• -3 mg: Laktose-Monohydrat 45,4 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• +3 mg: Laktose-Monohydrat 45,5 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• +REXULTI ist indiziert zur Behandlung von Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz (AAD) bei erwachsenen Patienten, die auf nicht-pharmakologische Interventionen nicht ansprechen.
• +Schizophrenie
• +
• -Der empfohlene Zieldosierungsbereich beträgt 2-4 mg einmal täglich.
• -Am Tag 5 wird auf 2 mg titriert, anschliessend am Tag 8 auf 4 mg, je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen des Patienten. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 4 mg.
• +Der empfohlene Zieldosierungsbereich beträgt 2-4 mg einmal täglich. Am Tag 5 wird auf 2 mg titriert, anschliessend am Tag 8 auf 4 mg, je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen des Patienten. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 4 mg.
• +Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz
• +Die empfohlene Anfangsdosis für REXULTI zur Behandlung von Agitiertheit bei Alzheimer Demenz (AAD) beträgt 0,5 mg einmal täglich an Tag 1 bis Tag 7. An Tag 8 bis Tag 14 wird die Dosis auf 1 mg auftitriert, ab Tag 15 auf 2 mg.
• +Vor Beginn und während der REXULTI-Behandlung sollen Patienten mit AAD auf reversible Faktoren, die zu Unruhe führen können (z.B. Schmerzen, Infektionen, Polypharmazie, akutes Delir), untersucht und gegebenenfalls angemessen behandelt werden. Nichtpharmakologische Interventionen sollen sich vor Beginn der Behandlung als unwirksam erwiesen haben (siehe Klinische Wirksamkeit).
• +REXULTI sollte nicht als «nach Bedarf»-Behandlung von AAD eingesetzt werden.
• +Schizophrenie
• +
• -REXULTI kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Agitiertheitbei Alzheimer-Demenz
• +Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 2 bis 3 mg einmal täglich. Nach mindestens 4-wöchiger Behandlung mit 2 mg einmal täglich kann die Dosis auf die maximal empfohlene Tagesdosis von 3 mg gesteigert werden, wenn dies klinisch erforderlich erscheint. Die Wirksamkeit muss nach 12 Wochen und anschliessend regelmässig überprüft werden, um die Notwendigkeit der fortgesetzten Behandlung und die angemessene Dosierung von REXULTI festzustellen. Die Behandlung mit REXULTI ist bei ungenügender Therapieantwort zu beenden.
• +Art der Anwendung
• +REXULTI wird mit oder ohne Nahrung oral eingenommen. REXULTI darf nur als ganze Tablette eingenommen werden.
• -Eine ähnliche Brexpiprazol Exposition wurde beobachtet, wenn REXULTI an gesunde ältere Probanden (älter als 65 Jahre) und an erwachsene Probanden (18–45 Jahre) verabreicht wurde (siehe Pharmakokinetik). Generell sollte die Dosierung für ältere Patienten vorsichtig und am unteren Ende des Dosierungsbereichs gewählt werden, um den häufigeren Einschränkungen der Leber-, Nieren- und Herzfunktionen, den Begleiterkrankungen sowie anderen medikamentösen Therapien Rechnung zu tragen.
• +Eine ähnliche Brexpiprazol Exposition wurde beobachtet, wenn REXULTI an gesunde ältere Probanden (älter als 65 Jahre) und an erwachsene Probanden (18 - 45 Jahre) verabreicht wurde (siehe Pharmakokinetik). Generell sollte die Dosierung für ältere Patienten vorsichtig und am unteren Ende des Dosierungsbereichs gewählt werden, um den häufigeren Einschränkungen der Leber-, Nieren- und Herzfunktionen, den Begleiterkrankungen sowie anderen medikamentösen Therapien Rechnung zu tragen.
• -Bei schizophrenen Patienten mit mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score ≥7) beträgt die maximal empfohlene Dosis 3 mg einmal täglich.
• +Bei schizophrenen Patienten mit mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score ≥7) beträgt die maximal empfohlene Dosis 3 mg einmal täglich und 2 mg einmal täglich für Patienten mit AAD.
• -Bei schizophrenen Patienten mit mässiger, schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance CLcr < 60 ml/min) beträgt die maximal empfohlene Dosis 3 mg einmal täglich.
• +Bei schizophrenen Patienten mit mässiger, schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance CLcr < 60 ml/min) beträgt die maximal empfohlene Dosis 3 mg einmal täglich und 2 mg einmal täglich für Patienten mit AAD.
• -Dosisanpassungen für langsame CYP2D6 Metabolisierer und bei gleichzeitiger Anwendung von CYP Hemmern oder Induktoren
• +Tabelle 1: Dosisanpassungen für langsame CYP2D6 Metabolisierer und bei gleichzeitiger Anwendung von CYP Hemmern oder Induktoren
• -Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose unter einer Behandlung mit Antipsychotika, weisen ein höheres Sterberisiko auf als unter Placebo.
• -Die Analysen von 17 Placebo-kontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), überwiegend mit Patienten unter atypischen Antipsychotika, zeigten bei den medikamentös behandelten Patienten ein 1,6–1,7fach erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zu Patienten unter Placebo. Im Verlauf einer typischen kontrollierten 10-Wochen Studie betrug die Todesrate bei den medikamentös behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen zu 2,6% bei Patienten unter Placebo. REXULTI ist nicht zur Behandlung von demenzbedingten Psychosen zugelassen.
• -Unerwünschte zerebrovaskuläre Wirkungen
• -In Placebo-kontrollierten Studien mit verschiedenen Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz, zeigte sich im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen (Schlaganfälle und vorübergehende Durchblutungsstörungen), einschliesslich Todesfällen.
• +Klasseneffekt: Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose weisen unter einer Behandlung mit Antipsychotika ein höheres Sterberisiko auf als unter Placebo.
• +Die Analysen von 17 Placebo-kontrollierten Studien zu demenzbedingten Psychosen (modale Dauer von 10 Wochen), überwiegend mit Patienten unter atypischen Antipsychotika, zeigten bei den medikamentös behandelten Patienten ein 1,6–1,7fach erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zu Patienten unter Placebo. Im Verlauf einer typischen kontrollierten 10-Wochen Studie betrug die Todesrate bei den medikamentös behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen zu 2,6% bei Patienten unter Placebo. Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz ist REXULTI nicht für die Behandlung einer Psychose, sondern nur für die Behandlung von Unruhe im Rahmen der Grunderkrankung zugelassen.
• -Psychotische Erkrankungen erhöhen das Risiko von Suizidversuchen. Hochrisikopatienten sollten während der medikamentösen Therapie eng überwacht und klinisch angemessen begleitet werden.
• +Klasseneffekt: Psychotische Erkrankungen erhöhen das Risiko von Suizidversuchen. Hochrisikopatienten sollten während der medikamentösen Therapie eng überwacht und klinisch angemessen begleitet werden.
• +AAD-Patienten mit Anzeichen eines ernsthaften Suizidrisikos wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
• +Zerebrovaskuläre Erkrankungen
• +Klasseneffekt: In Placebo-kontrollierten Studien mit Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose zeigte sich im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen (Schlaganfälle und vorübergehende Durchblutungsstörungen) einschliesslich Todesfällen.
• +AAD-Patienten mit bereits bestehender ZNS-Pathologie einschließlich zerebrovaskulären Erkrankungen und gemischten Demenzformen waren vom klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI ausgeschlossen.
• +Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• +AAD-Patienten mit klinisch signifikanten vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich unkontrolliertem Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz oder ischämischer Herzkrankheit) wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
• +QT-Verlängerung
• +AAD-Patienten mit vorbestehendem QTcF ≥450 ms bei Männern und ≥470 ms bei Frauen und/oder einer Komedikation mit dem Potenzial, eine QT-Verlängerung zu induzieren, wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
• +Orthostatische Hypotonie und Synkope
• +Orthostatische Hypotonie kann mit unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Benommenheit und Tachykardie einhergehen. Das höchste Risiko besteht im Allgemeinen zu Behandlungsbeginn und während einer Dosiserhöhung. Patienten mit erhöhtem Risiko für diese unerwünschten Wirkungen oder für das Auftreten von Komplikationen aufgrund von Hypotonie sind Patienten mit einer Dehydratation, einer Hypovolämie, unter antihypertensiver Therapie, mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Ischämie oder Überleitungsstörungen), mit zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte sowie Patienten mit erstmaliger Antipsychotika- Behandlung. Eine tiefere Anfangsdosierung und eine langsamere Titration sollte bei diesen Patienten in Betracht gezogen und die orthostatischen Vitalparameter überwacht werden.
• +Schizophrenie
• +In den Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien mit REXULTI bei Patienten mit Schizophrenie wurde folgende Inzidenz von unerwünschten, durch orthostatische Hypotonie bedingten Ereignissen unter REXULTI versus Placebo beobachtet: Schwindel (2,3% versus 1,4%), orthostatische Hypotonie (0,4% versus 0,2%) und Synkope (0,1% versus 0%).
• +Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz
• +AAD-Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Vorgeschichte wurden vom klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI ausgeschlossen.
• +In den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen REXULTI-Studien mit fixer oder flexibler Dosis bei Patienten mit AAD (Alter 51 bis 90 Jahre) war die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit orthostatischer Hypotonie bei den mit REXULTI behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar, einschliesslich Schwindelgefühl (3,2% vs. 3,4%), orthostatische Hypotonie (0,5% vs. 0,5%) und Synkope (0,2% vs. 0,8%).
• +
• -Unter Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) gemeldet worden. Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, zeigen oftmals erworbene Risikofaktoren für VTE. Mögliche Risikofaktoren für VTE sollten deshalb vor und während der Behandlung mit REXULTI gründlich abgeklärt und Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden.
• +Klasseneffekt: Unter Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) gemeldet worden. Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, zeigen oftmals erworbene Risikofaktoren für VTE. Mögliche Risikofaktoren für VTE sollten deshalb vor und während der Behandlung mit REXULTI gründlich abgeklärt und Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden.
• +AAD-Patienten mit VTE in der Vorgeschichte wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
• +AAD-Patienten mit NMS in der Vorgeschichte wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
• +Krampfanfälle
• +Klasseneffekt: Wie andere Antipsychotika sollte REXULTI bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Krankheitsbildern mit potenziell herabgesetzter Krampfschwelle mit Vorsicht angewendet werden. AAD-Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte und/oder der Einnahme antiepileptischer Medikamente wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
• +
• -Unter einer Antipsychotika Behandlung kann sich ein Syndrom aus möglicherweise irreversiblen, unwillkürlichen dyskinetischen Bewegungen entwickeln. Die höchste Prävalenz dieses Syndroms scheint bei älteren Patienten, vor allem bei älteren Frauen, zu liegen. Aufgrund von Prävalenzschätzungen kann allerdings zu Beginn einer Antipsychotika Behandlung nicht vorausgesagt werden, welche Patienten zur Entwicklung dieses Syndroms neigen.
• -Falls unter der Behandlung mit REXULTI Anzeichen und Symptome von Spätdyskinesien auftreten, muss eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden. Die Symptome können sich vorübergehend noch verschlechtern oder selbst nach Absetzen der Behandlung auftreten.
• +Klasseneffekt: Unter einer Antipsychotika Behandlung kann sich ein Syndrom aus möglicherweise irreversiblen, unwillkürlichen, dyskinetischen Bewegungen entwickeln. Die höchste Prävalenz dieses Syndroms scheint bei älteren Patienten, vor allem bei älteren Frauen, zu liegen. Aufgrund von Prävalenzschätzungen kann allerdings zu Beginn einer Antipsychotika Behandlung nicht vorausgesagt werden, welche Patienten zur Entwicklung dieses Syndroms neigen.
• +Falls unter der Behandlung mit REXULTI Anzeichen und Symptome von Spätdyskinesien auftreten, muss eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden. Die Symptome können sich anschliessend vorübergehend noch verschlechtern oder selbst erst nach Absetzen der Behandlung auftreten.
• +Dystonie
• +Klasseneffekt: Während der ersten Tage der Behandlung können bei empfindlichen Personen Dystoniesymptome, lang anhaltende abnormale Kontraktionen von Muskelgruppen, auftreten. Zu den Dystoniesymptomen zählen Spasmen der Nackenmuskulatur, die sich manchmal zu einem Engegefühl der Kehle, Schluckbeschwerden, Kurzatmigkeit und/oder einer Protrusion der Zunge verstärken können. Obwohl diese Symptome bereits bei tiefen Dosen auftreten können, treten sie häufiger und mit grösserer Intensität bei antipsychotischen Medikamenten der ersten Generation mit hoher Potenz und in höheren Dosen auf. Bei männlichen und jüngeren Patienten wird ein erhöhtes Risiko für akute Dystonie beobachtet.
• +Impulskontrollstörungen
• +Bei Patienten unter Brexpiprazol wurden Fälle von Impulskontrollstörungen inklusive Spielsucht berichtet. Patienten mit Impulskontrollstörungen in der Anamnese weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko auf und müssen sorgfältig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass Symptome einer Impulskontroll-Störung bei allen Indikationen mit der zugrundeliegenden Erkrankung in Zusammenhang stehen können.
• +Andere ZNS-Erkrankungen als Alzheimer-Demenz (AD)
• +AAD-Patienten mit akutem Delirium oder einem Delirium innerhalb von 30 Tagen, einer Demenz oder anderen Gedächtnisstörungen, die nicht auf die Alzheimer-Krankheit zurückzuführen sind, waren vom klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI ausgeschlossen. REXULTI sollte nicht zur Behandlung akuter Verwirrtheitszustände und nicht zur Behandlung von Unruhe im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen als einer Alzheimer-Demenz angewendet werden (z.B. akutes Delir, Psychose, andere Arten von Demenz).
• +
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Antipsychotika wurde über Hyperglykämie berichtet, die in einigen Fällen sehr ausgeprägt war und mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod einherging.
• -Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome von Hyperglykämie überwacht werden (wie etwa Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche). Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für Diabetes mellitus (wie etwa Fettleibigkeit oder Diabetes in der Familiengeschichte) sollten regelmässig auf eine Verschlechterung der Glukosewerte kontrolliert werden. Bei Patienten mit erheblicher therapiebedingter Hyperglykämie sollte das Absetzen von REXULTI in Betracht gezogen werden.
• -In klinischen Studien mit REXULTI (Studien 1 und 2) bei Patienten mit Schizophrenie waren die Schwankungen der Nüchtern-Glukose vergleichbar unter REXULTI und unter Placebo.
• -In der Langzeit-Studie zur Erhaltungstherapie (Studie 3), waren die mittleren Abweichungen vom Ausgangswert bis zur letzten Visite in den Serumglukosewerten klein, sowohl unter REXULTI (2,11 mg/dl) als auch unter Placebo (1,62 mg/dl), und wurden nicht als klinisch relevant erachtet.
• -In den offenen Langzeitstudien betrug die mittlere Abweichung vom Ausgangswert bis zur letzten Visite im Nüchtern-Serumglukosewert 2,31 mg/dl (N=1120).
• +Klasseneffekt: Bei Patienten unter Behandlung mit Antipsychotika wurde über Hyperglykämien berichtet, die in einigen Fällen sehr ausgeprägt war und mit einer Ketoazidose oder einem hyperosmolaren Koma oder Tod einherging.
• +Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie überwacht werden (wie etwa Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche). Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für Diabetes mellitus (wie etwa Fettleibigkeit oder Diabetes in der Familiengeschichte) sollten regelmässig auf eine Verschlechterung des Glukosestoffwechsels kontrolliert werden. Bei Patienten mit erheblicher therapiebedingter Hyperglykämie sollte das Absetzen von REXULTI in Betracht gezogen werden.
• +AAD Patienten mit instabilem oder unkontrolliertem Diabetes mellitus wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
• +Schizophrenie
• +In klinischen Studien mit REXULTI bei Patienten mit Schizophrenie (Studien 331-10-231 und 331-10-230 (siehe Klinische Wirksamkeit)) waren die Veränderungen des Nüchternglukosespiegels zwischen mit REXULTI und Placebo behandelten Probanden vergleichbar.
• +In der Langzeit-Erhaltungsstudie (Studie 331-10-232 (siehe Klinische Wirksamkeit)) waren die mittleren Veränderungen des Serumglukosespiegels vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch für die REXULTI-Gruppe (2,11 mg/dl) und die Placebo-Gruppe (−1,62 mg/dl) ebenfalls gering, und wurden nicht als klinisch relevant betrachtet.
• +In den langfristigen, offenen Studien betrug die mittlere Veränderung des Nüchtern-Serumglukosespiegels vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch 2,31 mg/dl (N = 1120).
• +Agitiertheit bei Alzheimer Demenz
• +In den 12-wöchigen placebokontrollierten Studien an Patienten (im Alter von 51 bis 90 Jahren) mit AAD war der Anteil der Patienten mit Verschiebungen des Nüchternglukosespiegels von normal (< 100 mg/dl) oder beeinträchtigt (≥100 und <126 mg/dl) zu hoch (≥126 mg/dl) bei mit REXULTI behandelten Patienten (14 %) und bei mit Placebo behandelten Patienten (14 %) ähnlich.
• +Von den Patienten (55 bis 90 Jahre alt) aus der 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie 331-14-213, die in eine 12-wöchige Verlängerungsstudie 331-201-00182 mit aktiver Behandlung übergingen, kam es bei 18 % der Patienten mit normalem oder beeinträchtigtem Nüchternglukoses-Ausgangswert zu einem Übergang zu einem erhöhten Nüchternglukosespiegel (>126 mg/dl).
• -Unter Antipsychotika Behandlung traten Stoffwechselveränderungen wie etwa Gewichtszunahme und Dyslipidämie auf. Die klinische Überwachung des Körpergewichts wird empfohlen (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Orthostatische Hypotonie und Synkope
• -In den Placebokontrollierten klinischen Kurzzeitstudien mit REXULTI bei Patienten mit Schizophrenie wurde folgende Inzidenz von unerwünschten, durch orthostatische Hypotonie bedingten Ereignissen unter REXULTI versus Placebo beobachtet: Schwindel (2,3% versus 1,4%), orthostatische Hypotonie (0,4% versus 0,2%) und Synkope (0,1% versus 0%).
• -Orthostatische Hypotonie kann mit unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Benommenheit und Tachykardie einhergehen. Das höchste Risiko besteht im Allgemeinen zu Behandlungsbeginn und während einer Dosiserhöhung. Patienten mit erhöhtem Risiko für diese unerwünschten Wirkungen oder für das Auftreten von Komplikationen aufgrund von Hypotonie sind Patienten mit Dehydratation, Hypovolämie, Antihypertensiva Therapie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Ischämie oder Überleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen in der Anamnese sowie Patienten mit erstmaliger Antipsychotika Behandlung. Eine tiefere Anfangsdosierung und eine langsamere Titration sollte bei diesen Patienten in Betracht gezogen und die orthostatischen Vitalparameter überwacht werden.
• -Krampfanfälle
• -Wie andere Antipsychotika, sollte REXULTI bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Krankheitsbildern mit potenziell herabgesetzter Anfallsschwelle mit Vorsicht angewendet werden.
• -Thermoregulation
• -Antipsychotika können die Fähigkeit des Körpers zur Senkung der Körperkerntemperatur beeinträchtigen. Bei Patienten, die dem Risiko einer Erhöhung der Körperkerntemperatur ausgesetzt sind, z.B. durch anstrengende körperliche Betätigung, extreme Hitze, gleichzeitige Behandlung mit anticholinergen Arzneimitteln oder Dehydratation, sollte REXULTI mit der entsprechenden Sorgfalt verschrieben werden.
• -Dysphagie
• -Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration wurden unter Antipsychotika Therapie beobachtet. REXULTI und andere Antipsychotika sollten bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie mit Vorsicht angewendet werden.
• +Klasseneffekt: Unter einer Behandlung mit Antipsychotika traten Stoffwechselveränderungen wie etwa eine Gewichtszunahme und eine Dyslipidämie auf. Atypische Antipsychotika können nachteilige Veränderungen des Lipidprofils verursachen. Vor oder kurz nach Beginn der antipsychotischen Medikation wird empfohlen, zu Beginn ein Fastenlipidprofil zu erstellen und während der Behandlung regelmäßig zu überwachen.
• +Bei längerer Dauer der Brexpiprazol-Behandlung wurde eine erhöhte Häufigkeit von Gewichtszunahmen beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichts wird zu Beginn und während der Behandlung empfohlen. (für Gewichtszunahme, siehe Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen).
• +Dyslipidämie
• +Schizophrenie
• +Bei Personen unter einer Behandlung mit atypischen Antipsychotika können unerwünschte Veränderungen der Lipide auftreten.
• +In den Studien 331-10-231 und 331-10-230 waren die Veränderungen des Nüchtern-Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und des HDL-Cholesterins vergleichbar bei Patienten unter REXULTI und unter Placebo. Tabelle 2 zeigt den Anteil der Patienten mit Veränderungen der Nüchtern-Triglyzeride.
• +Tabelle 2: Veränderung der Nüchtern-Triglyzeride in Studien 331-10-231 und 331-10-230
• +Anteil der Probanden mit Abweichungen von Baseline bis Post-Baseline
• + Placebo 1 mg/Tag 2 mg/Tag 4 mg/Tag
• +Triglyzeride
• +Normal bis hoch (<150 bis ≥200 mg/dl und <500 mg/dl) 6% (15/253)* 10% (7/72)* 8% (19/232)* 10% (22/226)*
• +Normal/grenzwertig bis sehr hoch (<200 bis ≥500 mg/dl) 0% (0/303)* 0% (0/94)* 0% (0/283)* 0.4% (1/283)*
• +
• +* Bezeichnet n/N, wobei N=Gesamtzahl der Patienten mit einer Baseline und mindestens einer Post-Baseline Messung; n=Zahl der Patienten mit einer Abweichung.
• +In Studie 331-10-232 wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in der Häufigkeit von potenziell klinisch relevanten Stoffwechselwerten festgestellt.
• +In den offenen Langzeitstudien betrug die mittlere Abweichung der Nüchtern-Triglyzeride vom Ausgangswert bis zur letzten Visite -2,14 mg/dl (N=1123).
• +Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz
• +In den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit AAD (Alter 51 bis 90 Jahre) war die Häufigkeit von Veränderungen des Gesamtcholesterins (von normal < 200 mg/dl nach erhöht ≥240 mg/dl), des LDL-Cholesterins (von normal <100 mg/dl nach hoch ≥160 mg/dl) und des HDL-Cholesterins (von normal ≥40 mg/dl nach niedrig <40 mg/dl) vergleichbar zwischen den mit REXULTI (6,6 %, 6,1 %, 17,1 %) und den mit Placebo behandelten Patienten (9,4 %, 5,9 %, 13,7 %). Die Häufigkeit der Veränderung der Nüchterntriglyzeridspiegel vom normalen/grenzwertigen Bereich (< 200 mg/dl) in den stark erhöhten Bereich (≥500 mg/dl) waren vergleichbar zwischen den mit REXULTI (0.4%) und den mit Placebo behandelten Patienten mit AAD (0.3%).
• +Bei den Patienten (Alter 55 bis 90 Jahre), die von der 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie 331-14-213 in eine 12-wöchige Verlängerungsstudie 331-201-00182 mit aktiver Behandlung übertraten, zeigten 10% der Patienten unter REXULTI eine Verschiebung des Gesamtcholesterins (Nüchternwert) vom Normbereich (< 200 mg/dl bei der Ausgangsuntersuchung) in den erhöhten Bereich (≥240 mg/dl) und 14% der Patienten unter REXULTI eine Verschiebung des HDL-Cholesterins vom Normbereich (≥40 mg/dl bei der Ausgangsuntersuchung) in den niedrigen Bereich (< 40 mg/dl). 12% der Patienten zeigten eine Verschiebung von normalen Triglyzerid-Ausgangswerten (<150 mg/dl) in den erhöhten Bereich (200 bis < 500 mg/dl).
• -Unter Behandlung mit Antipsychotika wurde von Leukopenie/Neutropenie berichtet. Für andere Wirkstoffe dieser Klasse wurden Agranulozytosen (einschliesslich Todesfälle) beobachtet.
• -Mögliche Risikofaktoren für eine Leukopenie/Neutropenie sind unter anderem vorbestehende tiefe Leukozytenwerte sowie eine medikamenteninduzierte Leukopenie/Neutropenie in der Anamnese. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren sollte in den ersten Monaten der Therapie das vollständige Blutbild häufig kontrolliert werden. In Abwesenheit anderer ursächlicher Faktoren sollte REXULTI bei den ersten Anzeichen eines absinkenden Leukozytenwerts abgesetzt werden.
• +Klasseneffekt: Unter einer Behandlung mit Antipsychotika wurde von Leukopenie/Neutropenie berichtet. Für andere Wirkstoffe dieser Klasse wurden Agranulozytosen (einschliesslich Todesfälle) beobachtet.
• +Mögliche Risikofaktoren für eine Leukopenie/Neutropenie sind unter anderem vorbestehende erniedrigte Leukozytenwerte sowie eine medikamenteninduzierte Leukopenie/Neutropenie in der Anamnese. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren sollte in den ersten Monaten der Therapie das vollständige Blutbild häufig kontrolliert werden. In Abwesenheit anderer ursächlicher Faktoren sollte REXULTI bei den ersten Anzeichen fallender Leukozytenzahlen abgesetzt werden.
• -Impulskontrollstörungen
• -Bei Patienten unter Brexpiprazol wurden Fälle von Impulskontrollstörungen, inklusive Spielsucht, berichtet. Patienten mit Impulskontrollstörungen in der Anamnese weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko auf und müssen sorgfältig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass Symptome einer Impulskontroll-Störung mit der zugrundeliegenden Erkrankung in Zusammenhang stehen können.
• -Laktose
• -REXULTI Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Thermoregulation
• +Klasseneffekt: Antipsychotika können die Fähigkeit des Körpers zur Senkung der Körperkerntemperatur beeinträchtigen. Bei Patienten, die dem Risiko einer Erhöhung der Körperkerntemperatur ausgesetzt sind (z.B. durch anstrengende körperliche Betätigung, extreme Hitze, Dehydratation oder gleichzeitige Behandlung mit anticholinergen Arzneimitteln) sollte REXULTI mit der entsprechenden Vorsicht verschrieben werden.
• +Dysphagie
• +Klasseneffekt: Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration wurden unter Antipsychotika Therapie beobachtet. REXULTI und andere Antipsychotika sollten bei Patienten mit einem Risiko für eine Aspirationspneumonie mit Vorsicht angewendet werden. REXULTI wurde bei Patienten mit Dysphagie, eingeschränkter oraler Aufnahme und/oder enteralen Ernährungssonden nicht untersucht.
• -Klinische Studien mit REXULTI umfassten eine begrenzte Zahl von Probanden ab 65 Jahren, um eine möglicherweise unterschiedliche Reaktion zu jüngeren Probanden zu ermitteln. Ältere Probanden (> 65 Jahre) zeigten eine vergleichbare systemische Brexpiprazol Exposition wie erwachsene Probanden (18–45 Jahre) (siehe Pharmakokinetik und Dosierung/Anwendung). Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose unter Behandlung mit Antipsychotika, weisen ein höheres Sterberisiko auf als unter Placebo (siehe oben: Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose).
• +Schizophrenie
• +Klinische Studien mit REXULTI umfassten eine begrenzte Zahl von Probanden ab 65 Jahren, um eine möglicherweise unterschiedliche Reaktion zu jüngeren Probanden zu ermitteln. Ältere Probanden (> 65 Jahre) zeigten eine vergleichbare systemische Brexpiprazol Exposition wie erwachsene Probanden (18–45 Jahre) (siehe Pharmakokinetik und Dosierung/Anwendung). Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose weisen unter Behandlung mit Antipsychotika ein höheres Sterberisiko auf als unter Placebo (siehe oben: Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose).
• +Agitierheit bei Alzheimer-Demenz
• +Die Gesamtzahl der Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, die in den in den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien zu AAD mit REXULTI behandelt wurden, betrug 556 (216 Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren, 273 Patienten im Alter von 75 bis 84 Jahren und 67 Patienten im Alter von 85 Jahren). In der offenen Verlängerungsstudie 331-201-00182 (NCT03594123) wurden 259 Patienten behandelt, darunter 100 Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren, 108 Patienten im Alter von 75 bis 84 Jahren und 22 Patienten im Alter von 85 Jahren oder älter.
• +In den 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studien mit geriatrischen Patienten (65 Jahre und älter) zur Behandlung von AAD war die Häufigkeit von Stürzen (2%) und Schwindel (3%) bei mit fixer oder flexibler REXULTI-Dosis behandelten Patienten ähnlich wie bei mit Placebo behandelten Patienten (Stürze und Schwindel jeweils 3%).
• +Auffällige Labortestergebnisse
• +AAD-Patienten mit medizinisch signifikanten abnormalen Labortestergebnissen, wie z.B. erhöhte Kreatinphosphokinase-, Serumchemie-, Leber- und Schilddrüsenparameter, waren vom klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI ausgeschlossen.
• +Laktose
• +REXULTI Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +
• -REXULTI wird in erster Linie von CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Aufgrund der Ergebnisse aus Arzneimittel-Interaktionsstudien wird bei Personen, die starke CYP2D6 oder CYP3A4 Hemmer erhalten, eine Dosisanpassung auf die Hälfte der Erhaltungsdosis empfohlen. Basierend auf Schätzungen aus den Analysen der Populations-Pharmakokinetik, dürften extensive CYP2D6 Metabolisierer, die sowohl CYP3A4 als auch CYP2D6 Hemmer erhalten, oder langsame CYP2D6 Metabolisierer, die starke CYP3A4 Hemmer erhalten, einen etwa 4–5fachen Anstieg der Brexpiprazol Konzentrationen aufweisen. Daher sollte die Dosierung von REXULTI in diesen Fällen auf einen Viertel der empfohlenen Dosis reduziert werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• +REXULTI wird in erster Linie von CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Aufgrund der Ergebnisse aus Arzneimittel-Interaktionsstudien wird bei Personen, die starke CYP2D6 oder CYP3A4 Hemmer einnehmen, eine Dosisanpassung auf die Hälfte der Erhaltungsdosis empfohlen. Basierend auf Schätzungen aus der Populations-pharmakokinetischen Analyse ist davon auszugehen, dass extensive CYP2D6 Metabolisierer, die sowohl CYP3A4 als auch CYP2D6 Hemmer erhalten, oder langsame CYP2D6 Metabolisierer, die starke CYP3A4 Hemmer erhalten, einen etwa 4–5fachen Anstieg der Brexpiprazol Konzentrationen aufweisen. Daher sollte die Dosierung von REXULTI in diesen Fällen auf einen Viertel der empfohlenen Dosis reduziert werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich über 5 Tage), einem weit verbreiteten Protonenpumpenhemmer (PPI), mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg REXULTI, hatte keine Wirkung auf die Absorption von Brexpiprazol.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich über 5 Tage), einem weit verbreiteten Protonenpumpenhemmer (PPI), mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg REXULTI, hatte keine Wirkung auf die Absorption von Brexpipraz.
• +Alkohol
• +REXULTI wurde bei Patienten mit gleichzeitigem Alkoholkonsum nicht untersucht.
• -Die sichere Anwendung von REXULTI während der Schwangerschaft oder Stillzeit wurde nicht untersucht. REXULTI sollte während der Schwangerschaft, bei stillenden Müttern oder bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet jedoch wurde eine erhöhte Anzahl der perinatalen Todesfälle beobachtet (siehe Präklinische Daten).
• -Adäquate, ausreichend kontrollierte Studien an schwangeren Frauen zur Ermittlung der Arzneimittelrisiken bei Anwendung von REXULTI wurden bisher nicht durchgeführt. Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika wie REXULTI einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidale und/oder Entzugssymptome. Es gab Berichte von Agitation, ungewöhnlich erhöhtem oder vermindertem Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Probleme beim Füttern. Diese Komplikationen wiesen unterschiedliche Schweregrade auf. Die Symptome waren in einigen Fällen selbstlimitierend, in anderen Fällen waren die Behandlung auf der Intensivstation oder ein längerer Klinikaufenthalt erforderlich.
• -Die Wirkung von REXULTI auf Wehen und Geburtsvorgang beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Die sichere Anwendung von REXULTI vor der Empfängnis, während der Schwangerschaft oder Stillzeit wurde nicht nachgewiesen. REXULTI sollte nicht während der Schwangerschaft, von stillenden Müttern oder bei Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter angewendet werden, die keine Verhütungsmittel anwenden.
• +In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet; es wurde jedoch eine erhöhte Anzahl der perinatalen Todesfälle beobachtet (siehe Präklinische Daten).
• +Adäquate, ausreichend kontrollierte Studien an schwangeren Frauen zur Ermittlung der Arzneimittelrisiken bei Anwendung von REXULTI wurden bisher nicht durchgeführt. Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika wie REXULTI einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidale und/oder Entzugssymptome. Es gab Berichte von Unruhezuständen, abnorm erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Probleme beim Füttern bei diesen Kindern. Diese Komplikationen wiesen unterschiedliche Schweregrade auf. Die Symptome waren in einigen Fällen selbstlimitierend, in anderen Fällen waren die Behandlung auf der Intensivstation und ein längerer Klinikaufenthalt erforderlich.
• +Die Wirkung von REXULTI auf Wehentätigkeit und Geburtsvorgang ist beim Menschen nicht bekannt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Brexpiprazol oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Brexpiprazol wurde in die Milch von Ratten ausgeschieden. Aufgrund der möglicherweise schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auf den Säugling, muss entschieden werden, ob entweder das Stillen abgebrochen oder die Behandlung beendet werden soll, wobei das Risiko eines Therapieabbruchs für die Mutter berücksichtigt werden soll.
• +Es ist nicht bekannt, ob Brexpiprazol oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Brexpiprazol wurde in die Milch von Ratten ausgeschieden. Aufgrund der möglicherweise schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auf den Säugling, muss entschieden werden, ob entweder das Stillen abgebrochen oder die Behandlung mit REXULTI beendet werden soll, wobei das Risiko eines Therapieabbruchs für die Mutter berücksichtigt werden soll.
• -In tierexperimentellen Fertilitätsstudien wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität bei weiblichen Ratten (Estrus Zyklus Unregelmässigkeiten und verringerte Fruchtbarkeit) beobachtet, nicht jedoch bei Männchen (siehe Präklinische Daten).
• +Die Wirkung von Brexpiprazol auf die menschliche Fruchtbarkeit wurde nicht untersucht. Tierstudien haben eine verminderte weibliche Fruchtbarkeit gezeigt (siehe Präklinische Daten).
• -Wie bei anderen Antipsychotika, die potenziell das Urteilsvermögen sowie die Denk- und motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen können, sollten Patienten zur Vorsicht beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von gefährlichen Maschinen angehalten werden, bis sichergestellt ist, dass sie durch die REXULTI Behandlung nicht beeinträchtigt sind.
• -In den placebokontrollierten Kurzzeitstudien an Schizophrenie-Patienten wurde bei 5% der mit REXULTI behandelten Patienten und 4% der mit Placebo behandelten Patienten Schläfrigkeit (einschliesslich Sedierung und vermehrtem Schlafbedürfnis) angegeben. In den unverblindeten Langzeitstudien betrug die Inzidenz von Schläfrigkeit und ähnlichen Wirkungen 3%.
• -
• +Wie bei anderen Antipsychotika, die potenziell das Urteilsvermögen sowie die Denk- und motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen können, sollten Patienten zur Vorsicht beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von gefährlichen Maschinen angehalten werden, bis sichergestellt ist, dass diese Tätigkeiten für Patienten durch die REXULTI Behandlung nicht beeinträchtigt sind.
• +In den placebokontrollierten Kurzzeitstudien an Schizophrenie-Patienten wurde bei 5% der mit REXULTI behandelten Patienten und 4% der mit Placebo behandelten Patienten Somnolenz (einschliesslich Sedierung und vermehrtem Schlafbedürfnis) angegeben. In den unverblindeten Langzeitstudien betrug die Inzidenz von Somnolenz und ähnlichen Wirkungen 3%.
• +Demenz beeinträchtigt die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit AAD (Alter 51 bis 90 Jahre) wurde Somnolenz (einschliesslich Sedierung) bei 4% der mit REXULTI behandelten Patienten und im Vergleich dazu bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• +Schizophrenie
• +
• -Die unerwünschten Reaktionen (ADRs), die in den klinischen Studien unter Brexpiprazol im Dosierungsbereich 2-4mg berichtet wurden, sind nachfolgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet dargestellt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der Häufigkeitskategorien nach abnehmendem Schweregrad geordnet.
• +Die unerwünschten Reaktionen (ADRs), die in den klinischen Studien unter Brexpiprazol im Dosierungsbereich 2-4mg berichtet wurden, sind nachfolgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet dargestellt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der Häufigkeitskategorien nach abnehmendem Schweregrad geordnet.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Häufig: Gewichtszunahme, Erhöhung der Kreatinphosphokinase.
• +Nicht bekannt: Malignes neuroleptisches Syndrom#.
• +# Unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung berichtet wurden
• +
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Häufig: Hautausschlag.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• +Häufig: Exanthem.
• +Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz
• +Die Sicherheit von REXULTI wurde bei 655 Patienten (Alter 51 bis 90 Jahre) mit Verdachtsdiagnose AAD untersucht, die an drei 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien teilnahmen, in denen REXULTI in Tagesdosen von ≤1 mg (157 Patienten), 2 mg (213 Patienten), 3 mg (153 Patienten) oder flexiblen Dosen zwischen 0,5 und 2 mg (132 Patienten) verabreicht wurde. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die in den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien berichtet wurden, waren Schlaflosigkeit (3,7 %), Schläfrigkeit (3,4 %),Harnwegsinfektionen (2,6 %) und Diarrhoe (2,0%). Alle Ereignisse traten in der Brexpiprazol-Gruppe häufiger auf als in der Placebo-Gruppe.
• +Zudem wurden Sicherheitsdaten einer offenen Verlängerungsstudie berücksichtigt: Geeignete Patienten konnten zusätzlich über weitere 12-Wochen an dieser Studie (331-201-00182) mit aktiver Behandlung teilnehmen. Insgesamt wurden 259 Personen für diese Studie untersucht, aufgenommen und behandelt. In der Hauptstudie 331-14-213 (NCT03548584) erhielten 163 Personen Brexpiprazol und 96 Personen ein Placebo. Patienten, die in der Hauptstudie 331-14-213 randomisiert 2 mg/Tag oder 3 mg/Tag erhielten, behielten diese Dosis auch in der Verlängerungsstudie 331-201-00182 bei. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die in der Verlängerungsstudie mit aktiver Behandlung gemeldet wurden, waren Kopfschmerzen (3,5 %),Stürze (2,3 %), Somnolenz (1,9%), Schwindel (1,9%), Nasopharyngitis (1,9%) und Agitiertheit (1,5%).
• +Zusammenfassung der Nebenwirkungen
• +Die in den beschriebenen klinischen Studien zur AAD mit Brexpiprazol gemeldeten UAW sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• +Häufig: Harnwegsinfektion, Pneumonie, Nasopharyngitis.
• +Gelegentlich: Bronchitis, Blasenentzündung, virale Infektionen der Atemwege.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Gelegentlich: Anämie.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Häufig: Gesteigerter Appetit.
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• +Häufig: Insomnie, Agitiertheit.
• +Gelegentlich: Verwirrtheit, Halluzinationen, psychomotorische Retardierung.
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• +Häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen, Schwindel, Bradykinese.
• +Gelegentlich: Akathisie, extrapyramidale Störungen.
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: erhöhter Blutdruck.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• +Häufig: Atembeschwerden.
• +Gelegentlich: Nasenbluten.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Häufig: Durchfall, trockener Mund, Übelkeit.
• +Gelegentlich: Speichelhypersekretion.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• +Gelegentlich: Exanthem.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Häufig: Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.
• +Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Häufig: Asthenie, Fatigue, Gewichtszunahme.
• +Gelegentlich: Fieber.
• -Häufig: Gewichtszunahme, Erhöhung der Kreatinphosphokinase.
• -Als weitere unerwünschte Wirkungen wurden Konstipation, Dyspepsie, Müdigkeit, gesteigerter Appetit, Schläfrigkeit, Agitation, Angst, Schlaflosigkeit, Überempfindlichkeit sowie erhöhte Prolaktinspiegel berichtet.
• -Akathisie und extrapyramidale Symptome (EPS)
• -In den Studien 1 und 2 betrug die Häufigkeit von EPS-verwandten Ereignissen (ohne Akathisie Ereignisse) 5,1% bei Patienten unter REXULTI versus 3,5% unter Placebo. Die Häufigkeit von Akathisie Ereignissen betrug 5.4% bei Patienten unter REXULTI versus 4,9% unter Placebo. Neu auftretende Fälle von Akathisie wurden in allen Behandlungsarmen häufiger während der ersten 3 Wochen nach Behandlungsbeginn berichtet und waren leicht bis mittelschwer.
• -In den Studien 1 und 2 wurden die objektiven Skalen Simpson Angus Scale (SAS) für extrapyramidale Symptome, die Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) für Akathisie und die Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) für Dyskinesie eingesetzt. Die mittleren Abweichungen vom Ausgangswert bei der Schlussvisite bei Patienten unter REXULTI auf der SAS, BARS und AIMS (-0,10; 0,02 und -0,08) waren vergleichbar mit denen bei Patienten unter Placebo (0,00; 0,01 und -0,07).
• -Auch in Studie 3 waren die mittleren Abweichungen vom Ausgangswert bei der Schluss Visite auf der SAS, BARS und AIMS vergleichbar bei Patienten unter REXULTI und unter Placebo.
• -Dystonie
• -Klasseneffekt: Während der ersten Tage der Behandlung können bei empfindlichen Personen Dystoniesymptome, lang anhaltende abnormale Kontraktionen von Muskelgruppen, auftreten. Zu den Dystoniesymptomen zählen Spasmen der Nackenmuskulatur, die sich manchmal zu einem Engegefühl der Kehle, Schluckbeschwerden, Kurzatmigkeit und/oder einer Protrusion der Zunge verstärken können. Obwohl diese Symptome bereits bei tiefen Dosen auftreten können, treten sie häufiger und mit grösserer Intensität bei antipsychotischen Medikamenten der ersten Generation mit hoher Potenz und in höheren Dosen auf. Bei männlichen und jüngeren Patienten wird ein erhöhtes Risiko für akute Dystonie beobachtet.
• +Gelegentlich: Erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Häufig: Sturz.
• +Ergänzende Sicherheitsdaten
• +Brexpiprazol wurde in zusätzlichen, in der Schweiz nicht zugelassenen Indikationen als Zusatztherapie zu Antidepressiva zur Behandlung schwerer depressiver Störungen (MDD) und als Zusatzbehandlung von ADHSuntersuchtIn diesen Studien fielen folgende, in den zugelassenen Indikationen Schizophrenie und AAD nicht beschriebene unerwünschte Wirkungen auf: Obstipation, Dyspepsie, Angst, Überempfindlichkeit sowie erhöhte Prolaktinspiegel berichtet.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Andere extrapyramidale Symptome (EPS) einschliesslich Akathisie
• +Schizophrenie
• +In den Studien 331-10-231 (NCT01396421) und 331-10-230 (NCT01393613) betrug die Häufigkeit von EPS-verwandten Ereignissen (ohne Akathisie Ereignisse) 5,1% bei Patienten unter REXULTI versus 3,5% unter Placebo. Die Häufigkeit von Akathisie Ereignissen betrug 5,4% bei Patienten unter REXULTI versus 4,9% unter Placebo. Neu auftretende Fälle von Akathisie wurden in allen Behandlungsarmen häufiger während der ersten 3 Wochen nach Behandlungsbeginn berichtet und waren leicht bis mittelschwer.
• +In den Studien 331-10-231 und 331-10-230 wurden die objektiven Skalen Simpson Angus Scale (SAS) für extrapyramidale Symptome, die Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) für Akathisie und die Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) für Dyskinesie eingesetzt. Die mittleren Abweichungen vom Ausgangswert bei der Schlussvisite bei Patienten unter REXULTI auf der SAS, BARS und AIMS (-0,10; 0,02 und -0,08) waren vergleichbar mit denen bei Patienten unter Placebo (0,00; 0,01 und -0,07).Auch in Studie 331-10-232 (NCT01668797) waren die mittleren Abweichungen vom Ausgangswert bei der Schlussvisite auf der SAS, BARS und AIMS vergleichbar bei Patienten unter REXULTI und unter Placebo.
• +Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz
• +Die Inzidenz der gemeldeten EPS-bedingten Nebenwirkungen, betrug 5,3 % bei mit REXULTI behandelten Patienten gegenüber 3,1% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Akathisie-Ereignissen bei mit REXULTI behandelten Patienten betrug 1,8 % gegenüber 0,3 % bei mit Placebo behandelten Patienten.
• +In den 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studien bei AAD wurden objektiv Daten gesammelt auf der Simpson-Angus Rating Scale (SAS) für EPS, der Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) für Akathisie und der Abnormal Involuntary Movement Skala (AIMS) für Dyskinesie.
• +Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beim letzten Besuch war bei mit REXULTI behandelten Patienten für SAS, BARS und AIMS vergleichbar mit der bei mit Placebo behandelten Patienten.
• +Der Prozentsatz der Patienten, die von normal zu abnormal wechselten, war bei den mit REXULTI behandelten Patienten höher als bei Placebo für die SAS (6 % gegenüber 2 %).
• -In den Kurzzeitstudien 1 und 2 war der Anteil der Patienten mit einer potenziell klinisch relevanten Gewichtszunahme (≥7% des Körpergewichts) 10.5% unter REXULTI 2 mg/Tag und 10,2% unter REXULTI 4 mg/Tag, verglichen mit 4,1% unter Placebo. Die mittlere Gewichtszunahme bei der letzten Visite betrug 1,2 kg in beiden REXULTI Gruppen und 0,2 kg in der Placebo Gruppe.
• -In der Studie 3 betrug der Anteil der Patienten mit einer Gewichtszunahme von ≥7% bei der letzten Visite 3,1% in der REXULTI Gruppe verglichen mit 1,0% in der Placebo Gruppe.
• -In den offenen Schizophrenie Langzeit-Studien betrug die mittlere Abweichung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis zur letzten Visite 1,1 kg. Der Prozentsatz von Patienten mit potentiell klinisch relevanter Gewichtszunahme (≥7%) betrug 18% und 0,4% der Probanden brachen die Behandlung aufgrund der Gewichtszunahme ab.
• -Dyslipidämie
• -Bei Personen unter einer Behandlung mit atypischen Antipsychotika können unerwünschte Veränderungen der Lipide auftreten.
• -In den Studien 1 und 2 waren die Veränderungen des Nüchtern-Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und des HDL-Cholesterins vergleichbar bei Patienten unter REXULTI und unter Placebo. Tabelle 1 zeigt den Anteil der Patienten mit Veränderungen der Nüchtern-Triglyzeride.
• -Tabelle 1: Veränderung der Nüchtern-Triglyzeride in Studien 1 und 2
• -Anteil der Probanden mit Abweichungen von Baseline bis Post-Baseline
• - Placebo 1 mg/Tag 2 mg/Tag 4 mg/Tag
• -Triglyzeride
• -Normal bis hoch (<150 bis ≥200 mg/dl und <500 mg/dl) 6% (15/253)* 10% (7/72)* 8% (19/232)* 10% (22/226)*
• -Normal/grenzwertig bis sehr hoch (<200 bis ≥500 mg/dl) 0% (0/303)* 0% (0/94)* 0% (0/283)* 0.4% (1/283)*
• -
• -* Bezeichnet n/N, wobei N=Gesamtzahl der Patienten mit einer Baseline und mindestens einer Post-Baseline Messung; n=Zahl der Patienten mit einer Abweichung.
• -In Studie 3 wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in der Häufigkeit von potenziell klinisch relevanten Stoffwechselwerten festgestellt.
• -In den offenen Langzeitstudien betrug die mittlere Abweichung der Nüchtern-Triglyzeride vom Ausgangswert bis zur letzten Visite -2,14 mg/dl (N=1123).
• -Hämatologie und klinische Chemie
• -In den klinischen Studien mit REXULTI wurden keine klinisch relevanten mittleren Abweichungen vom Ausgangswert in der Serumchemie, Hämatologie, Urinanalyse oder anderen Labortests (Insulin, Nüchtern-Insulin und Prolaktin) beobachtet.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Die folgenden Nebenwirkungen mit Brexpiprazol wurden während des Zeitraums nach Markteinführung berichtet. Die Häufigkeit der gemeldeten Nebenwirkung ist unbekannt.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Unbekannt: Malignes neuroleptisches Syndrom.
• +Schizophrenie
• +In den Kurzzeitstudien 331-10-231 und 331-10-230 (siehe Klinische Wirksamkeit) war der Anteil der Patienten mit einer potenziell klinisch relevanten Gewichtszunahme (≥7% des Körpergewichts) 10,5% unter REXULTI 2 mg/Tag und 10,2% unter REXULTI 4 mg/Tag, verglichen mit 4,1% unter Placebo. Die mittlere Gewichtszunahme bei der letzten Visite betrug 1,2 kg in beiden REXULTI Gruppen und 0,2 kg in der Placebo Gruppe.
• +In Studie 331-10-232 (siehe Klinische Wirksamkeit) betrug der Anteil der Patienten mit einer Gewichtszunahme von ≥7% bei der letzten Visite 3,1% in der REXULTI Gruppe verglichen mit 1,0% in der Placebo Gruppe.
• +In den offenen Schizophrenie Langzeit-Studien (331-10-237 (NCT01397786), 331-08-210 (NCT01649557), 14644B (NCT01810783)) (siehe Klinische Wirksamkeit) betrug die mittlere Abweichung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis zur letzten Visite 1,1 kg. Der Prozentsatz von Patienten mit potentiell klinisch relevanter Gewichtszunahme (≥7%) betrug 18% und 0,4% der Probanden brachen die Behandlung aufgrund der Gewichtszunahme ab.
• +Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz
• +In den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten (im Alter von 51 bis 90 Jahren) mit AAD (Studie 331-12-283 (NCT01862640) mit fester Dosis, Studie 331-14-213 mit fester Dosis (siehe Klinische Wirksamkeit) und Studie 331-12-284 (NCT01922258) mit flexibler Dosis betrug der Anteil der Patienten mit einer Zunahme des Körpergewichts (kg) um ≥7 % bei jedem Besuch 1,7 % in der REXULTI-Gruppe im Vergleich zu 0,8 % in der Placebogruppe.
• +Unter den Patienten (55 bis 90 Jahre alt), die aus der 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie 331-14-213 mit fester Dosis in eine 12-wöchige Verlängerungsstudie 331-201-00182 mit aktiver Behandlung übergingen, zeigten 3 % der Patienten eine Zunahme des Körpergewichts um ≥7 % und 3 % zeigten eine Abnahme des Körpergewichts um ≥7 % vom Ausgangswert bis zur letzten Studienvisite.
• -Zur Behandlung einer Überdosierung mit REXULTI sind keine konkreten Informationen verfügbar. Eine Magenspülung und Behandlung mit einem Emetikum können unmittelbar nach einer Überdosierung hilfreich sein. Ein EKG sollte durchgeführt und bei einer Verlängerung des QT-Intervalls eine Herzüberwachung installiert werden. Im Übrigen sollte sich die Behandlung einer Überdosierung auf unterstützende Massnahmen, Freihalten der Atemwege, Sauerstoffzufuhr, Beatmung und Symptombehandlung fokussieren. Eine enge medizinische Überwachung und Kontrolle bis zur Genesung sind erforderlich.
• -Orale Verabreichung von Aktivkohle und Sorbit (50 g/240 ml) eine Stunde nach Einnahme von REXULTI senkte die Cmax von Brexpiprazol um ca. 5% bis 23% und die AUC um 31% bis 46%. Die verfügbare Information zum therapeutischen Potenzial von Aktivkohle zur Behandlung einer REXULTI Überdosierung ist jedoch ungenügend. Obwohl keine Informationen zur Wirkung einer Hämodialyse vorliegen, dürfte eine Hämodialyse bei der Behandlung einer REXULTI Überdosierung wenig hilfreich sein, aufgrund der hohen Bindung von Brexpiprazol an Plasmaproteine.
• +Zur Behandlung einer Überdosierung mit REXULTI sind keine spezifischen Informationen verfügbar. Eine Magenspülung und Behandlung mit einem Emetikum können unmittelbar nach einer Überdosierung hilfreich sein. Ein EKG soll durchgeführt und bei einer Verlängerung des QT-Intervalls eine Herzkreislaufüberwachung etabliert werden. Im Übrigen sollte sich die Behandlung einer Überdosierung auf unterstützende Massnahmen, Freihalten der Atemwege, Sauerstoffzufuhr, Beatmung und Symptombehandlung fokussieren. Eine enge medizinische Überwachung und Kontrolle bis zur Genesung sind erforderlich.
• +Die orale Verabreichung von Aktivkohle und Sorbit (50 g/240 ml) eine Stunde nach Einnahme von REXULTI senkte die Cmax von Brexpiprazol um ca. 5% bis 23% und die AUC um 31% bis 46%. Die verfügbare Information zum therapeutischen Potenzial von Aktivkohle zur Behandlung einer REXULTI Überdosierung ist jedoch ungenügend. Obwohl keine konkreten Erfahrungen zur Wirkung der Hämodialyse vorliegen, dürfte eine Hämodialyse bei der Behandlung einer REXULTI Überdosierung aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Brexpiprazol wenig hilfreich sein.
• -REXULTI ist ein neuartiger, atypischer, antipsychotischer Wirkstoff, dessen pharmakologische Aktivität auf der Modulation der Serotonin-Dopamin Aktivität beruht. Obwohl der genaue Wirkmechanismus von Brexpiprazol in der Schizophrenie Behandlung nicht vollständig geklärt ist, beruht die Pharmakologie von Brexpiprazol vermutlich auf einer Kombination von hoher Bindungsaffinität und funktioneller Aktivität an multiplen monoaminergen Rezeptoren. Seine modulatorische Wirkung auf die Serotonin- und Dopamin-Systeme, beruht auf einer Kombination von partiell agonistischer Aktivität an den serotonergen 5-HT1A und den dopaminergen D2 Rezeptoren mit einer antagonistischen Aktivität an den serotonergen 5-HT2A Rezeptoren, wobei die Affinitäten an all diesen Rezeptoren ähnlich hoch sind (Ki: 0,1–0,5 nM).
• +REXULTI ist ein neuartiger, atypischer antipsychotischer Wirkstoff, dessen pharmakologische Aktivität auf der Modulation der Serotonin-Dopamin Aktivität beruht. Obwohl der genaue Wirkmechanismus von Brexpiprazol in der Behandlung der Schizophrenie oder der Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz nicht vollständig geklärt ist, beruht die Pharmakologie von Brexpiprazol vermutlich auf einer Kombination von hoher Bindungsaffinität und funktioneller Aktivität an multiplen monoaminergen Rezeptoren. Seine modulatorische Wirkung auf die serotonergen und dopaminergen Systeme beruht auf einer Kombination von partiell agonistischer Aktivität an den serotonergen 5-HT1A und den dopaminergen D2 Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den serotonergen 5-HT2A Rezeptoren, wobei die Affinitäten zu all diesen Rezeptoren ähnlich hoch sind (Ki: 0,1–0,5 nM).
• -Die Wirksamkeit von REXULTI bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit Schizophrenie gemäss DSM-IV-TR Kriterien, wurde in zwei randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten 6-Wochen Studien mit fixer Dosierung (Studien 1 und 2) und einer Langzeitstudie zur Erhaltungstherapie (Studie 3) gezeigt.
• +Schizophrenie
• +Die Wirksamkeit von REXULTI bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit Schizophrenie gemäss DSM-IV-TR Kriterien, wurde in zwei randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten 6-Wochen Studien mit fixer Dosierung (Studien 331-10-231 und 331-10-230) und einer Langzeitstudie zur Erhaltungstherapie (Studie 331-10-232) gezeigt.
• -In den Studien 1 und 2 wurden die Patienten auf Tagesdosen von REXULTI 2 mg oder 4 mg oder Placebo randomisiert. Patienten in den REXULTI Gruppen begannen die Behandlung mit 1 mg einmal täglich am Tag 1. Am Tag 5 wurde die REXULTI Dosis auf 2 mg einmal täglich erhöht. Am Tag 8 wurde die Dosis, abhängig vom Behandlungsarm, für die restlichen 5 Studienwochen entweder bei 2 mg belassen oder auf 4 mg einmal täglich erhöht.
• -Die Studien 1 und 2 umfassten auch zwei Behandlungsarme mit tiefer REXULTI Dosierung von 0.25 mg/Tag und 1 mg/Tag. Diese wurden jedoch nicht in die primäre Analyse aufgenommen.
• +In den Studien 331-10-231 und 331-10-230 wurden die Patienten auf Tagesdosen von REXULTI 2 mg oder 4 mg oder Placebo randomisiert. Patienten in den REXULTI Gruppen begannen die Behandlung mit 1 mg einmal täglich am Tag 1. Am Tag 5 wurde die REXULTI Dosis auf 2 mg einmal täglich erhöht. Am Tag 8 wurde die Dosis, abhängig vom Behandlungsarm, für die restlichen 5 Studienwochen entweder bei 2 mg belassen oder auf 4 mg einmal täglich erhöht.
• +Die Studien 331-10-231 und 331-10-230 umfassten auch zwei Behandlungsarme mit tiefer REXULTI Dosierung von 0.25 mg/Tag und 1 mg/Tag. Diese wurden jedoch nicht in die primäre Analyse aufgenommen.
• -In Studie 1 war REXULTI in beiden Dosierungen, 2 mg/Tag und 4 mg/Tag, bezüglich des PANSS-Gesamtscores gegenüber Placebo überlegen (Tabelle 2). In Studie 2 war REXULTI in einer Dosis von 4 mg/Tag im Hinblick auf den PANSS-Gesamtscore gegenüber Placebo überlegen (Tabelle 2). Für die Dosis 2 mg/Tag wurde nur in Studie 1 eine statistisch signifikante Wirksamkeit gezeigt. Aus der Untersuchung der Populationsuntergruppen auf Basis von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit ergaben sich keine Hinweise auf Unterschiede bei der Ansprechempfindlichkeit.
• -Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt für die Studien 1 und 2.
• -Tabelle 2: Primäre Wirksamkeitsresultate für die 6-Wochen Studien in Schizophrenie (Studien 1 und 2)
• +In Studie 331-10-231 war REXULTI in beiden Dosierungen, 2 mg/Tag und 4 mg/Tag, bezüglich des PANSS-Gesamtscores gegenüber Placebo überlegen (Tabelle 3). In Studie 331-10-232 war REXULTI in einer Dosis von 4 mg/Tag im Hinblick auf den PANSS-Gesamtscore gegenüber Placebo überlegen (Tabelle 3). Für die Dosis 2 mg/Tag wurde nur in Studie 331-10-231 eine statistisch signifikante Wirksamkeit gezeigt. Aus der Untersuchung der Populationsuntergruppen auf Basis von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit ergaben sich keine Hinweise auf Unterschiede bei der Ansprechempfindlichkeit.
• +Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt für die Studien 331-10-231 und 331-10-230.
• +Tabelle 3: Primäre Wirksamkeitsresultate für die 6-Wochen Studien in Schizophrenie (Studien 331-10-231 und 331-10-230)
• -1 REXULTI (2 mg/Tag)* 180 95,85 (13,75) -20,73 (1,55) -8,7 (-13,1; -4,4) <0,0001
• +331-10-231 REXULTI (2 mg/Tag)* 180 95,85 (13,75) -20,73 (1,55) -8,7 (-13,1; -4,4) <0,0001
• -2 REXULTI (2 mg/Tag) 179 96,30 (12,91) -16,61 (1,49) -3,1 (-7,2; 1,1) 0,1448
• +331-10-230 REXULTI (2 mg/Tag) 179 96,30 (12,91) -16,61 (1,49) -3,1 (-7,2; 1,1) 0,1448
• +Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz
• +Die Wirksamkeit von REXULTI bei der Behandlung der Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz (AAD) wurde in zwei 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit fixer Dosis (Studie 331-12-283 und 331-14-213) gezeigt. Die Studienpatienten mussten eine Diagnose einer wahrscheinlichen Alzheimer-Krankheit nach den Kriterien des National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) und einen Mini-Mental-Examination (MMSE)-Score von ≥5 bis ≤22 erfüllen.
• +Bei der Aufnahme in die Studie mussten die Patienten einen Gesamtscore ≥4 für das Item Agitation/Aggression des NPI/NPI-NH (Neuropsychiatric Inventory-Nursing Home Version) aufweisen. Die Patienten mussten bei der Aufnahme in die Studie so starke agitierte Verhaltensweisen aufweisen, dass nach Ausschluss anderer Ursachen eine Pharmakotherapie gerechtfertigt war.
• +AAD-Patienten, die in der Vergangenheit auf zwei oder mehr Antipsychotika nicht angesprochen hatten, waren vom klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI ausgeschlossen.
• +An Studie 331-12-283 nahmen 433 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 74 Jahren (Bereich: 51 bis 90 Jahre) teil. An Studie 331-14-213 nahmen 345 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 74 Jahren (Bereich: 56 bis 90 Jahre) teil.
• +In Studie 331-12-283 bestanden bei 78 (18%) der mit REXULTI behandelten Patienten und 36 (8%) der mit Placebo behandelten Patienten vor Studienbeginn psychotische Symptome. In Studie 331-14-213 berichteten 44 (19%) der mit REXULTI behandelten Patienten und 21 (18%) der mit Placebo behandelten Patienten psychotische Symptome in der Vorgeschichte.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in allen Studien war die Änderung der Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI)-Scores zwischen der Ausgangsuntersuchung und Woche 12. Der CMAI ist ein von Ärzten bewerteter Fragebogen, der aus 29 Elementen besteht und die Häufigkeit der Manifestationen von Agitiertheit bei älteren Patienten auf der Grundlage der Eingaben des Pflegepersonals bewertet.
• +Patienten in Studie 331-14-213 mussten zusätzlich zu den allgemeinen Einschlusskriterien zu Studienbeginn die Kriterien für CMAI-Faktor 1 (aggressives Verhalten) erfüllen. Dafür muss eines der folgenden Merkmale vorliegen: ≥1 aggressive Verhaltensweise, die mehrmals pro Woche auftritt, oder ≥2 aggressive Verhaltensweisen, die ein- oder zweimal pro Woche auftreten, oder ≥3 aggressive Verhaltensweisen, die weniger als einmal pro Woche auftreten. Aggressives Verhalten bezieht sich auf Schlagen (einschließlich sich selbst), Treten, Kratzen, Greifen, Stoßen, Verletzen von sich selbst oder anderen, Werfen von Gegenständen, Fluchen oder verbale Aggression, Spucken, Zerreißen von Gegenständen oder Zerstörung von Eigentum, Schreien und Beißen. Zudem mussten die Patienten in Studie 331-14-213 das Kriterium Agitiertheit bei Patienten mit kognitiven Störungen nach der vorläufigen Konsensusdefinition der International Psychogeriatric Association (IPA) (2014) erfüllen.
• +Die Patienten in Studie 331-12-283 erhielten randomisiert eine feste Dosis von REXULTI 1 mg einmal täglich, 2 mg einmal täglich oder Placebo. In dieser Studie zeigten Patienten, die REXULTI 2 mg einmal täglich erhielten, in Woche 12 eine Verbesserung der CMAI-Scores gegenüber den Patienten, die Placebo erhielten. Die Patienten in Studie 331-14-213 erhielten randomisiert eine feste Dosis von REXULTI 2 mg oder 3 mg einmal täglich (kombinierter Behandlungsarm) oder Placebo. In dieser Studie zeigten Patienten, die REXULTI 2 mg oder 3 mg einmal täglich erhielten, in Woche 12 eine Verbesserung der CMAI-Scores gegenüber den Patienten, die Placebo erhielten.
• +Wie in Tabelle 4 gezeigt, war die mittlere Veränderung des CMAI-Scores in Woche 12 bei den Patienten, die mit 2 mg/Tag oder 3 mg/Tag REXULTI behandelt worden waren, signifikant grösser als unter Placebo. Unter der Dosis von 1 mg einmal täglich zeigte sich in dieser Patientenpopulation keine signifikant größere Veränderung des CMAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert.
• +Tabelle 4: Änderung des CMAI-Gesamtscores Ausgangswert bis Woche 12 bei Patienten mit Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz in Studie 331-12-283 und Studie 331-14-213
• +Studie Behandlungsgruppe N Mittlerer Ausgangswert (SD) Veränderung des LS Mean (SE) Unterschied zwischen Behandlungen† (95%-KI)
• +331-12-283 REXULTI 1 mg/Tag 134 70,5 (16,0) -17,6 (1,3) 0,2 (-3,4, 3,9)
• +REXULTI 2 mg/Tag‡ 138 71,0 (16,6) -21.6 (1.3) -3,8 (-7,4, -0,2)
• +Placebo 131 72,2 (17,9) -17,8 (1,3) —
• +331-14-213* REXULTI 2 mg/Tag oder 3 mg/Tag‡ 225 80,6 (16,6) -22,6 (1,1) -5.3 (-8,8, -1,9)
• +Placebo 116 79,2 (17,5) -17,3 (1,4) —
• +
• +SD: Standardabweichung, SE: Standardfehler, LS Mean: angepasster Mittelwert (least-square mean), KI: nicht adjustiertes Konfidenzintervall
• +† Differenz (Arzneimittel minus Placebo) zwischen den Veränderungen der angepassten Mittelwerte seit dem Ausgangswert
• +‡ Dosierungen statistisch signifikant überlegen gegenüber Placebo
• +* Angereicherte Wirksamkeitsprobe (AAD-Probanden mit einem Minimum an aggressivem Verhalten, definiert als CMAI-Faktor-1-Kriterium).
• +Die Untersuchung des primären Endpunkts in Populationsuntergruppen (nach Alter, ethnischer Abstammung oder Geschlecht) ergab keine Unterschiede bezüglich des Ansprechens zwischen diesen Gruppen.
• +Für die Studie 331-14-213 wurde eine Post-hoc-Reaktionsanalyse durchgeführt, bei der eine klinisch bedeutsame Veränderung (Meaningful Within Patient Change (MWPC)) auf Brexpiprazol als eine Änderung des CMAI-Gesamtscores um mindestens 20 Punkte vom Ausgangswert bis Woche 12 definiert wurde. Der Anteil der Patienten mit einem MWPC betrug 57 % bei den mit REXULTI behandelten Patienten und 37 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• +
• -Die Langzeitstudie (Studie 3) war eine randomisierte Placebo-kontrollierte doppelblinde Studie zur Messung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von REXULTI 1–4 mg/Tag als Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit Schizophrenie. Die Brexpiprazol-Dosierung konnte in dieser Studie nach Ermessen des Prüfers angepasst werden. Die häufigste Modaldosis für stabilisierte Patienten, die randomisiert Brexpiprazol zugeordnet waren, betrug 4 mg/Tag (64 Patienten, 66%), gefolgt von 3 mg/Tag (25 Patienten, 25,8%), 2 mg/Tag (7 Patienten, 7,2%) und 1 Patient (1%) erhielt eine Modaldosis von 1 mg/Tag.
• +Schizophrenie
• +Die Langzeitstudie (Studie 331-10-232) war eine randomisierte Placebo-kontrollierte doppelblinde Studie zur Messung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von REXULTI 1–4 mg/Tag als Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit Schizophrenie. Die Brexpiprazol-Dosierung konnte in dieser Studie nach Ermessen des Prüfers angepasst werden. Die häufigste Modaldosis für stabilisierte Patienten, die randomisiert Brexpiprazol zugeordnet waren, betrug 4 mg/Tag (64 Patienten, 66%), gefolgt von 3 mg/Tag (25 Patienten, 25,8%), 2 mg/Tag (7 Patienten, 7,2%) und 1 Patient (1%) erhielt eine Modaldosis von 1 mg/Tag.
• +Agitierheit bei Alzheimer Demenz
• +Eine 12-wöchige offene Verlängerungsstudie (Studie 331-201-00182) zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Brexpiprazol bei Patienten mit Unruhe im Zusammenhang mit Demenz vom Alzheimer-Typ zeigte nach 12-wöchiger Behandlung ähnliche mittlere CMAI-Gesamtwerte bei Patienten, die zuvor in der vorausgegangenen kontrollierten Studie mit Brexpiprazol oder Placebo behandelt worden waren. Bei unterschiedlichen mittleren CMAI-Ausgangswerten (vorherige Brexpiprazol Gruppe 57,3 [SD 17,2] gegenüber vorherige Placebo-Gruppe 62,9 [18,1] war die mittlere (SD) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei den 86 Probanden in der vorherigen Placebogruppe wie zu erwarten größer (-12,5 [SD 16,6]) als bei den 140 Probanden in der vorherigen Brexpiprazol-Gruppe (−7,1 [SD 12,3]).
• +
• -Alter/Geschlecht
• +Alter / Geschlecht
• -Karzinogenität
• +Kanzerogenität
• -Nach chronischer Verabreichung von Antipsychotika an Nager wurden proliferative und/oder neoplastische Veränderungen der Brustdrüsen und der Hypophyse beobachtet, welche wahrscheinlich durch Prolaktin vermittelt werden. Brexpiprazol zeigte sowohl bei Mäusen wie auch bei Ratten ein Potenzial zur Erhöhung der Serum-Prolaktinspiegel. Die Relevanz dieser Daten zu Prolaktin-vermittelten endokrinen Tumoren bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Nach chronischer Verabreichung von Antipsychotika an Nager wurden proliferative und/oder neoplastische Veränderungen der Brustdrüsen und der Hypophyse beobachtet, welche wahrscheinlich durch Prolaktin vermittelt werden. Brexpiprazol zeigte sowohl bei Mäusen wie auch bei Ratten ein Potenzial zur Erhöhung der Serum Prolaktinspiegel. Die Relevanz dieser Daten zu Prolaktin vermittelten endokrinen Tumoren bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.
• +Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon
• -August 2020.
• +Mai 2024
• +30082024FI