• +Infusionslösung
• +Suspension zum Einnehmen
• +Natriumhydrogensulfit (E 222) 5 mg/5 ml, L-Cystein-Hydrochlorid-Monohydrat, Natriumhydroxid, Phosphorsäure, Poly(vinylalkohol), Xanthangummi, Sorbitol (E420) 400 mg/ml, Simeticon-Emulsion und gereinigtes Wasser.
• +Gesamtnatriumgehalt pro Dosis: 1.10 mg/5 ml.
• -Allgemein Hinweise:
• -Die Initiierung und Monitorisierung der Behandlung mit RADICAVA sollte in dafür spezialisierten Zentren von Ärzten mit Erfahrung mit der Behandlung von ALS-Patienten durchgeführt werden.
• +Allgemeine Hinweise:
• +Die Einleitung und Verlaufskontrolle der Behandlung mit RADICAVA sollte in dafür spezialisierten Zentren von Ärzten mit Erfahrung mit der Behandlung von ALS-Patienten durchgeführt werden.
• -Die Wirksamkeit von RADICAVA wurde bisher nur bei Initiierung der Therapie in einer frühen Phase (Patienten können entweder noch arbeiten oder benötigen zumindest keine Hilfe bei der Bewältigung der Dinge des täglichen Lebens) gezeigt. Es gibt zwar Hinweise für die Wirksamkeit von RADICAVA bei Initiierung einer Therapie mit RADICAVA bei Patienten in einem fortgeschrittenerem Stadium der Erkrankung, diesbezügliche Daten sind jedoch insgesamt sehr limitiert.
• +Die Wirksamkeit von RADICAVA wurde bisher nur bei Initiierung der Therapie in einer frühen Phase (Patienten können entweder noch arbeiten oder benötigen zumindest keine Hilfe bei der Bewältigung der Dinge des täglichen Lebens) gezeigt. Es gibt zwar Hinweise für die Wirksamkeit von RADICAVA bei Einleitung einer Therapie mit RADICAVA bei Patienten in einem fortgeschrittenerem Stadium der Erkrankung, diesbezügliche Daten sind jedoch insgesamt sehr limitiert.
• -Dosierung
• -RADICAVA ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt.
• +Dosierung/Anwendung
• +Infusionslösung
• +RADICAVA, Infusionslösung ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt.
• -Anwendung
• +Suspension zum Einnehmen
• +RADICAVA, Suspension zum Einnehmen ist nur zum Einnehmen bestimmt.
• +Die empfohlene Dosis RADICAVA, Suspension zum Einnehmen beträgt 5 ml (105 mg) und wird oral eingenommen oder per Ernährungssonde [transnasale Magensonde oder perkutane endoskopische Gastrostomie- (PEG-)Sonde] nach dem folgenden Schema verabreicht:
• +·Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen. Hierzu ist die Starterpackung zu verwenden.
• +·Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen.
• +RADICAVA, Suspension zum Einnehmen soll morgens eingenommen werden; vor der Einnahme soll der Patient über Nacht nüchtern bleiben und danach für mindestens 1 weitere Stunde nichts essen und ausser Wasser nichts trinken.
• +Wenn es dem Patienten nicht möglich ist, über Nacht nüchtern zu bleiben, stehen andere Optionen zur Einnahme von RADICAVA, Suspension zum Einnehmen zur Wahl, in Abhängigkeit von der Einnahme von Mahlzeiten (siehe Pharmakokinetik). Siehe Tabelle 1 für spezifische Nüchternbedingungen.
• +Tabelle 1: Einnahme von RADICAVA, Suspension zum Einnehmen in Abhängigkeit von der Art der aufgenommenen Nahrung
• +Art der aufgenommenen Nahrung/kalorischen Nahrungsergänzung Dauer der Nüchternheit vor und nach Einnahme von RADICAVA, Suspension zum Einnehmen in Abhängigkeit von der Art der Mahlzeit
• +Fettreiche Mahlzeit (800-1.000 Kalorien, 50% Fett) 8 Stunden vor Einnahme und 1 Stunde nach Einnahme
• +Fettarme Mahlzeit (400-500 Kalorien, 25% Fett) 4 Stunden vor Einnahme und 1 Stunde nach Einnahme
• +Kalorische Nahrungsergänzung (250 Kalorien, bspw. Proteindrink) 2 Stunden vor Einnahme und 1 Stunde nach Einnahme
• +
• +Vor jeder Dosisgabe wird die Flasche RADICAVA, Suspension zum Einnehmen mindestens 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt.
• +RADICAVA, Suspension zum Einnehmen ist direkt in den Mund zu geben; hierzu ist die orale 5-ml-Dosierspritze zu verwenden, die in der Packung enthalten ist.
• +Anwendung über Ernährungssonde
• +Wenn der Patient nicht schlucken kann oder anderweitig nicht in der Lage ist, die Suspension oral einzunehmen, kann RADICAVA, Suspension zum Einnehmen über eine nasogastrale Ernährungssonde oder eine perkutane endoskopische Gastrostomie- (PEG-)Sonde gegeben werden (siehe Sonstige Hinweise).
• +Weitere Informationen zur Verabreichung siehe Hinweise für die Handhabung.
• +Umstellung von RADICAVA Infusionslösung auf RADICAVA, Suspension zum Einnehmen
• +Patienten, die mit der 60-mg-Dosis der RADICAVA Infusionslösung behandelt werden, können bei gleicher Dosierungshäufigkeit auf 5 ml (105 mg) RADICAVA, Suspension zum Einnehmen umgestellt werden. Nach der Umstellung auf RADICAVA, Suspension zum Einnehmen müssen die Patienten die Dosierungsempfehlungen für RADICAVA, Suspension zum Einnehmen bezüglich der Nahrungsaufnahme befolgen.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von RADICAVA wurden nicht untersucht; allerdings wird nicht erwartet, dass die Edaravone-Exposition bei Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m2, welche keine Nierenersatztherapie benötigen, nennenswert beeinflusst wird. Bei Patienten, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, wurde die Pharmakokinetik von RADICAVA nicht untersucht, und die Anwendung von RADICAVA in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
• +Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von RADICAVA wurden nicht untersucht; allerdings wird nicht erwartet, dass die Edaravone-Exposition bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, welche keine Nierenersatztherapie benötigen, nennenswert beeinflusst wird. Bei Patienten, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, wurde die Pharmakokinetik von RADICAVA nicht untersucht, und die Anwendung von RADICAVA in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
• -Von den 184 ALS-Patienten, denen in 3 placebokontrollierten klinischen Studien RADICAVA verabreicht wurde, waren insgesamt 53 Patienten 65 Jahre und älter, davon waren 2 Patienten 75 Jahre und älter. Es wurden zwar keine wesentlichen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, dennoch lässt sich eine höhere Empfindlichkeit bei einigen älteren Patienten nicht ausschliessen.
• +Von den 184 ALS-Patienten, denen in 3 Placebo-kontrollierten klinischen Studien RADICAVA Infusionslösung verabreicht wurde, waren insgesamt 53 Patienten 65 Jahre und älter, davon waren 2 Patienten 75 Jahre und älter. Von den 185 ALS-Patienten, die in einer unverblindeten klinischen Studie RADICAVA, Suspension zum Einnehmen erhielten, waren insgesamt 65 Patienten 65 Jahre und älter, davon waren 6 Patienten 75 Jahre und älter.
• +Es wurden zwar keine wesentlichen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, dennoch lässt sich eine höhere Empfindlichkeit bei einigen älteren Patienten nicht ausschliessen.
• -RADICAVA ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Edaravone oder eines seiner Bestandteile in der Krankengeschichte kontraindiziert. Es sind Überempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktische Reaktionen aufgetreten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +RADICAVA ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Edaravone oder einem seiner Bestandteile in der Krankengeschichte kontraindiziert. In Zusammenhang mit RADICAVA Infusionslösung sind Überempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktische Reaktionen aufgetreten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -In Spontanberichten nach dem Inverkehrbringen von Edaravone wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen (Rötungen, Quaddeln und Erythema multiforme) sowie Fälle von Anaphylaxie (Urtikaria, niedriger Blutdruck und Dyspnoe) berichtet.
• +In Spontanberichten nach dem Inverkehrbringen von RADICAVA Infusionslösung wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen (Rötungen, Quaddeln und Erythema multiforme) sowie Fälle von Anaphylaxie (Urtikaria, niedriger Blutdruck und Dyspnoe) berichtet
• -RADICAVA enthält Natriumhydrogensulfit, ein Sulfit, das bei anfälligen Menschen allergische Reaktionen, einschliesslich schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen), anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerwiegender Asthmaepisoden hervorrufen kann. Die Gesamtprävalenz der Sulfitempfindlichkeit in der Allgemeinbevölkerung ist nicht bekannt. Sulfitempfindlichkeit tritt häufiger bei Menschen mit Asthma auf.
• +RADICAVA Infusionslösung und RADICAVA, Suspension zum Einnehmen enthalten Natriumhydrogensulfit (E222), ein Sulfit, das allergische Reaktionen, einschliesslich schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen), anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerwiegender Asthmaepisoden hervorrufen kann. Die Gesamtprävalenz der Sulfitempfindlichkeit in der Allgemeinbevölkerung ist nicht bekannt. Sulfitempfindlichkeit tritt häufiger bei Menschen mit Asthma als bei Nicht-Asthmatikern auf.
• -Radicava enthält 340.8 mg Natrium pro 100 ml entsprechend 17% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• +RADICAVA Infusionslösung enthält 340,8 mg Natrium pro 100 ml entsprechend 17% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• -RADICAVA gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• +RADICAVA Infusionslösung gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• +RADICAVA, Suspension zum Einnehmen enthält 1.104 mg Natrium pro 5 ml und somit weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Sorbitol
• +RADICAVA, Suspension zum Einnehmen enthält 2 g Sorbitol pro 5-ml-Dosiseinheit, entsprechend 400 mg/ml.
• +Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)–haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.
• +Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• +Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.
• +
• -In-vitro-Studien haben ergeben, dass nicht zu erwarten ist, dass Edaravone und seine Metaboliten in klinischen Dosierungen beim Menschen zu einer signifikanten Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), UGT1A1, UGT2B7 oder Transporter (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2) führen. Es wird nicht erwartet, dass Edaravone und seine Metaboliten auf dem klinischen Dosierungsniveau von RADICAVA eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 hervorrufen.
• +Da In-vitro-Daten auf ein mögliches Potential für die Induktion von CYP3A4 und ein Potential für die Inhibition der beiden Arzneimitteltransporter BCRP and OAT3 nach oraler Einnahme hindeuten, wurden in vivo klinische DDI-Studien zur Untersuchung dieser potentiellen Interaktionen mit oral verabreichtem Edaravone durchgeführt. Die gleichzeitige Einnahme von Edaravone 120 mg (höher als die empfohlene Dosis von 105 mg für die Suspension zum Einnehmen) und Sildenafil (CYP3A4-Substrat), Rosuvastatin (BCRP-Substrat) und Furosemid (OAT3-Substrat) führte zu keinerlei Veränderungen der Cmax und AUC dieser Wirkstoffe.
• +In-vitro-Studien haben ergeben, dass nicht zu erwarten ist, dass Edaravone und seine Metaboliten weder bei intravenöser noch bei oraler Anwendung von Edaravone in klinischen Dosierungen beim Menschen zu einer signifikanten Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), UGT1A1, UGT2B7 oder anderen Transportern (P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2, MATE1 und MATE2-K) oder zur Induktion von CYP1A2 oder CYP2B6 führen.
• +In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Edaravone kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3 ist.
• -In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet. Jedoch wurden nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung (erhöhte Mortalität, verringertes Wachstum, verzögerte sexuelle Entwicklung und Verhaltensveränderungen) beobachtet (siehe Präklinische Daten).
• +In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet. Jedoch wurden nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Präklinische Daten).
• -Es existieren keine klinischen Daten zur Konzentration von Edaravone oder seiner Metaboliten in der Muttermilch. Edaravone und seine Metaboliten wurden in die Milch von Ratten ausgeschieden (siehe Präklinische Daten).
• -Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Kindes muss gegen den klinischen Bedarf der Mutter an RADICAVA abgewogen werden. Mögliche potenzielle unerwünschte Wirkungen von RADICAVA auf das Kind, stellen eine potentielle Gefahr für das Kind dar.
• +Es existieren keine klinischen Daten zur Konzentration von Edaravone oder seiner Metaboliten in der Muttermilch. Tierexperimentelle Studien zeigten den Übertritt von Edaravone und seine Metaboliten in die Milch (siehe Präklinische Daten).
• +Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Kindes muss gegen den klinischen Bedarf der Mutter an RADICAVA abgewogen werden. Mögliche potentielle unerwünschte Wirkungen von RADICAVA auf das Kind, stellen eine potentielle Gefahr für das Kind dar.
• -Es liegen keine klinischen Daten über einen potentiellen Effekt von RADICAVA auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Fertilitätsstudien wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität bei weiblichen Ratten (Unterbrechung des Östruszyklus und Paarungsverhalten) beobachtet, nicht jedoch bei Männchen (siehe Präklinische Daten).
• +Es liegen keine klinischen Daten über einen potentiellen Effekt von RADICAVA auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Fertilitätsstudien wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet (siehe Präklinische Daten).
• -Die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelreaktionen aus placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose wird unter Anwendung der folgenden Standardkategorien angegeben:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Die häufigsten unerwünschten Reaktionen, die bei der mit RADICAVA behandelten Patienten auftraten, waren Kontusion (15%), Gehstörungen (13%) und Kopfschmerzen (10%).
• +Die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelreaktionen aus Placebo-kontrollierten klinischen Studien zu RADICAVA Infusionslösung bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose wird unter Anwendung der folgenden Standardkategorien angegeben:
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• +Die häufigsten unerwünschten Reaktionen, die bei mit RADICAVA Infusionslösung behandelten Patienten auftraten, waren Kontusion (15%), Gehstörungen (13%) und Kopfschmerzen (10%).
• -Die Häufigkeitsangaben zu Tinea-Infektion, Kopfweh, Ateminsuffizienz/Atemwegserkrankungen, Hypoxie, Ekzem, Dermatitis basieren jeweils auf einer Gruppe ähnlicher bevorzugter Begriffe.
• +Die Häufigkeitsangaben zu Tinea-Infektion, Kopfweh, Ateminsuffizienz/ Atemwegserkrankungen, Hypoxie, Ekzem, Dermatitis basieren jeweils auf einer Gruppe ähnlicher bevorzugter Begriffe.
• +Zusätzliche unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit RADICAVA, Suspension zum Einnehmen
• +In einer unverblindeten Studie mit ALS-Patienten (n = 185), die 6 Monate lang mit RADICAVA, Suspension zum Einnehmen behandelt wurden, traten bei 7,6% der Patienten Erschöpfung, bei 3,8% der Patienten Schwindelgefühl, bei 3,2% der Patienten Übelkeit, bei 2,7% der Patienten verminderter Appetit und bei 2,2% der Patienten trockene Haut auf.
• +
• -In Spontanberichten nach dem Inverkehrbringen von Edaravone wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen (Rötungen, Quaddeln und Erythema multiforme) sowie Fälle von Anaphylaxie (Urtikaria, niedriger Blutdruck und Dyspnoe) berichtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +In Spontanberichten nach dem Inverkehrbringen von RADICAVA Infusionslösung wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen (Rötungen, Quaddeln und Erythema multiforme) sowie Fälle von Anaphylaxie (Urtikaria, niedriger Blutdruck und Dyspnoe) berichtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch .
• -In einer randomisierten, einfachblinden, placebokontrollierten Dreifach-Crossover-Studie, wurde die Wirkung von therapeutischen und supratherapeutischen Dosen von Edaravone auf das QT/QTc-Intervall untersucht.
• -Dabei erhielten 27 gesunde männliche Probanden über 60 Minuten unter Nüchtern-Bedingungen jeweils eine einzige i.v. Infusion von 60 mg (therapeutische Dosis), 300 mg (supratherapeutische Dosis) oder 0,9%ige (w/v) Kochsalzlösung (Placebo).
• +In einer randomisierten, einfach verblindeten Placebo-kontrollierten Dreifach-Crossover-Studie, wurde die Wirkung von therapeutischen und supratherapeutischen Dosen von intravenös verabreichtem Edaravone auf das QT/QTc-Intervall untersucht.
• +Dabei erhielten 27 gesunde männliche Probanden über 60 Minuten unter Nüchternbedingungen jeweils eine einzige i.v. Infusion von 60 mg (therapeutische Dosis), 300 mg (supratherapeutische Dosis) oder 0,9%ige (w/v) Kochsalzlösung (Placebo).
• -Die Studie zeigte, dass es keine statistisch signifikante Veränderung der QTcF nach der Verabreichung von Edaravone gab, und kam zu dem Schluss, dass Edaravone bei einer Dosis, die das Fünffache der empfohlenen therapeutischen Dosis betrug, keine klinisch relevante Wirkung auf die Verlängerung der QTcF hatte.
• +Die Studie zeigte, dass es keine statistisch signifikante Veränderung der QTcF nach der Verabreichung von Edaravone gab, und kam zu dem Schluss, dass Edaravone bei einer Exposition, die etwa das Fünffache der empfohlenen therapeutischen Dosis betrug, keine klinisch relevante Wirkung auf die Verlängerung der QTcF hatte.
• -Die Wirksamkeit von RADICAVA zur Behandlung von ALS wurde in einer 6-monatigen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studie an japanischen ALS-Patienten untersucht, die selbständig lebten und die folgenden Kriterien erfüllten:
• +Die Wirksamkeit von RADICAVA, Suspension zum Einnehmen basiert auf einer Vergleichsstudie zur Bioverfügbarkeit von RADICAVA Infusionslösung und RADICAVA, Suspension zum Einnehmen bei gesunden Probanden (siehe Pharmakokinetik).
• +Die Wirksamkeit von RADICAVA Infusionslösung zur Behandlung von ALS wurde in einer 6-monatigen, randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie an japanischen ALS-Patienten untersucht, die selbständig lebten und die folgenden Kriterien erfüllten:
• -2.Normale Atemfunktion (definiert als vorhergesagte forcierte exspiratorische Vitalkapazität in Prozent [%FVC] ≥80 %)
• +2.Normale Atemfunktion (definiert als vorhergesagte forcierte exspiratorische Vitalkapazität in Prozent [%FVC] ≥80%)
• -In die Studie wurden 69 Patienten im Edaravone-Arm und 68 im Placebo-Arm eingeschlossen. Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar und in jeder Gruppe wurden über 90 % der Patienten mit Riluzol behandelt.
• +In die Studie wurden 69 Patienten im Edaravone-Arm und 68 im Placebo-Arm eingeschlossen. Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar und in jeder Gruppe wurden über 90% der Patienten mit Riluzol behandelt.
• -·Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen (Zyklen 2–6)
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im Vergleich der Behandlungsarme in Bezug auf die Veränderungen der Gesamtpunktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangswert und Woche 24. Der Rückgang der Gesamtpunktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) gegenüber dem Ausgangwert war signifikant geringer bei den mit RADICAVA behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1). Die Verteilung der Veränderung der Punktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangwert und Woche 24 bezogen auf den jeweiligen Patientenanteil ist in Abbildung 1 dargestellt.
• -Tabelle 1: Analyse der Veränderung bei den Punktzahlen auf der ALSFRS-R zwischen dem Ausgangwert und Woche 24
• -Behandlung Veränderung gegenüber dem Ausgangswert KQ-Mittelwert ± SE (95-%-CI) Behandlungsunterschied (RADICAVA – Placebo [95-%-CI]) p-Wert
• -RADICAVA 60 mg −5,01±0,64 2,49 (0,99, 3,98) 0,0013
• +·Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen (Zyklen 2 – 6)
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im Vergleich der Behandlungsarme in Bezug auf die Veränderungen der Gesamtpunktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangswert und Woche 24. Der Rückgang der Gesamtpunktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) gegenüber dem Ausgangwert war signifikant geringer bei den mit RADICAVA behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2). Die Verteilung der Veränderung der Punktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangwert und Woche 24 bezogen auf den jeweiligen Patientenanteil ist in Abbildung 1 dargestellt.
• +Tabelle 2: Analyse der Veränderung bei den Punktzahlen auf der ALSFRS-R zwischen dem Ausgangwert und Woche 24
• +Behandlung Veränderung gegenüber dem Ausgangswert KQ-Mittelwert ± SE (95-%-CI) Behandlungsunterschied (RADICAVA – Placebo [95-%-CI]) p-Wert
• +RADICAVA 60 mg -5,01±0,64 2,49 (0,99, 3,98) 0,0013
• -RADICAVA wird als IV-Infusion verabreicht. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Edaravone wurde am Ende der Infusion erreicht (60 mg Edaravone über 60 min). Eine Tendenz zu einem überproportional höheren Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und Cmax von Edaravone war zu erkennen. Bei der Verabreichung von Mehrfachdosen kumuliert Edaravone nicht im Plasma.
• +Infusionslösung
• +Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Edaravone wurde am Ende der Infusion erreicht (60 mg Edaravone über 60 min). Eine Tendenz zu einem überproportional höheren Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und Cmax von Edaravone war zu erkennen. Bei der Verabreichung von Mehrfachdosen kumuliert Edaravone nicht im Plasma.
• +Suspension zum Einnehmen
• +Es wurde gezeigt, dass RADICAVA, Suspension zum Einnehmen bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von 105 mg unter Nüchternbedingungen eine gleichwertige AUC wie RADICAVA Infusionslösung (60 mg, intravenös über 60 Minuten verabreicht) aufweist und die Cmax nicht niedriger ist als die von RADICAVA Infusionslösung.
• +Edaravone wird schnell resorbiert; die Spitzenkonzentration wird im Median nach rund 0,5 Stunden (Spannweite: 0,25–0,75 Stunden) bei oraler Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Die Gesamtabsorptionsrate von Edaravone beträgt mindestens 77% und die absolute orale Bioverfügbarkeit rund 57% (infolge des First-Pass-Effekts), wenn man 105 mg Edaravone Suspension zum Einnehmen mit 60 mg Edaravone in der intravenösen Formulierung vergleicht. Bei einmal täglicher Verabreichung an gesunde Probanden zeigte RADICAVA, Suspension zum Einnehmen keine Akkumulation, und die Cmax sowie die AUC von Edaravone waren über dem Bereich von 30 bis 300 mg mehr als dosisproportional.
• +Eine Einzeldosis von 105 mg Edaravone, oral oder über eine PEG-Sonde verabreicht, zeigte bei ALS-Patienten eine vergleichbare Pharmakokinetik wie bei gesunden Probanden, und zwischen oraler Einnahme und Verabreichung über PEG-Sonde war kein Unterschied zu erkennen. Eine pharmakokinetische Studie bei gesunden Erwachsenen, die Edaravone Suspension zum Einnehmen in einer Dosierung von 105 mg erhielten, ergab eine vergleichbare Pharmakokinetik nach intragastrischer Verabreichung über Ernährungssonden wie nach oraler Einnahme.
• +Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme:
• +Nach oraler Verabreichung von Edaravone an gesunde Probanden war die Cmax um 82% und die AUC um 61% niedriger, wenn die Einnahme zu einer fettreichen Mahlzeit (8001000 Kalorien, 50% Fett) erfolgte, verglichen mit der Einnahme im Nüchternzustand. Nach oraler Verabreichung von Edaravone 4 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit war die Cmax um 44% und die AUC um 24% niedriger. Nach oraler Verabreichung von Edaravone 2 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit (400–500 Kalorien, 25% Fett) war die Cmax um 45% und die AUC um 21% niedriger.
• +Nach oraler Verabreichung von Edaravone an gesunde Probanden 1 Stunde vor oder 8 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit, 4 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit oder 2 Stunden nach einer kalorischen Nahrungsergänzung (250 Kalorien, bspw. Proteindrink) waren die Cmax und AUC nicht signifikant niedriger (weniger als 20% bzw. 10% Veränderung der Cmax und AUC).
• +
• -Edaravone bindet an humane Serumproteine (92 %), hauptsächlich an Albumin, ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 0,1 bis 50 mikromol/l.
• +Edaravone bindet an humane Serumproteine (92%), hauptsächlich an Albumin, ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 0,1 bis 50 µmol/l.
• -Edaravone wird zu einem Sulfatkonjugat und einem Glucuronid-Konjugat metabolisiert, die nicht pharmakologisch aktiv sind. An der Glucuronid-Konjugation von Edaravone sind mehrere Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Isoformen (UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B17) in Leber und Niere beteiligt. Im menschlichen Plasma wird Edaravone hauptsächlich als das Sulfatkonjugat nachgewiesen, das Annahmen zufolge von Sulfotransferasen gebildet wird.
• +Edaravone wird zu einem Sulfat-Konjugat und einem Glucuronid-Konjugat metabolisiert, die nicht pharmakologisch aktiv sind. An der Glucuronid-Konjugation von Edaravone sind mehrere Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Isoformen (UGT1A1, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7 und UGT2B17) beteiligt. Im menschlichen Plasma wird Edaravone hauptsächlich als das Sulfat-Konjugat nachgewiesen, das Annahmen zufolge von Sulfotransferasen gebildet wird.
• +RADICAVA, Suspension zum Einnehmen führt im Vergleich zu RADICAVA Infusionslösung aufgrund des First-Pass-Metabolismus zu 1,3- und 1,7-fach höheren Expositionen für Sulfat- bzw. Glucuronid-Metaboliten.
• +
• -Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt 4,5 bis 6 Stunden. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (70–90 % der Dosis). Etwa 5–10 % wurden im Urin als Sulfatkonjugat wiederaufgefunden und lediglich maximal 1 % der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfatkonjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolisiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
• +Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt etwa 9 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen 3–6 Stunden. Die totale Clearance von Edaravone wird auf 35,9 l/h nach intravenöser Gabe geschätzt. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (60–80% der Dosis innerhalb von 48 Stunden). Etwa 6-8 % wurden im Urin als Sulfat-Konjugat wiederaufgefunden und lediglich < 1% der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfat-Konjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolysiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
• -Die Pharmakokinetik von Edaravone wurde in einer Studie an 22 Probanden mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung und in einer Studie an 12 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
• -In beiden Studien gab es lediglich geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemische Exposition von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfatkonjugaten im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Die geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LS-Mittelwert) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Null bis unendlich mit Extrapolation der terminalen Phase (AUC0-∞) nach Verabreichung von unverändertem Edaravon waren bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,07-fach grösser, bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung 1,24 und 1,14-fach grösser und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,19 grösser als bei Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Die geometrischen LS-Mittelwerte von Cmax und AUC0-∞ von inaktiven Sulfatkonjungaten waren 1,16 und 1,26-mal grösser bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung und 0,96 und 1,31-mal grösser bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung und 0,99 und 1,58-mal grösser bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• +Die Pharmakokinetik von Edaravone wurde in einer Studie mit 14 Probanden mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung und in einer Studie mit 6 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
• +In beiden Studien gab es lediglich geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemische Exposition von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfat-Konjugaten nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 30 mg über 60 Minuten verabreicht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• +Die geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LS-Mittelwert) der Cmax und der AUC von Null bis unendlich mit Extrapolation der terminalen Phase (AUC0-∞) nach Verabreichung von unverändertem Edaravone waren bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,07-fach grösser, bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung 1,24 und 1,14-fach grösser und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,19-fach grösser als bei Probanden mit normaler Leberfunktion.
• +Die geometrischen LS-Mittelwerte von Cmax und AUC0-∞ von inaktiven Sulfat-Konjugaten waren 1,16 und 1,26-mal grösser bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung und 0,96 und 1,31-mal grösser bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung und 0,99 und 1,58-mal grösser bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Es gab lediglich eine geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemischen Expositionen von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfatkonjugaten nach einer einmaligen 30 mg IV-Infusion bei Probanden mit eGFR 30-89 mL/min/1,73m2 im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei erhöhtem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zeigte der Mittelwert t1/2 des unveränderten Edaravons eine Tendenz zur Prolongation.
• -Nach einmaliger i.v. Infusion von 30 mg Edaravone über 60 Minuten bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, mässiger Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren die mittlere Cmax und AUC0-∞ von unverändertem Edaravone bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89mL/min/1.73m2) um den Faktor 1,15 bzw. 1,20 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59mL/min/1.73m2) um den Faktor 1,25 bzw. 1,29 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion.
• -Die mittlere Cmax und AUC0-∞ des Sulfatkonjugats waren bei den Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,50 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,97 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Zunahme der Sulfatkonjugat-Exposition wurde als gering und klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Es wurde angenommen, dass es keinen klinisch signifikanten Effekt bei einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörung auf die Pharmacokinetik von Edaravone gibt (siehe Dosierung/Anwendung bei speziellen Patientengruppen – Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).
• +Es gab lediglich eine geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemischen Expositionen von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfat-Konjugaten nach einer einmaligen 30 mg i.v.-Infusion bei Probanden mit eGFR 30-89 mL/min/1,73 m2 im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei erhöhtem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zeigte der Mittelwert t½ des unveränderten Edaravones eine Tendenz zur Prolongation.
• +Nach einmaliger i.v.-Infusion von 30 mg Edaravone über 60 Minuten bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, mässiger Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren die mittlere Cmax und AUC0-∞ von unverändertem Edaravone bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,15 bzw. 1,20 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,25 bzw. 1,29 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion.
• +Die mittlere Cmax und AUC0-∞ des Sulfat-Konjugats waren bei den Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,50 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,97 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Zunahme der Sulfat-Konjugat-Exposition wurde als gering und klinisch nicht relevant eingestuft.
• +Es wurde angenommen, dass es keinen klinisch signifikanten Effekt bei einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Edaravone gibt (siehe Dosierung/Anwendung bei speziellen Patientengruppen – Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, und Kanzerogenität lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung (Behandlungsschema vergleichbar mit demjenigen der klinischen Anwendung) mit Ratten und Hunden von einer Dauer von bis zu 26 Wochen offenbarten das ZNS (Sedierung, Hypoaktivitäten) und das Hämatopoetischen System (regenerative Anämie) als Zielorgan. Die Befunde waren vorübergehend bzw. reversibel nach einer Regenerationsperiode. Die Exposition mit Edaravone bei Tieren in Toxizitätsstudien war im Allgemeinen höher verglichen mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die RADICAVA in der empfohlenen Dosierung/Anwendung erhielten.
• -Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 3,6-fache für die AUC24h und das 39-fache für die C0 bei Ratten sowie das 83-fache für die AUC24h und das 331-fache für die C0 bei Hunden.
• -Neurotoxizität wurde nur nach 24-stündiger i.v. Dauerinfusion bei Hunden und Affen beobachtet, hingegen nicht bei Ratten. Neurotoxikologische Befunde wurden bei Hunden, welche eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Edaravone aufweisen als Affen, nicht beobachtet, wenn Edaravone intermittierend verabreicht wurde (Bolusinjektion und 2-stündige kontinuierliche i.v. Infusion), was der Art der Anwendung beim Menschen vergleichbar ist (60 mg/60 min i.v. Verabreichung). In der 28-tägigen Studie an Hunden, denen Edaravone als 24-stündige i.v. Dauerinfusion verabreicht wurde ‒ also eine Art der Anwendung, die sich von der bei ALS vorgesehenen klinischen Anwendung unterscheidet ‒ bestand für die AUC24h eine 15-fache und für die Css eine 0,7-fache Sicherheitsmarge.
• +Intravenös (Infusionslösung)
• +Studien zur Toxizität bei i.v.-Bolus-Mehrfachdosierung mit Ratten und Hunden von einer Dauer von bis zu 26 Wochen offenbarten das ZNS (Sedierung, Hypoaktivitäten) und das Hämatopoetischen System (regenerative Anämie) als Zielorgan. Die Befunde waren vorübergehend bzw. reversibel nach einer Regenerationsperiode. Die Exposition mit Edaravone bei Tieren in Toxizitätsstudien war im Allgemeinen höher verglichen mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die RADICAVA in der empfohlenen Dosierung/Anwendung erhielten.
• +Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 2,8-fache für die AUC24h und das 32-fache für die C0 bei Ratten sowie das 66-fache für die AUC24h und das 277-fache für die C0 bei Hunden.
• +Neurotoxizität wurde nach 24-stündiger i.v.-Dauerinfusion bei Hunden und Affen beobachtet, hingegen nicht bei Ratten. Neurotoxikologische Befunde wurden bei Hunden, welche eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Edaravone aufweisen als Affen, nicht beobachtet, wenn Edaravone intermittierend verabreicht wurde (Bolusinjektion und 2-stündige kontinuierliche i.v.-Infusion), was der Art der Anwendung beim Menschen vergleichbar ist (60 mg/60 min i.v.-Verabreichung). In der 28-tägigen Studie an Hunden, denen Edaravone als 24-stündige i.v.-Dauerinfusion verabreicht wurde ‒ also eine Art der Anwendung, die sich von der bei ALS vorgesehenen klinischen Anwendung unterscheidet ‒ bestand für die AUC24h eine 12-fache und für die Css eine 0,6-fache Sicherheitsmarge.
• +Oral (Suspension zum Einnehmen)
• +Studien zur Toxizität bei oraler Mehrfachdosierung von einer Dauer von bis zu 26 Wochen bei Ratten und bis zu 39 Wochen bei Hunden wurden durchgeführt. Die Ergebnisse der Studien zur Toxizität bei oraler Mehrfachdosierung waren vergleichbar mit den Studien zur Toxizität der i.v.-Bolusgabe bei Ratten und Hunden sowie der i.v.-Infusionsgabe bei Hunden. Die Sicherheitsmargen betrugen etwa das 14-fache für die AUC24h und das 21-fache für die Cmax bei Ratten sowie das 13-fache für die AUC24h und das 10-fache für die Cmax bei Hunden. Neurotoxizität wurde nur in der Studie bei Hunden zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung über 39 Wochen beobachtet. Die Sicherheitsmargen für Neurotoxizität betrugen etwa das 13-fache für die AUC24h und das 10-fache für die Cmax.
• +
• -Die intravenöse Verabreichung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg) vor und während der Paarung an Männchen und an Weibchen bis zum 7. Gestationstag hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Allerdings wurde bei den höchsten untersuchten Dosen eine Unterbrechung des Östruszyklus und des Paarungsverhaltens beobachtet. Bei den niedrigeren Dosen (≤20 mg/kg/Tag 120 mg/m2), die bis zum 3-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis von 60 mg auf Basis der Körperoberfläche (37 mg/m2) entsprechen, wurde keine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion beobachtet.
• +Die intravenöse Verabreichung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg) vor und während der Paarung an männliche und weibliche Ratten bis zum 7. Gestationstag hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Allerdings wurde bei den höchsten untersuchten Dosen eine Unterbrechung des Östruszyklus und des Paarungsverhaltens beobachtet. Bei den niedrigeren Dosen (≤20 mg/kg/Tag 120 mg/m2), die etwa dem 2- bis 3-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis von 105 mg oder 60 mg auf Basis der Körperoberfläche entsprechen, wurde keine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion beobachtet.
• -Bei Ratten führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 30 oder 300 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese in allen Dosierungen zu einem verringerten Fetalgewicht. Das Gewicht der Jungtiere, die auf natürliche Weise geboren wurden, war bei der an das Muttertier verabreichten höchsten untersuchten Dosis reduziert. Auch maternale Toxizität wurde bei der mittleren und höchsten untersuchten Dosis beobachtet. Bei den Jungtieren wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Reproduktionsfunktion nachgewiesen. Es wurde keine Dosis ermittelt, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat. Die niedrige Dosis (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2) liegt 0,5-fach unterhalb der beim Menschen empfohlenen Dosis von 60 mg auf Basis der Körperoberfläche (37 mg/m2).
• -Bei Kaninchen führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 20 oder 100 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese bei der höchsten untersuchten Dosis zu embryofetalem Tod, der mit maternaler Toxizität assoziiert war. Die höhere Dosis, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat, beträgt ungefähr das 6-fache der beim Menschen empfohlenen Dosis auf Basis der Körperoberfläche (mg/m2).
• +Bei Ratten führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 30 oder 300 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese in allen Dosierungen zu einem verringerten Fetalgewicht. Das Gewicht der Jungtiere, die auf natürliche Weise geboren wurden, war bei der an das Muttertier verabreichten höchsten untersuchten Dosis reduziert. Auch maternale Toxizität wurde bei der mittleren und höchsten untersuchten Dosis beobachtet. Bei den Jungtieren wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Reproduktionsfunktion nachgewiesen. Es wurde keine Dosis ermittelt, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat. Die niedrige Dosis (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2) liegt unterhalb der beim Menschen empfohlenen Dosis auf Basis der Körperoberfläche.
• +Bei Kaninchen führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 20 oder 100 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese bei der höchsten untersuchten Dosis zu embryofetalem Tod, der mit maternaler Toxizität assoziiert war. Die höhere Dosis, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat, beträgt ungefähr das 4- bis 6-fache der beim Menschen empfohlenen Dosis von 105 mg oder 60 mg auf Basis der Körperoberfläche (mg/m2).
• +Prä- und postnatale Entwicklung
• +
• -Die Reproduktionsfunktion der Jungtiere wurde in keiner der beiden Studien beeinflusst. Maternale Toxizität war in beiden Studien bei allen ausser der niedrigsten untersuchten Dosis zu beobachten. Die Dosis, bei der keine Entwicklungstoxizität auftritt (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2), ist 0,5-fach geringer als die beim Menschen empfohlene Dosis auf Basis der Körperoberfläche (37 mg/m2).
• -Laktation
• -
• +Die Reproduktionsfunktion der Jungtiere wurde in keiner der beiden Studien beeinflusst. Maternale Toxizität war in beiden Studien bei allen ausser der niedrigsten untersuchten Dosis zu beobachten. Die Dosis, bei der keine Entwicklungstoxizität auftritt (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2), ist geringer als die beim Menschen empfohlene Dosis auf Basis der Körperoberfläche.
• +
• -Es dürfen keine anderen Medikamente in den Infusionsbeutel injiziert oder mit RADICAVA vermischt werden.
• -RADICAVA-Infusionslösung darf nicht über dieselbe intravenöse Leitung wie Zubereitungen für eine parenterale Ernährung und/oder mit Aminosäureinfusionen verabreicht werden.
• +Infusionslösung
• +Es dürfen keine anderen Medikamente in den Infusionsbeutel injiziert oder mit RADICAVA, Infusionslösung vermischt werden.
• +RADICAVA Infusionslösung darf nicht über dieselbe intravenöse Leitung wie Zubereitungen für eine parenterale Ernährung und/oder mit Aminosäureinfusionen verabreicht werden.
• +Suspension zum Einnehmen
• +Bei Patienten, bei denen die orale Einnahme nicht möglich oder nicht gewünscht ist, kann RADICAVA, Suspension zum Einnehmen über eine Ernährungssonde gegeben werden. Geeignet sind Sonden aus Polyvinylchlorid, Polyurethan oder Silikon. Zu Sonden aus Latex liegen keine Daten vor; Latexsonden dürfen nicht verwendet werden.
• +Vor und nach der Verabreichung mittels Ernährungssonde ist die Sonde mit Hilfe einer Katheterspitzen-Spritze mit etwa 30 ml Wasser zu spülen.
• +
• -Unter 25°C aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -In der Umverpackung aufbewahren, um das Produkt bis zu seiner Anwendung vor oxidativem Abbau zu schützen. Jeder Beutel ist in einer Sekundärverpackung verpackt. Die Sekundärverpackung enthält einen Sauerstoffabsorber und einen Sauerstoffindikator. Bei korrekter Sauerstoffkonzentration ist die Farbe des Sauerstoffindikators pink. Der Sauerstoffindikator verfärbt sich blau oder violett, wenn der Sauerstoff die zulässigen Werte überschritten hat.
• +Infusionslösung
• +Unter 25 °C aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Umverpackung aufbewahren, um das Produkt bis zu seiner Anwendung vor oxidativem Abbau zu schützen. Jeder Beutel ist in einer Sekundärverpackung verpackt. Die Sekundärverpackung enthält einen Sauerstoffabsorber und einen Sauerstoffindikator. Bei korrekter Sauerstoffkonzentration ist die Farbe des Sauerstoffindikators pink. Der Sauerstoffindikator verfärbt sich blau oder violett, wenn der Sauerstoff die zulässigen Werte überschritten hat.
• +Suspension zum Einnehmen
• +Apotheke: Im Kühlschrank lagern (2 – 8°C). Nicht einfrieren.
• +Nach Entnahme aus dem Kühlschrank das Apotheken-Abgabedatum auf dem Umkarton notieren. Bei Raumtemperatur lagern (15 – 25 °C). Nach Entnahme aus dem Kühlschrank nicht erneut kühlen. Nicht einfrieren. Ungeöffnete Flasche nach 30 Tagen entsorgen.
• +Patienten: Bei Raumtemperatur lagern (15 – 25 °C). Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Ungeöffnete Flasche 30 Tage nach dem Apotheken-Abgabedatum, das auf dem Umkarton notiert ist, entsorgen.
• +Nach Anbruch 15 Tage stabil. Das Datum der Erstöffnung ist auf der Flaschenetikette zu notieren.
• +Dies ist ein Mehrfachdosis-Produkt. 15 Tage nach Anbruch einer Flasche ist der nicht verbrauchte Inhalt der Flasche fachgerecht zu entsorgen. Flasche fest verschlossen halten. .
• +Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Stehend lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Infusionslösung
• +Suspension zum Einnehmen
• +Vor Gebrauch ist die Flasche mindestens 30 Sekunden lang kräftig zu schütteln.
• +Bei bereits angebrochenen Flaschen RADICAVA, Suspension zum Einnehmen kann sich am Flaschenhals oder an der Flaschenwand eine weisse Kruste bilden. Dies ist normal; das Arzneimittel kann weiterhin wie verordnet verwendet werden.
• +Die Packung enthält eine Beilage mit ausführlichen Anweisungen zur Anwendung und Handhabung.
• +
• -66492 (Swissmedic)
• +Infusionslösung - 66492 (Swissmedic)
• +Suspension zum Einnehmen - 68016 (Swissmedic)
• +RADICAVA Infusionslösung
• +RADICAVA, Suspension zum Einnehmen
• +Packung mit 1 Mehrdosenflasche zu 50 ml (10 Dosen zu 5 ml). Enthält ausserdem 1 Flaschenadapter und 1 orale Dosierspritze (5 ml). [B]
• +Starterpackung mit 2 Mehrdosenflaschen zu 35 ml (2 × 7 Dosen zu 5 ml). Enthält ausserdem 2 Flaschenadapter und 2 orale Dosierspritzen (5 ml). [B]
• +
• -August 2022
• +Dezember 2022