• -Die Initiierung und Monitorisierung der Behandlung mit RADICAVA sollte in dafür spezialisierten Zentren von Ärzten mit Erfahrung mit der Behandlung von ALS-Patienten durchgeführt werden. Die Behandlung mit RADICAVA darf nur initiiert werden, wenn eine klinisch gesicherte, eine klinisch wahrscheinliche oder eine «wahrscheinliche Labor/EMG-unterstützte ALS» vorliegt. Die Wirksamkeit von RADICAVA wurde bisher nur bei Initiierung der Therapie in einer frühen Phase (Patienten können entweder noch arbeiten oder benötigen zumindest keine Hilfe bei der Bewältigung der Dinge des täglichen Lebens) gezeigt. Es gibt zwar Hinweise für die Wirksamkeit von RADICAVA bei Initiierung einer Therapie mit RADICAVA bei Patienten in einem fortgeschrittenerem Stadium der Erkrankung, diesbezügliche Daten sind jedoch insgesamt sehr limitiert.
• +Die Initiierung und Monitorisierung der Behandlung mit RADICAVA sollte in dafür spezialisierten Zentren von Ärzten mit Erfahrung mit der Behandlung von ALS-Patienten durchgeführt werden.
• +Die Behandlung mit RADICAVA darf nur initiiert werden, wenn eine klinisch gesicherte, eine klinisch wahrscheinliche oder eine «wahrscheinliche Labor/EMG-unterstützte ALS» vorliegt.
• +Die Wirksamkeit von RADICAVA wurde bisher nur bei Initiierung der Therapie in einer frühen Phase (Patienten können entweder noch arbeiten oder benötigen zumindest keine Hilfe bei der Bewältigung der Dinge des täglichen Lebens) gezeigt. Es gibt zwar Hinweise für die Wirksamkeit von RADICAVA bei Initiierung einer Therapie mit RADICAVA bei Patienten in einem fortgeschrittenerem Stadium der Erkrankung, diesbezügliche Daten sind jedoch insgesamt sehr limitiert.
• -Natrium
• +Natrium.
• -Über das mit der Anwendung von RADICAVA bei Schwangeren verbundene Entwicklungsrisiko liegen nur unzureichende Daten vor. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet. Jedoch wurden nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung (erhöhte Mortalität, verringertes Wachstum, verzögerte sexuelle Entwicklung und Verhaltensveränderungen) beobachtet (siehe Präklinische Daten).
• +Über das mit der Anwendung von RADICAVA bei Schwangeren verbundene Entwicklungsrisiko liegen nur unzureichende Daten vor.
• +In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet. Jedoch wurden nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung (erhöhte Mortalität, verringertes Wachstum, verzögerte sexuelle Entwicklung und Verhaltensveränderungen) beobachtet (siehe Präklinische Daten).
• -2.Normale Atemfunktion (definiert als vorhergesagte forcierte exspiratorische Vitalkapazität in Prozent [%FVC] ≥80%)
• -3.Definitive oder wahrscheinliche ALS basierend auf den revidierten «El-Escorial-Kriterien»
• +2.Normale Atemfunktion (definiert als vorhergesagte forcierte exspiratorische Vitalkapazität in Prozent [%FVC] ≥80 %)
• +3.Definitive oder wahrscheinliche ALS basierend auf den revidierten „El-Escorial-Kriterien“
• -In die Studie wurden 69 Patienten im Edaravone-Arm und 68 im Placebo-Arm eingeschlossen. Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar und in jeder Gruppe wurden über 90% der Patienten mit Riluzol behandelt.
• +In die Studie wurden 69 Patienten im Edaravone-Arm und 68 im Placebo-Arm eingeschlossen. Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar und in jeder Gruppe wurden über 90 % der Patienten mit Riluzol behandelt.
• -Behandlung Veränderung gegenüber dem Ausgangswert KQ-Mittelwert ± SE (95-%-CI) Behandlungsunterschied (RADICAVA – Placebo [95-%-CI]) p-Wert
• +Behandlung Veränderung gegenüber dem Ausgangswert KQ-Mittelwert ± SE (95-%-CI) Behandlungsunterschied (RADICAVA – Placebo [95-%-CI]) p-Wert
• -Edaravone bindet an humane Serumproteine (92%), hauptsächlich an Albumin, ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 0,1 bis 50 mikromol/l.
• +Edaravone bindet an humane Serumproteine (92 %), hauptsächlich an Albumin, ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 0,1 bis 50 mikromol/l.
• -Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt 4,5 bis 6 Stunden. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (70–90% der Dosis). Etwa 5–10% wurden im Urin als Sulfatkonjugat wiederaufgefunden und lediglich maximal 1% der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfatkonjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolisiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
• +Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt 4,5 bis 6 Stunden. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (70–90 % der Dosis). Etwa 5–10 % wurden im Urin als Sulfatkonjugat wiederaufgefunden und lediglich maximal 1 % der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfatkonjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolisiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
• -Es gab lediglich eine geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemischen Expositionen von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfatkonjugaten nach einer einmaligen 30 mg IV-Infusion bei Probanden mit eGFR 30-89 mL/min/1,73 m2 im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei erhöhtem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zeigte der Mittelwert t1/2 des unveränderten Edaravons eine Tendenz zur Prolongation.
• -Nach einmaliger i.v. Infusion von 30 mg Edaravone über 60 Minuten bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, mässiger Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren die mittlere Cmax und AUC0-∞ von unverändertem Edaravone bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,15 bzw. 1,20 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,25 bzw. 1,29 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion.
• +Es gab lediglich eine geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemischen Expositionen von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfatkonjugaten nach einer einmaligen 30 mg IV-Infusion bei Probanden mit eGFR 30-89 mL/min/1,73m2 im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei erhöhtem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zeigte der Mittelwert t1/2 des unveränderten Edaravons eine Tendenz zur Prolongation.
• +Nach einmaliger i.v. Infusion von 30 mg Edaravone über 60 Minuten bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, mässiger Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren die mittlere Cmax und AUC0-∞ von unverändertem Edaravone bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89mL/min/1.73m2) um den Faktor 1,15 bzw. 1,20 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59mL/min/1.73m2) um den Faktor 1,25 bzw. 1,29 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion.
• -Es wurden keine altersbedingten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edaravone nachgewiesen (siehe Dosierung/Anwendung bei speziellen Patientengruppen).
• +Es wurden keine altersbedingten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edaravone nachgewiesen (siehe Dosierung /Anwendung bei speziellen Patientengruppen).
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sicherheitspharmakologie
• -Edaravone hemmte den hERG-Strom nicht und hatte keine Auswirkungen auf Elektrokardiogramme und Atemfunktion. Auswirkungen wurden auf das ZNS (Hypoaktivität bei Ratten), die Herzfunktion (vorübergehende Blutdrucksenkung sowie erhöhte Herzfrequenz bei Hunden), die Nieren/Harnwege (vermehrte Ausscheidung von Elektrolyten bei Ratten) und den Gastrointestinaltrakt (veränderte gastrointestinale Motilität bei Mäusen und Kaninchen) beobachtet. Diese Effekte wurden bei 30 mg/kg oder mehr beobachtet. Die initiale Konzentration nach i.v. Bolusinjektion (C0) in einer Dosierung von 30 mg/kg bei Nagern betrug das mindestens 67-fache der beim Menschen zu erwartenden Plasmakonzentration von ungebundenem Edaravone.
• -
• +Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Mutagenität
• -Die Ergebnisse für Edaravone in In-vitro- (Rückmutationstest an Bakterien und chromosomale Aberration in den Lungenzellen des chinesischen Hamsters) und In-vivo-(Maus-Mikrokern) Assays waren negativ.
• -Karzinogenität
• -Das karzinogene Potenzial von Edaravone wurde noch nicht ausreichend untersucht.
• -Entwicklungstoxizität und Laktation
• +Reproduktionstoxizität
• +Fertilität
• +Die intravenöse Verabreichung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg) vor und während der Paarung an Männchen und an Weibchen bis zum 7. Gestationstag hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Allerdings wurde bei den höchsten untersuchten Dosen eine Unterbrechung des Östruszyklus und des Paarungsverhaltens beobachtet. Bei den niedrigeren Dosen (≤20 mg/kg/Tag 120 mg/m2), die bis zum 3-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis von 60 mg auf Basis der Körperoberfläche (37 mg/m2) entsprechen, wurde keine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion beobachtet.
• +Entwicklungstoxizität
• +Laktation
• -Fertilität
• -Die intravenöse Verabreichung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg) vor und während der Paarung an Männchen und an Weibchen bis zum 7. Gestationstag hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Allerdings wurde bei den höchsten untersuchten Dosen eine Unterbrechung des Östruszyklus und des Paarungsverhaltens beobachtet. Bei den niedrigeren Dosen (≤20 mg/kg/Tag 120 mg/m2), die bis zum 3-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis von 60 mg auf Basis der Körperoberfläche (36 mg/m2) entsprechen, wurde keine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion beobachtet.
• -Unter 25°C aufbewahren. Nicht einfrieren. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Umverpackung aufbewahren, um das Produkt bis zu seiner Anwendung vor oxidativem Abbau zu schützen. Jeder Beutel ist in einer Sekundärverpackung verpackt. Die Sekundärverpackung enthält einen Sauerstoffabsorber und einen Sauerstoffindikator. Bei korrekter Sauerstoffkonzentration ist die Farbe des Sauerstoffindikators pink. Der Sauerstoffindikator verfärbt sich blau oder violett, wenn der Sauerstoff die zulässigen Werte überschritten hat.
• +Unter 25°C aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Umverpackung aufbewahren, um das Produkt bis zu seiner Anwendung vor oxidativem Abbau zu schützen. Jeder Beutel ist in einer Sekundärverpackung verpackt. Die Sekundärverpackung enthält einen Sauerstoffabsorber und einen Sauerstoffindikator. Bei korrekter Sauerstoffkonzentration ist die Farbe des Sauerstoffindikators pink. Der Sauerstoffindikator verfärbt sich blau oder violett, wenn der Sauerstoff die zulässigen Werte überschritten hat.
• -66492 (Swissmedic).
• +66492 (Swissmedic)
• -Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zürich.
• +Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zürich
• -September 2020.
• +August 2022