• -Wirkstoff: Edaravone
• -Hilfsstoffe: Natriumhydrogensulfit (E 222), L-Cystein-Hydrochlorid-Hydrat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Phosphorsäure und Wasser für Injektionszwecke
• +Wirkstoff: Edaravone.
• +Hilfsstoffe: Natriumhydrogensulfit (E 222), L-Cystein-Hydrochlorid-Hydrat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Phosphorsäure und Wasser für Injektionszwecke.
• -1 Infusionsbeutel zu 100 ml enthält 30 mg Edaravone; 1 ml Infusionslösung enthält 0.3 mg Edaravone
• +1 Infusionsbeutel zu 100 ml enthält 30 mg Edaravone.
• +1 ml Infusionslösung enthält 0.3 mg Edaravone.
• -Die Initiierung und Monitorisierung der Behandlung mit Radicava sollte in dafür spezialisierten Zentren von Ärzten mit Erfahrung mit der Behandlung von ALS-Patienten durchgeführt werden. Die Behandlung mit Radicava darf nur initiiert werden, wenn eine klinisch gesicherte, eine klinisch wahrscheinliche oder eine „wahrscheinliche Labor/EMG-unterstützte ALS“ vorliegt. Die Wirksamkeit von Radicava wurde bisher nur bei Initiierung der Therapie in einer frühen Phase (Patienten können entweder noch arbeiten oder benötigen zumindest keine Hilfe bei der Bewältigung der Dinge des täglichen Lebens) gezeigt. Es gibt zwar Hinweise für die Wirksamkeit von Radicava bei Initiierung einer Therapie mit Radicava bei Patienten in einem fortgeschrittenerem Stadium der Erkrankung, diesbezügliche Daten sind jedoch insgesamt sehr limitiert.
• -Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die eine Fortführung einer Therapie mit Radicava bei Patienten mit einer ausgeprägten respiratorischen Funktionsstörung (ungefährer Richtwert %FVC </= 50%) oder bei Patienten mit einer ausgeprägten funktionellen Verschlechterung unterstützen. Bei deutlicher allgemeiner und/oder pulmonaler Symptom-/Funktionsverschlechterung sollte daher das Absetzen von Radicava erwogen werden.
• +Die Initiierung und Monitorisierung der Behandlung mit RADICAVA sollte in dafür spezialisierten Zentren von Ärzten mit Erfahrung mit der Behandlung von ALS-Patienten durchgeführt werden.
• +Die Behandlung mit RADICAVA darf nur initiiert werden, wenn eine klinisch gesicherte, eine klinisch wahrscheinliche oder eine «wahrscheinliche Labor/EMG-unterstützte ALS» vorliegt.
• +Die Wirksamkeit von RADICAVA wurde bisher nur bei Initiierung der Therapie in einer frühen Phase (Patienten können entweder noch arbeiten oder benötigen zumindest keine Hilfe bei der Bewältigung der Dinge des täglichen Lebens) gezeigt. Es gibt zwar Hinweise für die Wirksamkeit von RADICAVA bei Initiierung einer Therapie mit RADICAVA bei Patienten in einem fortgeschrittenerem Stadium der Erkrankung, diesbezügliche Daten sind jedoch insgesamt sehr limitiert.
• +Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die eine Fortführung einer Therapie mit RADICAVA bei Patienten mit einer ausgeprägten respiratorischen Funktionsstörung (ungefährer Richtwert %FVC </= 50%) oder bei Patienten mit einer ausgeprägten funktionellen Verschlechterung unterstützen. Bei deutlicher allgemeiner und/oder pulmonaler Symptom-/Funktionsverschlechterung sollte daher das Absetzen von RADICAVA erwogen werden.
• -•Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen.
• -•Darauffolgende Behandlungszyklen von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe an 10 Tagen, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen
• +·Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen
• +·Darauffolgende Behandlungszyklen von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe an 10 Tagen, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen
• -Die Verabreichung der 60 mg-Dosis der RADICAVA-Infusionslösung erfolgt durch die aufeinanderfolgende intravenöse Infusion von zwei Infusionsbeuteln à 30 mg/100ml über insgesamt 60 Minuten (die Infusionsrate beträgt ca. 1 mg pro Minute [3,33 ml pro Minute]).
• +Die Verabreichung der 60 mg-Dosis der RADICAVA-Infusionslösung erfolgt durch die aufeinanderfolgende intravenöse Infusion von zwei Infusionsbeuteln à 30 mg/100 ml über insgesamt 60 Minuten (die Infusionsrate beträgt ca. 1 mg pro Minute [3,33 ml pro Minute]).
• -In-vitro-Studien haben ergeben, dass nicht zu erwarten ist, dass Edaravone und seine Metaboliten in klinischen Dosierungen beim Menschen zu einer signifikanten Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), UGT1A1, UGT2B7 oder Transporter (Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2) führen. Es wird nicht erwartet, dass Edaravone und seine Metaboliten auf dem klinischen Dosierungsniveau von RADICAVA eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 hervorrufen.
• -Schwangerschaft / Stillzeit
• +In-vitro-Studien haben ergeben, dass nicht zu erwarten ist, dass Edaravone und seine Metaboliten in klinischen Dosierungen beim Menschen zu einer signifikanten Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), UGT1A1, UGT2B7 oder Transporter (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2) führen. Es wird nicht erwartet, dass Edaravone und seine Metaboliten auf dem klinischen Dosierungsniveau von RADICAVA eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 hervorrufen.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• -Über das mit der Anwendung von RADICAVA bei Schwangeren verbundene Entwicklungsrisiko liegen nur unzureichende Daten vor. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet. Jedoch wurden nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung (erhöhte Mortalität, verringertes Wachstum, verzögerte sexuelle Entwicklung und Verhaltensveränderungen) beobachtet (siehe Präklinische Daten).
• +Über das mit der Anwendung von RADICAVA bei Schwangeren verbundene Entwicklungsrisiko liegen nur unzureichende Daten vor.
• +In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet. Jedoch wurden nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung (erhöhte Mortalität, verringertes Wachstum, verzögerte sexuelle Entwicklung und Verhaltensveränderungen) beobachtet (siehe Präklinische Daten).
• -Es existieren keine klinischen Daten zur Konzentration von Edaravone oder seiner Metaboliten. Edaravone und seine Metaboliten wurden in die Milch von Ratten ausgeschieden (siehe Präklinische Daten).
• +Es existieren keine klinischen Daten zur Konzentration von Edaravone oder seiner Metaboliten in der Muttermilch. Edaravone und seine Metaboliten wurden in die Milch von Ratten ausgeschieden (siehe Präklinische Daten).
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Häufig: Tinea-Infektion
• +Häufig: Tinea-Infektion.
• -Häufig: Ateminsuffizienz, Atemwegserkrankungen, Hypoxie
• +Häufig: Ateminsuffizienz, Atemwegserkrankungen, Hypoxie.
• -Häufig: Ekzem, Dermatitis
• +Häufig: Ekzem, Dermatitis.
• -Häufig: Glykosurie
• +Häufig: Glykosurie.
• -Sehr häufig: Gehstörungen (13%)
• +Sehr häufig: Gehstörungen (13%).
• -Sehr häufig: Kontusion (15%)
• -Die Häufigkeitsangaben zu Tinea-Infektion, Kopfweh, Ateminsuffizienz/ Atemwegs-erkrankungen, Hypoxie, Ekzem, Dermatitis basieren jeweils auf einer Gruppe ähnlicher bevorzugter Begriffe.
• +Sehr häufig: Kontusion (15%).
• +Die Häufigkeitsangaben zu Tinea-Infektion, Kopfweh, Ateminsuffizienz/Atemwegs-erkrankungen, Hypoxie, Ekzem, Dermatitis basieren jeweils auf einer Gruppe ähnlicher bevorzugter Begriffe.
• -2.Normale Atemfunktion (definiert als vorhergesagte forcierte exspiratorische Vitalkapazität in Prozent [%FVC] ≥ 80 %)
• -3.Definitive oder wahrscheinliche ALS basierend auf den revidierten „El-Escorial-Kriterien“
• -4.Krankheitsdauer von ≤ 2 Jahren
• -In die Studie wurden 69 Patienten im Edaravone-Arm und 68 im Placebo-Arm eingeschlossen. Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar und in jeder Gruppe wurden über 90 % der Patienten mit Riluzol behandelt.
• +2.Normale Atemfunktion (definiert als vorhergesagte forcierte exspiratorische Vitalkapazität in Prozent [%FVC] ≥80%)
• +3.Definitive oder wahrscheinliche ALS basierend auf den revidierten «El-Escorial-Kriterien»
• +4.Krankheitsdauer von ≤2 Jahren
• +In die Studie wurden 69 Patienten im Edaravone-Arm und 68 im Placebo-Arm eingeschlossen. Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar und in jeder Gruppe wurden über 90% der Patienten mit Riluzol behandelt.
• -Behandlung Veränderung gegenüber dem Ausgangswert KQ-Mittelwert ± SE (95-%-CI) Behandlungsunterschied (RADICAVA – Placebo [95-%-CI]) p-Wert
• +Behandlung Veränderung gegenüber dem Ausgangswert KQ-Mittelwert ± SE (95-%-CI) Behandlungsunterschied (RADICAVA – Placebo [95-%-CI]) p-Wert
• -Edaravone bindet an humane Serumproteine (92 %), hauptsächlich an Albumin, ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 0,1 bis 50 mikromol/l.
• +Edaravone bindet an humane Serumproteine (92%), hauptsächlich an Albumin, ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 0,1 bis 50 mikromol/l.
• -Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt 4,5 bis 6 Stunden. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (70–90 % der Dosis). Etwa 5–10 % wurden im Urin als Sulfatkonjugat wiederaufgefunden und lediglich maximal 1 % der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfatkonjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolisiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
• +Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt 4,5 bis 6 Stunden. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (70–90% der Dosis). Etwa 5–10% wurden im Urin als Sulfatkonjugat wiederaufgefunden und lediglich maximal 1% der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfatkonjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolisiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
• -Es wurden keine altersbedingten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edaravone nachgewiesen (siehe Dosierung /Anwendung bei speziellen Patientengruppen).
• +Es wurden keine altersbedingten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edaravone nachgewiesen (siehe Dosierung/Anwendung bei speziellen Patientengruppen).
• -Bei Kaninchen führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 20 oder 100 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese bei der höchsten untersuchten Dosis zu embryofetalem Tod, der mit maternaler Toxizität assoziiert war. Die höhere Dosis, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat, beträgt ungefähr das 6fache der beim Menschen empfohlenen Dosis auf Basis der Körperoberfläche (mg/m2).
• +Bei Kaninchen führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 20 oder 100 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese bei der höchsten untersuchten Dosis zu embryofetalem Tod, der mit maternaler Toxizität assoziiert war. Die höhere Dosis, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat, beträgt ungefähr das 6-fache der beim Menschen empfohlenen Dosis auf Basis der Körperoberfläche (mg/m2).
• -Die intravenöse Verabreichung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg) vor und während der Paarung an Männchen und an Weibchen bis zum 7. Gestationstag hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Allerdings wurde bei den höchsten untersuchten Dosen eine Unterbrechung des Östruszyklus und des Paarungsverhaltens beobachtet. Bei den niedrigeren Dosen (≤ 20 mg/kg/Tag 120 mg/m2), die bis zum 3-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis von 60 mg auf Basis der Körperoberfläche (36 mg/m2) entsprechen, wurde keine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion beobachtet.
• +Die intravenöse Verabreichung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg) vor und während der Paarung an Männchen und an Weibchen bis zum 7. Gestationstag hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Allerdings wurde bei den höchsten untersuchten Dosen eine Unterbrechung des Östruszyklus und des Paarungsverhaltens beobachtet. Bei den niedrigeren Dosen (≤20 mg/kg/Tag 120 mg/m2), die bis zum 3-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis von 60 mg auf Basis der Körperoberfläche (36 mg/m2) entsprechen, wurde keine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion beobachtet.
• -Radicava-Infusionslösung darf nicht über dieselbe intravenöse Leitung wie Zubereitungen für eine parenterale Ernährung und/oder mit Aminosäureinfusionen verabreicht werden.
• +RADICAVA-Infusionslösung darf nicht über dieselbe intravenöse Leitung wie Zubereitungen für eine parenterale Ernährung und/oder mit Aminosäureinfusionen verabreicht werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Unter 25°C aufbewahren. Nicht einfrieren. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Umverpackung aufbewahren, um das Produkt bis zu seiner Anwendung vor oxidativem Abbau zu schützen. Jeder Beutel ist in einer Sekundärverpackung verpackt. Die Sekundärverpackung enthält einen Sauerstoffabsorber und einen Sauerstoffindikator. Bei korrekter Sauerstoffkonzentration ist die Farbe des Sauerstoffindikators pink. Der Sauerstoffindikator verfärbt sich blau oder violett, wenn der Sauerstoff die zulässigen Werte überschritten hat.
• +Unter 25 °C aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Umverpackung aufbewahren, um das Produkt bis zu seiner Anwendung vor oxidativem Abbau zu schützen. Jeder Beutel ist in einer Sekundärverpackung verpackt. Die Sekundärverpackung enthält einen Sauerstoffabsorber und einen Sauerstoffindikator. Bei korrekter Sauerstoffkonzentration ist die Farbe des Sauerstoffindikators pink. Der Sauerstoffindikator verfärbt sich blau oder violett, wenn der Sauerstoff die zulässigen Werte überschritten hat.
• -66492
• +66492 (Swissmedic).
• -30 mg/100 ml (0,3 mg/ml) Infusionsbeutel; 2 Beutel pro Karton [B]
• +30 mg/100 ml (0,3 mg/ml) Infusionsbeutel
• +2 Beutel pro Karton [B]
• -Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zürich
• +Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zürich.
• -September 2018
• +September 2018.