• -Maviret wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 bei Erwachsenen angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).
• +Maviret wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 bei Erwachsenen und bei Jugendlichen ab 12 Jahren angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine Behandlung mit Maviret sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung mit der Betreuung von Patienten mit chronischer Hepatitis C verfügt.
• -1–6 8 Wochen* 12 Wochen
• +1, 2, 4, 5, 6 8 Wochen* 8 Wochen
• +3 8 Wochen 12 Wochen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.
• +Bei Jugendlichen ab 12 Jahren ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Kindern unter 12 Jahren sind noch nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.
• -Bei Empfängern von Leber- oder Nierentransplantaten kann Maviret während 12 Wochen angewendet werden. Für Patienten, die eine HCV-Infektion vom Genotyp 3 haben und mit peg-IFN und Ribavirin mit oder ohne Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir und Ribavirin vorgängig behandelt wurden, sollte eine 16-Wochen Therapie in Betracht gezogen werden. Eine Behandlungsdauer von mehr als 12 Wochen wurde in dieser Patientengruppe jedoch nicht untersucht und Maviret sollte mit Vorsicht bei Transplantat-Empfängern mit einer Behandlungsdauer von mehr als 12 Wochen angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften und Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Empfängern von Leber- oder Nierentransplantaten kann Maviret während 12 Wochen angewendet werden. Für Patienten, die eine HCV-Infektion vom Genotyp 3 haben und mit peg-IFN und Ribavirin mit oder ohne Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir und Ribavirin vorgängig behandelt wurden, sollte eine 16-Wochen Therapie in Betracht gezogen werden. Eine Behandlungsdauer von mehr als 12 Wochen wurde in dieser Patientengruppe jedoch nicht untersucht und Maviret sollte mit Vorsicht bei Transplantat-Empfängern mit einer Behandlungsdauer von mehr als 12 Wochen angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Mögliche Auswirkungen auf den Blutzuckerspiegel durch direkt antiviral wirksame Substanzen (direct-acting antivirals, DAA) (therapeutischer Klasseneffekt)
• +Bei Patienten mit Diabetes könnte der Blutzuckerspiegel nach Therapiebeginn mit Maviret sinken. Im Zusammenhang mit der Anwendung von DAA-Therapien für HCV wurden seltene Fälle symptomatischer Hypoglykämie berichtet. Daher sollten bei Patienten mit Diabetes mellitus insbesondere innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn die Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden und die blutzuckersenkende Medikation, wenn notwendig, angepasst werden. Der behandelnde Diabetologe sollte darüber informiert werden, wenn die Therapie mit Maviret bei einem Patienten begonnen wird.
• +
• -Arzneimittel nach therapeutischem Anwendungsgebiet/Möglicher Interaktionsmechanismus Dosis Gle/Pib (mg) Auswirkung auf die Arzneimittel-Spiegel Klinischer Kommentar
• +Arzneimittel nach therapeutischem Anwendungsgebiet/ Möglicher Interaktionsmechanismus Dosis Gle/Pib (mg) Auswirkung auf die Arzneimittel-Spiegel Klinischer Kommentar
• -Digoxin 0,5 mg Einzeldosis (Inhibition von P-gp) 400/120 einmal täglich ↑ Digoxin 1,72 (1,45; 2,04) 1,48(1,40; 1,57) -- Die Serumkonzentration von Digoxin sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Maviret überwacht und die DigoxinDosis sollte bei Bedarf reduziert werden.
• +Digoxin 0,5 mg Einzeldosis (Inhibition von P-gp) 400/120 einmal täglich ↑ Digoxin 1,72 (1,45; 2,04) 1,48 (1,40; 1,57) -- Die Serumkonzentration von Digoxin sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Maviret überwacht und die Digoxin-Dosis sollte bei Bedarf reduziert werden.
• -Dabigatranetexilat 150 mg Einzeldosis (Inhibition von P-gp) 300/120 einmal täglich ↑ Dabigatran 2,05 (1,72; 2,44) 2,38(2,11; 2,70) -- Gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert
• +Dabigatranetexilat 150 mg Einzeldosis (Inhibition von P-gp) 300/120 einmal täglich ↑ Dabigatran 2,05 (1,72; 2,44) 2,38 (2,11; 2,70) -- Gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert
• -↑ GLE 6,52 (5,06; 8,41) 8,55(7,01; 10,4) --
• +↑ GLE 6,52 (5,06; 8,41) 8,55 (7,01; 10,4) --
• -Abacavir/Dolutegravir/ Lamivudin 600/50/300 mg einmal täglich 300/120 einmal täglich ↑ Abacavir 0,96 (0,89; 1,05) 1,05 (0,99; 1,10) 1,31 (1,05; 1,63) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Abacavir/ Dolutegravir/ Lamivudin 600/50/300 mg einmal täglich 300/120 einmal täglich ↑ Abacavir 0,96 (0,89; 1,05) 1,05 (0,99; 1,10) 1,31 (1,05; 1,63) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -↑ GLE ≥4,06 (3,15; 5,23) ≥6,53 (5,24; 8,14) ≥14,3 (9,85; 20,7)
• -↑ PIB ≥1,29 (1,15; 1,45) ≥1,64 (1,48; 1,82) ≥2,29 (1,95; 2,68)
• -Darunavir + Ritonavir 800/100 mg einmal täglich (Inhibition von OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) 300/120 einmal täglich ↑ Darunavir 1,30 (1,21; 1,40) 1,29 (1,18; 1,42) 0,92 (0,81; 1,04) Gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen
• +↑ GLE ≥4,06 (3,15; 5,23) ≥6,53 (5,24; 8,14) ≥14,3 (9,85; 20,7)
• +↑ PIB ≥1,29 (1,15; 1,45) ≥1,64 (1,48; 1,82) ≥2,29 (1,95; 2,68)
• +Darunavir + Ritonavir 800/100 mg einmal täglich (Inhibition von OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) 300/120 einmal täglich ↑ Darunavir 1,30 (1,21; 1,40) 1,29 (1,18; 1,42) 0,92 (0,81; 1,04) Gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen
• -↑ GLE 3,09(2,26; 4,20) 4,97(3,62; 6,84) 8,24 (4,40; 15,4)
• +↑ GLE 3,09 (2,26; 4,20) 4,97 (3,62; 6,84) 8,24 (4,40; 15,4)
• -Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich (Inhibition von OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) 300/120 einmal täglich ↑ Lopinavir 1,11 (1,01; 1,23) 1,24 (1,14; 1,34) 1,47 (1,37;1,58) Gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen
• +Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich (Inhibition von OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) 300/120 einmal täglich ↑ Lopinavir 1,11 (1,01; 1,23) 1,24 (1,14; 1,34) 1,47 (1,37;1,58) Gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen.
• -↑ PIB 1,40(1,17; 1,67) 2,46(2,07; 2,92) 5,24 (4,18; 6,58)
• +↑ PIB 1,40 (1,17; 1,67) 2,46 (2,07; 2,92) 5,24 (4,18; 6,58)
• -Rilpivirin 25 mg einmal täglich 300/120 einmal täglich ↑ Rilpivirin 2,05 (1,73; 2,43) 1,84 (1,72; 1,98) 1,77 (1,59;1,96) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Rilpivirin 25 mg einmal täglich 300/120 einmal täglich ↑ Rilpivirin 2,05 (1,73; 2,43) 1,84 (1,72; 1,98) 1,77 1,59;1,96) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Rosuvastatin 5 mg einmal täglich (Inhibition von OATP1B1/3, BCRP) 400/120 einmal täglichc ↑ Rosuvastatin 5,62(4,80; 6,59) 2,15(1,88; 2,46) --
• +Rosuvastatin 5 mg einmal täglich (Inhibition von OATP1B1/3, BCRP) 400/120 einmal täglichc ↑ Rosuvastatin 5,62 (4,80; 6,59) 2,15 (1,88; 2,46) --
• -Atorvastatin 10 mg einmal täglich (Inhibition von OATP1B1/3, CYP3A) 400/120 einmal täglichc ↑ Atorvastatin 22,0 (16,4; 29,5) 8,28(6,06; 11,3) -- Gleichzeitige Verabreichung mit Atorvastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert. Gleichzeitige Verabreichung mit Lovastatin nicht empfohlen. Alternative Arzneimittel wie Pravastatin oder Rosuvastatin sind in Betracht zu ziehen.
• +Atorvastatin 10 mg einmal täglich (Inhibition von OATP1B1/3, CYP3A) 400/120 einmal täglichc ↑ Atorvastatin 22,0 (16,4; 29,5) 8,28 (6,06; 11,3) -- Gleichzeitige Verabreichung mit Atorvastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert. Gleichzeitige Verabreichung mit Lovastatin nicht empfohlen. Alternative Arzneimittel wie Pravastatin oder Rosuvastatin sind in Betracht zu ziehen.
• -Lovastatin 10 mg einmal täglich 300/120 einmal täglichc ↑ Lovastatin 1,17 (0,97; 1,42) 1,70 1,40; 2,06) --
• -↑ Lovastatinsäure 5,73 (4,65; 7,07) 4,10(3,45; 4,87) --
• -↑ GLE 1,34 (0,97; 1,85) 1,09 (0,91; 1,31) --
• -↔ PIB 0,99 (0,87; 1,13) 0,98 (0,91; 1,05) --
• -Simvastatin 5 mg einmal täglich 300/120 einmal täglichc ↑ Simvastatin 1,99 (1,60; 2,48) 2,32(1,93; 2,79) --
• +Lovastatin 10 mg einmal täglich 300/120 einmal täglichc ↑ Lovastatin 1,17 (0,97; 1,42) 1,70 (1,40; 2,06) --
• +↑ Lovastatinsäure 5,73 (4,65; 7,07) 4,10 (3,45; 4,87) --
• +↑ GLE 1,34 (0,97;1,85) 1,09 (0,91; 1,31) --
• +↔ PIB 0,99 (0,87;1,13) 0,98 (0,91; 1,05) --
• +Simvastatin 5 mg einmal täglich 300/120 einmal täglichc ↑ Simvastatin 1,99 (1,60; 2,48) 2,32 (1,93; 2,79) --
• -↑ GLEe 1,30(0,95; 1,78) 1,37(1,13; 1,66) 1,34 (1,12; 1,60)
• +↑ GLEe 1,30 (0,95; 1,78) 1,37 (1,13; 1,66) 1,34 (1,12; 1,60)
• -Ciclosporin 400 mg Einzeldosis Inhibition von OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) 300/120 Einzeldosis ↔ Ciclosporin 0,94 (0,82; 1,08) 1,01 (0,95; 1,09) --
• -↑ GLE 4,51(3,63; 6,05) 5,08(4,11; 6,29) --
• -↑ PIB 1,22 (1,08; 1,38) 1,93(1,78; 2,09) --
• -Tacrolimus 1 mg Einzeldosis 300/120 einmal täglich ↑ Tacrolimus 1,50 (1,24; 1,82) 1,45(1,24; 1,70) -- Die gleichzeitige Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen. Eine Erhöhung der Tacrolimusexposition ist zu erwarten. Die Tacrolimus-Konzentration im Blut ist gemäss Standardtherapiepraktiken zu überwachen und die Tacrolimusdosis ist entsprechend anzupassen.
• +Ciclosporin 400 mg Einzeldosis (Inhibition von OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) 300/120 Einzeldosis ↔ Ciclosporin 0,94 (0,82; 1,08) 1,01 (0,95; 1,09) --
• +↑ GLE 4,51 (3,63; 6,05) 5,08 (4,11; 6,29) --
• +↑ PIB 1,22 (1,08; 1,38) 1,93 (1,78; 2,09) --
• +Tacrolimus 1 mg Einzeldosis 300/120 einmal täglich ↑ Tacrolimus 1,50 (1,24; 1,82) 1,45 (1,24; 1,70) -- Die gleichzeitige Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen. Eine Erhöhung der Tacrolimusexposition ist zu erwarten. Die Tacrolimus-Konzentration im Blut ist gemäss Standardtherapiepraktiken zu überwachen und die Tacrolimusdosis ist entsprechend anzupassen.
• -Ethinylestradiol (EE)/Norgestimat 35 µg/250 µg einmal täglich 300/120 einmal täglich ↑ EE 1,31 (1,24; 1,38) 1,28(1,23; 1,32) 1,38 (1,25; 1,52) Die gleichzeitige Verabreichung von Maviret und ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln ist wegen des Risikos von ALT-Anstiegen kontraindiziert.
• -↑ Norgestromin 1,24 (1,08; 1,41) 1,44(1,34; 1,54) 1,45 (1,33; 1,58)
• -↑ Norgestrel 1,54 (1,34; 1,76) 1,63(1,50; 1,76) 1,75 (1,62; 1,89)
• +Ethinylestradiol (EE)/Norgestimat 35 µg/250 µg einmal täglich 300/120 einmal täglich ↑ EE 1,31 (1,24; 1,38) 1,28 (1,23; 1,32) 1,38 (1,25; 1,52) Die gleichzeitige Verabreichung von Maviret und ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln ist wegen des Risikos von ALT-Anstiegen kontraindiziert.
• +↑ Norgestromin 1,24 (1,08; 1,41) 1,44 (1,34; 1,54) 1,45 (1,33; 1,58)
• +↑ Norgestrel 1,54 (1,34; 1,76) 1,63 (1,50; 1,76) 1,75 (1,62; 1,89)
• -EE/Levonorgestrel 20 µg/100 µg einmal täglich 300/120 einmal täglich ↑ EE 1,30 (1,18; 1,44) 1,40(1,33; 1,48) 1,56 (1,41; 1,72)
• -↑ Norgestrel 1,37 (1,23; 1,52) 1,68(1,57; 1,80) 1,77 (1,58; 1,98)
• +EE/Levonorgestrel 20 µg/100 µg einmal täglich 300/120 einmal täglich ↑ EE 1,30 (1,18; 1,44) 1,40 (1,33; 1,48) 1,56 1,72)
• +↑ Norgestrel 1,37 (1,23; 1,52) 1,68 (1,57; 1,80) 1,77 (1,58; 1,98)
• -Methadon Einmal täglich 300/120 einmal täglich ↔ R-methadone 0,96 (0,91; 1,02) 1,02 (0,98; 1,06) 0,98 (0,93; 1,04) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -↔ S-methadone 0,98 (0,93; 1,03) 1,05 (1,01; 1,09) 1,02 (0,96; 1,08)
• +Methadon Einmal täglich 300/120 einmal täglich ↔ R-methadone 0,96 (0,91; 1,02) 1,02 (0,98; 1,06) 0,98 (0,93; 1,04) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +↔ S-methadone 0,98 (0,93; 1,03) 1,05 (1,01; 1,09) 1,02 (0,96; 1,08)
• -Omeprazol 20 mg einmal täglich (Erhöhung des pH-Werts im Magen) 300/120 Einzeldosis ↓ GLE 0,78 (0,60; 1,00) 0,71 (0,58; 0,86) -- Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Omeprazol 20 mg einmal täglich (Erhöhung des pH-Werts im Magen) 300/120 Einzeldosis ↓ GLE 0,78 (0,60; 1,00) 0,71 (0,58; 0,86) -- Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Omeprazole 20 mg Einzeldosis 300/120 einmal täglich ↓ Omeprazol 0,57 (0,43; 0,75) 0,79 (0,70; 0,90) --
• +Omeprazole 20 mg Einzeldosis 300/120 einmal täglich ↓ Omeprazol 0,57 (0,43; 0,75) 0,79 (0,70; 0,90) --
• -Famotidin Cimetidin Nizatidin Ranitidin (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Nicht untersucht Es wird erwartet, dass H2-Rezeptorantagonisten die Glecaprevir Exposition weniger reduziert als 20 mg Omeprazol einmal täglich. Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Famotidin Cimetidin Nizatidin Ranitidin (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Nicht untersucht. Es wird erwartet, dass H2-Rezeptorantagonisten die Glecaprevir Exposition weniger reduziert als 20 mg Omeprazol einmal täglich. Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Midazolam 1 mg Einzeldosis (Inhibition von CYP3A) 300/120 einmal täglich ↑ Midazolam 1,03 (0,91; 1,17) 1,27 (1,11; 1,45) -- Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Midazolam 1 mg Einzeldosis (Inhibition von CYP3A) 300/120 einmal täglich ↑ Midazolam 1,03 (0,91; 1,17) 1,27 (1,11; 1,45) -- Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Vitamin-K-Antagonisten Nicht untersucht Aufgrund von Leberfunktionsveränderungen während der Behandlung mit Maviret wird eine engmaschige Überwachung der INR bei allen Vitamin-K-Antagonisten empfohlen.
• +Vitamin-K-Antagonisten Nicht untersucht. Aufgrund von Leberfunktionsveränderungen während der Behandlung mit Maviret wird eine engmaschige Überwachung der INR bei allen Vitamin-K-Antagonisten empfohlen.
• -d Es liegen limitierte Daten vor zur Wirksamkeit von Maviret in HCV GT3 infizierten und mit PRS vorbehandelten Patienten, welche Omeprazol 40 mg oder andere Protonenpumpeninhibitoren äquivalent zu Omeprazol 40 mg erhielten. Die gleichzeitige Anwendung sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.
• +d Es liegen limitierte Daten vor zur Wirksamkeit von Maviret in HCV GT3 infizierten und mit PRS vorbehandelten Patienten, welche Omeprazol 40 mg oder andere Protonenpumpeninhibitoren äquivalent zu Omeprazol 40 mg erhielten. Die gleichzeitige Anwendung sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.
• +Fertilität
• +Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung Glecaprevir oder Pibrentasvir auf die Fruchtbarkeit vor. Tierexperimentelle Studien mit Glecaprevir oder Pibrentasvir zeigten keine schädliche Wirkung auf die Fertilität bei höheren Expositionen als diejenigen beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Die Sicherheit von Maviret beruht auf Daten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 bei rund 2300 mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose), die 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden.
• +Die Sicherheit von Maviret beruht auf Daten aus klinischen Zulassungsstudien der Phasen 2 und 3 bei rund 2300 mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose), die 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden.
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten unter Dialyse
• -Die Sicherheit von Maviret bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Stadium 4 oder Stadium 5, einschliesslich Patienten unter Dialyse) und chronischer HCV-Infektion des Genotyps 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bei 104 Patienten bewertet (EXPEDITION-4). Sehr häufige (Inzidenz ≥10%) unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die 12 Wochen mit Maviret behandelt wurden, waren Pruritus (17,3%) und Erschöpfung (Fatigue) (11,5%). Übelkeit (8,7%), Asthenie (6,7%) und Kopfschmerzen (5,8%) wurden bei Patienten nach 12-wöchiger Behandlung mit Maviret häufig (Inzidenz ≥5% und <10%) beobachtet. Bei 55% der mit Maviret behandelten Patienten, die unerwünschte Wirkungen angaben, waren diese leicht (Grad 1). Bei keinem Patienten kam es zu einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung. Der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, lag bei 1,9%.
• -Unerwünschte Wirkungen bei HCV/HIV-1 koinfizierten Patienten
• +Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten unter Dialyse
• +Die Sicherheit von Maviret bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Stadium 4 oder Stadium 5, einschliesslich Patienten unter Dialyse) und chronischer HCV-Infektion des Genotyps 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bei 104 Patienten bewertet (EXPEDITION-4). Sehr häufige (Inzidenz ≥10%) unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die 12 Wochen mit Maviret behandelt wurden, waren Pruritus (17,3%) und Erschöpfung (Fatigue) (11,5%). Übelkeit (8,7%), Asthenie (6,7%) und Kopfschmerzen (5,8%) wurden bei Patienten nach 12wöchiger Behandlung mit Maviret häufig (Inzidenz ≥5% und <10%) beobachtet. Bei 55% der mit Maviret behandelten Patienten, die unerwünschte Wirkungen angaben, waren diese leicht (Grad 1). Bei keinem Patienten kam es zu einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung. Der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, lag bei 1,9%.
• +Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen HCV/HIV-1 koinfizierten Patienten
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten nach einer Leber- oder Nierentransplantation
• -Die Sicherheit von Maviret wurde in 100 Empfängern einer Leber- oder Nierentransplantation bewertet, welche eine chronische HCV-Infektion desGenotyps 1, 2, 3, 4 oder 6 und keine Zirrhose hatten (MAGELLAN-2). Das Gesamtsicherheitsprofil der Transplantatempfänger war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, welches bei Patienten in Phase 2 und 3 Studien beobachtet wurde. In 5% oder mehr der Patienten, welche Maviret während 12 Wochen erhielten, wurden folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet: Kopfschmerzen (17%), Erschöpfung (Fatigue (16%)), Übelkeit (Nausea (8%)) und Pruritus (7%). Von den Patienten, welche mit Maviret behandelt wurden und unerwünschte Wirkungen meldeten, hatten 81% unerwünschte Wirkungen niedrigen Schweregrades. Zwei Prozent der Patienten hatten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung und kein Patient brach die Behandlung dauerhaft aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab.
• +Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten nach einer Leber- oder Nierentransplantation
• +Die Sicherheit von Maviret wurde in 100 Empfängern einer Leber- oder Nierentransplantation bewertet, welche eine chronische HCV-Infektion des Genotyps 1, 2, 3, 4 oder 6 und keine Zirrhose hatten (MAGELLAN-2). Das Gesamtsicherheitsprofil der Transplantatempfänger war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, welches bei Patienten in Phase 2 und 3 Studien beobachtet wurde. In 5% oder mehr der Patienten, welche Maviret während 12 Wochen erhielten, wurden folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet: Kopfschmerzen (17%), Erschöpfung (Fatigue (16%)), Übelkeit (Nausea (8%)) und Pruritus (7%). Von den Patienten, welche mit Maviret behandelt wurden und unerwünschte Wirkungen meldeten, hatten 81% unerwünschte Wirkungen niedrigen Schweregrades. Zwei Prozent der Patienten hatten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung und kein Patient brach die Behandlung dauerhaft aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab.
• +Unerwünschte Wirkungen bei jugendlichen Patienten
• +Die Sicherheit von Maviret bei mit HCV Genotyp 1-6 infizierten Jugendlichen wurde basierend auf Daten einer offenen Studie der Phase 2/3 bewertet, in welcher 47 Patienten in einem Alter von 12 bis <18 Jahren mit Maviret während 8 bis 16 Wochen behandelt worden waren (DORA Teil 1). Die beobachteten unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit jenen, welche in klinischen Studien bei Erwachsenen beobachtet worden waren.
• +
• -1a 11 0,08 (0,05–0,12) 11 0,0009 (0,0006–0,0017)
• -1b 9 0,29 (0,20–0,68) 8 0,0027 (0,0014–0,0035)
• -2a 4 1,6 (0,66–1,9) 6 0,0009 (0,0005–0,0019)
• -2b 4 2,2 (1,4–3,2) 11 0,0013 (0,0011–0,0019)
• -3a 2 2,3 (0,71–3,8) 14 0,0007 (0,0005–0,0017)
• -4a 6 0,41 (0,31–0,55) 8 0,0005 (0,0003–0,0013)
• -4b n.v. n.v. 3 0,0012 (0,0005–0,0018)
• -4d 3 0,17 (0,13–0,25) 7 0,0014 (0,0010–0,0018)
• +1a 11 0,08 (0,05–0,12) 11 0,0009 (0,0006–0,0017)
• +1b 9 0,29 (0,20–0,68) 8 0,0027 (0,0014–0,0035)
• +2a 4 1,6 (0,66–1,9) 6 0,0009 (0,0005–0,0019)
• +2b 4 2,2 (1,4–3,2) 11 0,0013 (0,0011–0,0019)
• +3a 2 2,3 (0,71–3,8) 14 0,0007 (0,0005–0,0017)
• +4a 6 0,41 (0,31–0,55) 8 0,0005 (0,0003–0,0013)
• +4b n.v. n.v. 3 0,0012 (0,0005–0,0018)
• +4d 3 0,17 (0,13–0,25) 7 0,0014 (0,0010–0,0018)
• -6a n.v. n.v. 3 0,0007 (0,0006–0,0010)
• +6a n.v. n.v. 3 0,0007 (0,0006–0,0010)
• -23 der rund 2‘400 Patienten, die 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret in klinischen Phase-2- und -3-Studien behandelt wurden, erlitten ein virologisches Versagen (2 mit Genotyp 1-, 2 mit Genotyp 2-, 19 mit Genotyp-3-Infektion).
• +23 der rund 2'400 Patienten, die 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret in den klinischen Phase-2- und -3-Zulassungsstudien behandelt wurden, erlitten ein virologisches Versagen (2 mit Genotyp 1-, 2 mit Genotyp 2-, 19 mit Genotyp-3-Infektion).
• -Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen zu Studienbeginn vorliegenden Polymorphismen und dem Ergebnis der Behandlung sowie zur Charakterisierung von Substitutionen nach virologischem Versagen wurden die gepoolten Daten von nicht vorbehandelten und mit (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten, die in klinischen Phase-2und -3-Studien mit Maviret behandelt wurden, ausgewertet. Zu Studienbeginn vorliegende Polymorphismen gegenüber einer subtypenspezifischen Referenzsequenz an den Aminosäurepositionen 155, 156 und 168 in NS3 sowie 24, 28, 30, 31, 58, 92 und 93 in NS5A wurden bei einer Nachweisgrenze von 15% mittels Next-Generation-Sequenzierung untersucht. Zu Studienbeginn vorliegende NS3-Polymorphismen wurden bei 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) und 2,9% (1/34) der mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten Patienten nachgewiesen. Zu Studienbeginn vorliegende NS5A-Polymorphismen wurden bei 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) und 54,1% (20/37) der mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten Patienten nachgewiesen.
• +Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen zu Studienbeginn vorliegenden Polymorphismen und dem Ergebnis der Behandlung sowie zur Charakterisierung von Substitutionen nach virologischem Versagen wurden die gepoolten Daten von nicht vorbehandelten und mit (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten, die in klinischen Phase-2- und -3-Studien mit Maviret behandelt wurden, ausgewertet. Zu Studienbeginn vorliegende Polymorphismen gegenüber einer subtypenspezifischen Referenzsequenz an den Aminosäurepositionen 155, 156 und 168 in NS3 sowie 24, 28, 30, 31, 58, 92 und 93 in NS5A wurden bei einer Nachweisgrenze von 15% mittels Next-Generation-Sequenzierung untersucht. Zu Studienbeginn vorliegende NS3-Polymorphismen wurden bei 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) und 2,9% (1/34) der mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten Patienten nachgewiesen. Zu Studienbeginn vorliegende NS5A-Polymorphismen wurden bei 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) und 54,1% (20/37) der mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten Patienten nachgewiesen.
• +GT1, 2, 4, 5, 6 EXPEDITION-8 Maviret während 8 Wochen (n=280) (nur TN)
• +Jugendliche Patienten (12 bis <18 Jahre)
• +GT1-6 DORA (Teil 1) Maviret während 8 Wochen (n=44) oder 16 Wochen (n=3)
• +
• -Klinische Studien bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten Patienten mit oder ohne Zirrhose
• -Das mediane Alter der behandelten 2'153 Patienten mit kompensierter Lebererkrankung, (mit oder ohne Zirrhose), die zuvor keine Behandlung erhielten oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren, betrug 53 Jahre (Bereich: 19 bis 88); davon waren 72,5% nicht vorbehandelt, 27,5% waren mit einer Kombination aus Sofosbuvir, Ribavirin und/oder (Peg)Interferon vorbehandelt; 44,2% waren vom HCV-Genotyp 1; 18,5% vom HCV-Genotyp 2; 25,9% vom HCV-Genotyp 3; 8,1% vom HCV-Genotyp 4; 3,3% vom HCV-Genotyp 5–6; 13,2% waren ≥65 Jahre; 56,4% waren männlich; 6,4% waren schwarz; 12,5% litten unter Zirrhose; 4,8% hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung oder Niereninsuffizienz im Endstadium; 19,6% hatten einen Körpermasseindex von mindestens 30 kg pro m2; der mediane HCV-RNA-Spiegel zu Studienbeginn lag bei 6,1 log10 IE/ml und 8,6% waren HIV-1 koinfiziert.
• +Klinische Studien bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit oder ohne Zirrhose
• +Das mediane Alter der behandelten 2'433 Patienten mit kompensierter Lebererkrankung, (mit oder ohne Zirrhose), die zuvor keine Behandlung erhielten oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren, betrug 54 Jahre (Bereich: 19 bis 88); davon waren 75,6% nicht vorbehandelt, 24,4% waren mit einer Kombination aus Sofosbuvir, Ribavirin und/oder (Peg)Interferon vorbehandelt; 48,6% waren vom HCV-Genotyp 1; 17,4% vom HCV-Genotyp 2; 22,9% vom HCV-Genotyp 3; 7,7% vom HCV-Genotyp 4; 3,3% vom HCV-Genotyp 5–6; 15,1% waren ≥65 Jahre; 56,8% waren männlich; 6,8% waren schwarz; 22,6% litten unter Zirrhose; 4,3% hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung oder Niereninsuffizienz im Endstadium; 20,7% hatten einen Körpermasseindex von mindestens 30 kg pro m2; der mediane HCV-RNA-Spiegel zu Studienbeginn lag bei 6,2 log10 IE/ml und 7,6% waren HIV-1 koinfiziert.
• -Die Wirksamkeit von Maviret bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6, die entweder nicht oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren, wurde in sieben Studien von 8- oder 12-wöchiger Dauer nachgewiesen: ENDURANCE-1, ENDURANCE-2, ENDURANCE-4, SURVEYOR-2 (Teil 4), EXPEDITION-1, EXPEDITION-2 und EXPEDITION-4.
• +Die Wirksamkeit von Maviret bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6, die entweder nicht oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren, wurde in acht Studien von 8- oder 12-wöchiger Dauer nachgewiesen: ENDURANCE-1, ENDURANCE-2, ENDURANCE-4, SURVEYOR-2 (Teil 4), EXPEDITION-1, EXPEDITION-2, EXPEDITION-4 und EXPEDITION-8.
• -ENDURANCE-4 war eine einarmige, offene Studie bei nicht-zirrhotischen Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 4, 5 oder 6. SURVEYOR-2 (Teil 4) war eine einarmige, offene Studie bei nicht-zirrhotischen Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 2, 4 oder 6, die 8 Wochen behandelt wurden. EXPEDITION-1 war eine einarmige, offene Studie bei Patienten mit kompensierter Zirrhose und einer Infektion vom Genotyp 1, 2, 4 oder 6. EXPEDITION-2 war eine offene Studie bei Genotyp 1-6/HIV koinfizierten Patienten. Patienten ohne Zirrhose erhielten Maviret während 8 Wochen und Patienten mit Zirrhose während 12 Wochen. EXPEDITION-4 war eine einarmige, offene Studie bei mit Genotyp 1–6 infizierten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 4 und 5.
• -Tabelle 8: ENDURANCE-1a, -2, -4, SURVEYOR-2 und EXPEDITION-1, 2a und -4: SVR12 bei nicht vorbehandelten und mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten mit Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6, die während der empfohlenen Dauer behandelt wurden
• +ENDURANCE-4 war eine einarmige, offene Studie bei nicht-zirrhotischen Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 4, 5 oder 6. SURVEYOR-2 (Teil 4) war eine einarmige, offene Studie bei nicht-zirrhotischen Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 2, 4 oder 6, die 8 Wochen behandelt wurden. EXPEDITION-1 war eine einarmige, offene Studie bei nicht vorbehandelten oder mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten mit kompensierter Zirrhose und einer Infektion vom Genotyp 1, 2, 4 oder 6, welche Maviret während 12 Wochen erhielten. EXPEDITION-8 war eine einarmige, offene Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit kompensierter Zirrhose mit einer Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6, welche Maviret während 8 Wochen erhielten. EXPEDITION-2 war eine offene Studie bei Genotyp 1-6/HIV koinfizierten Patienten. Patienten ohne Zirrhose erhielten Maviret während 8 Wochen und Patienten mit Zirrhose während 12 Wochen. EXPEDITION-4 war eine einarmige, offene Studie bei mit Genotyp 1–6 infizierten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 4 und 5.
• +Tabelle 8: ENDURANCE-1a, SURVEYOR-2 und EXPEDITION-1, 2a, -4 und -8: SVR12 bei nicht vorbehandelten und mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten mit Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6, die während der empfohlenen Dauer behandelt wurden
• -12 Wochen 97,3% (108/111) 97,2% (35/36) 100% (21/21) 100% (2/2) 100% (7/7)
• +8 Wochen 97,4% (225/231) 100% (26/26) 100% (13/13) 100% (1/1) 100% (9/9)
• +12 Wochen 96,8% (30/31) 90,0% (9/10) 100% (8/8) -- 100% (1/1)
• -Virologisches Versagen unter Behandlung 0% (0/111) 0% (0/36) 0% (0/21) 0% (0/2) 0% (0/7)
• -Rezidivb 0,9% (1/108) 0% (0/35) 0% (0/20) 0% (0/2) 0% (0/7)
• -Sonstigesc 1,8% (2/111) 2,8% (1/36) 0% (0/21) 0% (0/2) 0% (0/7)
• +Virologisches Versagen unter Behandlung 0% (0/262) 0% (0/36) 0% (0/21) 0% (0/1) 0% (0/10)
• +Rezidivb 0,4% (1/256) 0% (0/35) 0% (0/20) 0% (0/1) 0% (0/10)
• +Sonstigesc 2,3% (6/262) 2,8% (1/36) 0% (0/21) 0% (0/1) 0% (0/10)
• -Bei allen Patienten, unabhängig von Nierenfunktion, Zirrhosestatus oder Vorhandensein einer HIV-1 Koinfektion, welche nicht vorbehandelt (TN) oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt (TE-PRS) waren und während der empfohlenen Dauer mit Maviret behandelt wurden, lag die SVR12-Gesamtrate bei 97,5% (1'111/1'139), bei 0,4% (4/1'139) kam es während der Behandlung zu einem virologisches Versagen und 0,9% (10/1120) entwickelten ein Rezidiv nach Abschluss der Behandlung.
• +Bei allen Patienten, unabhängig von Nierenfunktion, Zirrhosestatus oder Vorhandensein einer HIV-1 Koinfektion, welche nicht vorbehandelt (TN) oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt (TE-PRS) waren und während der empfohlenen Dauer mit Maviret behandelt wurden, lag die SVR12-Gesamtrate bei 97,5% (1'260/1'292), bei 0,3% (4/1'292) kam es während der Behandlung zu einem virologisches Versagen und 0,8% (10/1'270) entwickelten ein Rezidiv nach Abschluss der Behandlung.
• -Bei TN oder TE-PRS Patienten mit kompensierter Zirrhose, die während der empfohlenen Dauer mit Maviret behandelt wurden, lag die SVR12 Rate bei 97,0% (261/269) (davon erreichten 97,7% (168/172) der TN Patienten eine SVR12), bei 0,7% (2/269) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen und 0,8% (2/261) entwickelten ein Rezidiv nach Abschluss der Behandlung.
• +Bei TN oder TE-PRS Patienten mit kompensierter Zirrhose, die während der empfohlenen Dauer mit Maviret behandelt wurden, lag die SVR12 Rate bei 97,2% (410/422) (davon erreichten 97,5% (317/325) der TN Patienten eine SVR12), bei 0,5% (2/422) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen und 0,5% (2/411) entwickelten ein Rezidiv nach Abschluss der Behandlung.
• +Klinische Studie in jugendlichen Patienten
• +DORA (Teil 1) war eine offene Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Jugendlichen von 12 bis <18 Jahren, welche während 8, 12 oder 16 Wochen behandelt wurden.
• +47 Patienten waren in der DORA (Teil 1) Studie eingeschlossen. Das mediane Alter lag bei 14 Jahren (Bereich: 12 – 17); 79% waren vom HCV Genotyp 1, 6% waren vom HCV Genotyp 2, 9% waren vom HCV Genotyp 3, 6% waren vom HCV Genotyp 4, keiner der Patienten war vom HCV Genotyp 5 und 6; 55% waren weiblich; 11% waren schwarz; 77% waren nicht vorbehandelt mit einer HCV Therapie; 23% waren mit Interferon vorbehandelt; 4% hatten eine HIV Koinfektion; keiner der Patienten hatte eine Zirrhose; das Durchschnittsgewicht lag bei 59 kg (Bereich: 32 bis 109 kg).
• +Die SVR12-Gesamtrate lag bei 100% (47/47). Kein Patient erlitt ein virologisches Versagen.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Maviret bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine Dosisanpassung von Maviret bei Jugendlichen ab 12 Jahren ist nicht erforderlich. Die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir in Jugendlichen war vergleichbar mit jener in Erwachsenen der Phase 2/3 Studien. Die Pharmakokinetik von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In tierexperimentellen Studien zu Reproduktionstoxizität wurden nach getrennter Verabreichung der einzelnen Bestandteile von Maviret während der Organogenese bei Expositionen von bis zum 53- und 0,07-Fachen (Ratten bzw. Kaninchen; Glecaprevir) oder 51- und 1,5-Fachen (Mäuse bzw. Kaninchen; Pibrentasvir) der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von Maviret keine nachteiligen Wirkungen auf die Entwicklung beobachtet. Aufgrund der mütterlichen Toxizität (Anorexie, geringeres Körpergewicht und geringere Gewichtszunahme) konnte Glecaprevir bei Kaninchen nicht bei klinischer Exposition untersucht werden. In Studien zur peri-/postnatalen Entwicklung bei Nagern, in denen die maternale systemische Exposition (AUC) von Glecaprevir und Pibrentasvir ungefähr 47- bzw. 74-mal höher als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis war, zeigte keine der Substanzen eine Wirkungen.
• +In tierexperimentellen Studien zu Reproduktionstoxizität wurden nach getrennter Verabreichung der einzelnen Bestandteile von Maviret während der Organogenese bei Expositionen von bis zum 53- und 0,07-Fachen (Ratten bzw. Kaninchen; Glecaprevir) oder 51- und 1,5-Fachen (Mäuse bzw. Kaninchen; Pibrentasvir) der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von Maviret keine nachteiligen Wirkungen auf die Entwicklung beobachtet. Aufgrund der mütterlichen Toxizität (Anorexie, geringeres Körpergewicht und geringere Gewichtszunahme) konnte Glecaprevir bei Kaninchen nicht bei klinischer Exposition untersucht werden. In Studien zur peri-/postnatalen Entwicklung bei Nagern, in denen die maternale systemische Exposition (AUC) von Glecaprevir und Pibrentasvir ungefähr 47- bzw. 74-mal der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis entsprach, zeigte keine der Substanzen eine Wirkungen.
• -November 2018.
• +Oktober 2019