNA <400 Kopien/ml) mit einer rekurrenten HBV-Virämie unter einer HAART mit Lamivudin. Bei Beginn hatten die mit Entecavir behandelten Patienten zuvor eine Lamivudin-Therapie mit einer medianen Dauer von 4,8 Jahren und eine mediane CD4 Zahl von 494 Zellen/mm3 (einzig 5 Patienten hatten eine CD4 Zahl von <200 Zellen/mm3). Die Patienten behielten die Kombinationstherapie mit Lamivudin bei und erhielten zusätzlich entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 51) oder ein Placebo (n = 17) während 24 Wochen. Danach wurde eine offene Behandlungsphase von weiteren 24 Wochen angeschlossen in der alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen ergab sich unter Entecavir eine Reduktion der HBV-Viruslast, während unter Placebo ein leichter Anstieg gemessen wurde (-3,65 gegenüber einer Erhöhung von 0,11 log10 Kopien/ml, p <0,0001). Die ALT-Normalisierung war vergleichbar, 34% und 8%. Bei Patienten, welche ursprünglich einer Entecavir-Behandlung zugeordnet waren, betrug die Reduktion von HBV DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml, eine ALT-Normalisierung trat bei 37% der Patienten mit abnormen Ausgangs ALT-Werten auf und niemand erreichte eine HBeAg Serokonversion. Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti-HIV-Therapie nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Co-Infektion mit HIV»).
• -Die genotypische Analyse der HBV-DNA-Serumspiegel bei nukleosidnaiven Patienten (n = 549) mit bis zu 48 Wochen Therapie konnte an den Genen der HBV-DNA-Polymerase keine genotypischen Veränderungen in Verbindung mit einer phänotypischen Entecavir-Resistenz feststellen. Nach 96 Wochen wurde bei nukleosidnaiven, mit Entecavir behandelten Patienten, welche bei Beginn keine Lamivudin-Resistenz-Mutation hatten, keine beginnende Resistenz beobachtet.
• -Die genotypische und phänotypische Analyse der klinischen Proben von lamivudinrefraktären Patienten, die 48 Wochen behandelt worden waren, konnte bei 6% (12/189) der Patienten ein Auftreten von primären ETVr-Substitutionen bei den Aminosäuren T184, S202 und/oder M250 und einer sekundären Substitution bei der Aminosäure I169 nachweisen, wenn vorbestehende LVDr Substitutionen (M204V/I ± L180M) vorhanden waren. Von den 12 Patienten mit genotypischer Resistenz zeigten 2 einen virologischen Rebound (Erhöhung der HBV-DNA vom Nadir um ≥1 log) bis zur Woche 48. Bei der Mehrzahl der Patienten trat der virologische Rebound erst nach Woche 48 auf. Die gesamte Häufigkeit von virologischen Rebounds aufgrund von ETVr Substitutionen zwischen der Woche 48 und 96 war 9% (14/154). ETVr Substitutionen wurden zu Beginn bei 6,2% (23/372) der lamivudinrefraktären Patienten beobachtet, was darauf hinweist, dass eine vorgängige Lamivudin-Behandlung diese Resistenz-Substitutionen selektieren kann und dass diese mit einer geringen Häufigkeit vor der Entecavir-Behandlung vorkommen können.
• +Patienten in klinischen Studien, die anfänglich mit Entecavir 0,5 mg (Nukleosid-naiv) oder 1,0 mg (Lamivudin-refraktär) behandelt wurden, und bei denen eine therapiebegleitende Messung der HBV-DNA mittels PCR in oder nach Woche 24 durchgeführt wurde, wurden auf Resistenzentwicklung überwacht.
• +Nukleosid-naive Studien:
• +In den Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurden bis Woche 240 bei 3 mit Entecavir behandelten Patienten ETVr-Substitutionen an Position rtT184, rtS202 oder rtM250 genotypisch nachgewiesen, von denen 2 einen virologischen Durchbruch hatten (siehe Tabelle).
• +Diese Substitutionen wurden nur in Gegenwart von LVDr-Substitutionen (rtM204V und rtL180M) beobachtet.
• +Entstehung genotypischer Entecavir Resistenzen bis Jahr 5, Studien mit Nukleosid-naiven Patienten
• + Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a
• +Behandelte und auf Resistenzentwicklung überwachte Patientenb 663 278 149 121 108
• +Patienten im jeweiligen Jahr mit:
• +·Entstehung genotypischer ETVrc 1 1 1 0 0
• +·genotypischer ETVrc mit virologischem Durchbruchd 1 0 1 0 0
• +Kumulative Wahrscheinlichkeit für eine:
• +·Entstehung genotypischer ETVrc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
• +·genotypische ETVrc mit virologischem Durchbruchd 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
• +
• +a Resultate einer Rollover-Studie mit einer Entecavir Dosis von 1 mg bei 147 von 149 Patienten im Jahr 3 und in allen Patienten im Jahr 4 und 5, und einer Entecavir-Lamivudin Kombinationstherapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) während einer medianen Dauer von 20 Wochen bei 130 von 149 Patienten im Jahr 3 und während 1 Woche bei 1 von 121 Patienten in Jahr 4.
• +b Einschliesslich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA Messung mittels PCR während der Behandlung in oder nach Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2), nach Woche 102 bis Woche 156 (Jahr 3), nach Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4), oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5).
• +c Patienten weisen auch LVDr Substitutionen auf (rtM204V und rtL180M).
• +d ≥1 log10 Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt mit aufeinanderfolgenden Messungen oder am Ende des Beobachtungszeitraumes.
• +Lamivudin-refraktäre Studien:
• +ETVr-Substitutionen zu Studienbeginn (zusätzlich zu den LVDr-Substitutionen rtM204V/I ± rtL180M) wurden bei 10 von 187 (5%) Lamivudin-refraktären Patienten beobachtet, was darauf hinweist, dass eine vorherige Lamivudin-Behandlung diese Resistenzsubstitutionen selektieren kann und, dass diese bereits vor der Behandlung mit Entecavir in geringer Häufigkeit vorhanden sein können. Bis Woche 240 hatten 3 von diesen 10 Patienten einen virologischen Durchbruch (≥1 log10 Anstieg der HBV-DNA über Nadir). Entecavir-Resistenzen, die in Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten bis Woche 240 aufgetreten sind, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
• +Entstehung genotypischer Entecavir Resistenzen bis Jahr 5, Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten
• + Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a
• +Behandelte und auf Resistenzentwicklung überwachte Patientenb 187 146 80 52 33
• +Patienten im jeweiligen Jahr mit:
• +·Entstehung genotypischer ETVrc 11 12 16 6 2
• +·genotypischer ETVrc mit virologischem Durchbruchd 2e 14e 13e 9e 1e
• +Kumulative Wahrscheinlichkeit für eine:
• +·Entstehung genotypischer ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
• +·genotypische ETVrc mit virologischem Durchbruchd 1,1%e 10,7%e 27%e 41,3%e 43,6%e
• +
• +a Resultate einer Rollover-Studie mit einer Entecavir-Lamivudin Kombinationstherapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) während einer medianen Dauer von 13 Wochen bei 48 von 80 Patienten im Jahr 3, einer medianen Dauer von 38 Wochen bei 10 von 52 Patienten im Jahr 4 und während 16 Wochen bei 1 von 33 Patienten im Jahr 5.
• +b Einschliesslich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA Messung mittels PCR während der Behandlung in oder nach Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2), nach Woche 102 bis Woche 156 (Jahr 3), nach Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4), oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5).
• +c Patienten weisen auch LVDr Substitutionen auf (rtM204V/I ± rtL180M).
• +d ≥1 log10 Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt mit aufeinanderfolgenden Messungen oder am Ende des Beobachtungszeitraumes.
• +e ETVr Vorkommen in irgendeinem Jahr, virologischer Durchbruch im angegebenen Jahr.
• +Unter den Lamivudin-refraktären Patienten mit einer Baseline HBV-DNA <107 log10 Kopien/ml, erreichten 64% (9/14) in Woche 48 eine HBV-DNA <300 Kopien/ml. Bei diesen 14 Patienten traten weniger genotypische Entecavir-Resistenzen auf (kumulative Wahrscheinlichkeit 18,8% über 5 Jahre Follow-up), als in der gesamten Studienpopulation (siehe Tabelle). Lamivudin-refraktäre Patienten, die in Woche 24 mittels PCR-Messung eine HBV-DNA <104 log10 Kopien/ml erreichten, zeigten ebenfalls weniger Resistenzen, als Patienten mit höheren HBV-DNA-Werten (kumulative Wahrscheinlichkeit über 5-Jahre: 17,6% [n = 50] versus 60,5% [n = 135]).
• +Integrierte Analyse von klinischen Studien der Phasen II und III
• +In einer nach der Zulassung durchgeführten integrierten Analyse der Entecavir-Resistenzdaten von 17 klinischen Phase II und III Studien, wurde während der Behandlung mit Entecavir eine emergente Entecavir-Resistenz-assoziierte Substitution rtA181C bei 5 von 1461 Patienten nachgewiesen. Diese Substitution wurde nur in Gegenwart von Lamivudin-Resistenz assoziierten Substitutionen rtL180M plus rtM204V nachgewiesen.
• - Kreatininclearance (ml/min) bei Baseline
• + Kreatininclearance (ml/min) bei Baseline
• -Patienten nach Lebertransplantation:
• +Patienten nach Lebertransplantation
• -Geschlecht, Alter, ethnische Faktoren:
• +Geschlecht, Alter, ethnische Faktoren
• -Februar 2013.
• +Januar 2019.