• -Im klinischen Entwicklungsprogramm waren Patienten, bei denen Symptome erst im Erwachsenenalter auftraten nicht eingeschlossen. Diese Patienten werden normalerweise als Typ IV SMA Patienten definiert.
• +Im klinischen Entwicklungsprogramm waren Patienten mit SMA Typ IV, bei denen Symptome erst im Erwachsenenalter auftreten nicht eingeschlossen.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Daten bei Patienten über 65 Jahren vor.
• -Besondere Patientengruppen
• -Es liegen nur begrenzt Daten bei Patienten über 18 Jahren vor.
• +Für Patienten über 18 Jahre liegen Daten von einer kleinen Anzahl von Patienten (n=7) aus klinischen Studien vor, die als Jugendliche eine Behandlung mit Nusinersen begonnen hatten und die bis ins Erwachsenenalter begleitet wurden. Es liegen keine Daten zum Therapiebeginn im Erwachsenenalter aus klinischen Studien vor. Es liegen jedoch Daten von erwachsenen SMA Patienten aus der klinischen Anwendung nach Markteinführung vor.
• +Ältere Patienten
• +Es liegen keine klinischen Studiendaten von Patienten über 65 Jahren vor.
• -Nach Gabe anderer subkutan oder intravös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde eine Nierentoxizität beobachtet. Spinraza ist in der Niere vorhanden und wird über diese ausgeschieden. In einer kombinierten Analyse der Sham-kontrollierten Studien bei Patienten mit early- und later-onset SMA, hatten 71 von 123 (58%) der Spinraza behandelten Patienten gegenüber 22 von 65 (34%) der Sham-kontrollierten Patienten erhöhte Urin-Protein-Werte.
• +Nach Gabe anderer subkutan oder intravenös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde eine Nierentoxizität beobachtet. Spinraza ist in der Niere vorhanden und wird über diese ausgeschieden. In einer kombinierten Analyse der Sham-kontrollierten Studien bei Patienten mit early- und later-onset SMA, hatten 71 von 123 (58%) der Spinraza behandelten Patienten gegenüber 22 von 65 (34%) der Sham-kontrollierten Patienten erhöhte Urin-Protein-Werte.
• -Aufgrund präklinischer Daten in Primaten kann nicht ganz ausgeschlossen werden, dass bei hohen Dosierungen und / oder Langzeit-Anwendung neurobehaviorale Defizite auftreten könnten. Jedoch sind bis jetzt (Stand dieser Fachinforamtion) derartige Veränderungen beim Menschen noch nie festgestellt worden.
• +Aufgrund präklinischer Daten in Primaten kann nicht ganz ausgeschlossen werden, dass bei hohen Dosierungen und / oder Langzeit-Anwendung neurobehaviorale Defizite auftreten könnten. Jedoch sind bis jetzt (Stand dieser Fachinformation) derartige Veränderungen beim Menschen noch nie festgestellt worden.
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nusinersen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxikologie»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spinraza während der Schwangerschaft vermieden werden.
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nusinersen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinik, Reproduktionstoxikologie»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spinraza während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -In der Sham-kontrollierten Studie CS3B waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindesten 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindesten 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe auftraten untere Atemwegsinfekte, obere Atemwegsinfekte und Verstopfung. Die schwere Nebenwirkung Atelektase war bei Spinraza-behandelten Patienten häufiger (14%) als in der Kontroll-Gruppe (5%). Da die Patienten in Studie Kleinkinder waren, konnten Nebenwirkungen, die verbal gemeldet werden, in dieser Studie nicht bestimmt werden.
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS3B (Sham-kontrollierte Studie in Kleinkindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe.
• +In der Sham-kontrollierten Studie CS3B waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe auftraten untere Atemwegsinfekte, obere Atemwegsinfekte und Verstopfung. Die schwere Nebenwirkung Atelektase war bei Spinraza-behandelten Patienten häufiger (18%) als in der Kontroll-Gruppe (10%). Da die Patienten in der Studie Kleinkinder waren, konnten Nebenwirkungen, die verbal gemeldet werden, in dieser Studie nicht bestimmt werden.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS3B (Sham-kontrollierte Studie in Kleinkindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Atelektase 18 10
• -In der Sham-kontrollierten Studie CS4 waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindesten 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindesten 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe waren Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS4 (Sham-kontrollierten Studie in Kindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe.
• +In der Sham-kontrollierten Studie CS4 waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe waren Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS4 (Sham-kontrollierten Studie in Kindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
• +Anwendung bei Erwachsenen nach Markteinführung
• +Es sind keine neuen Sicherheitsaspekte bei der erwachsenen Patientenpopulation bekannt. Es liegen keine kontrollierte Daten vor.
• +Erfahrung aus der Postmarketingphase
• +In der Postmarketingphase wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die während der Postmarketingphase in Zusammenhang mit der Verabreichung von Spinraza auftraten.
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Meningitis Nicht bekannt
• +Erkrankungen des Immunsystems Ãœberempfindlichkeit** Nicht bekannt
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen* Nicht bekannt
• + Aseptische Meningitis Nicht bekannt
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen* Nicht bekannt
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen* Nicht bekannt
• +
• +*Unerwünschte Wirkungen, die auf die Applikation per Lumbalpunktion zurückzuführen sind. Diese Ereignisse stimmen mit den erwarteten Ereignissen bei einer Applikation via Lumbalpunktion überein.
• +**z.B. Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag.
• -Spinraza ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das speziell für die Behandlung von SMA, einer autosomal-rezessiven progressiven neuromuskulären Krankheit infolge von Mutationen des SMN1-Gens (Survival Motor Neuron 1) auf Chromosom 5q, entwickelt worden ist. Diese Mutationen führen zum Verlust der Funktion des SMN1-Gens und dadurch zu einem Mangel an SMN-Protein. SMN-Protein wird auch vom SMN2-Gen hergestellt, jedoch in viel geringerer Menge. SMA ist der Sammelbegriff für ein klinisches Spektrum von Krankheiten. Das Alter, in dem sich die Krankheit erstmals äusserst, und die Schwere der Krankheit hängen mit der Anzahl der vorhandenen Kopien des SMN2-Gens zusammen; weniger SMN2-Genkopien sind mit einem altersbezogen früheren Beginn der Krankheit und mit stärkeren Symptomen verbunden.
• +Spinraza ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das speziell für die Behandlung von SMA, einer autosomal-rezessiven progressiven neuromuskulären Krankheit infolge von Mutationen des SMN1-Gens (Survival Motor Neuron 1) auf Chromosom 5q, entwickelt worden ist. Diese Mutationen führen zum Verlust der Funktion des SMN1-Gens und dadurch zu einem Mangel an SMN-Protein. SMN-Protein wird auch vom SMN2-Gen hergestellt, jedoch in viel geringerer Menge. SMA ist der Sammelbegriff für ein klinisches Spektrum von Krankheiten.
• +Das Alter, in dem sich die Krankheit erstmals äusserst, und die Schwere der Krankheit hängen mit der Anzahl der vorhandenen Kopien des SMN2-Gens zusammen; weniger SMN2-Genkopien sind mit einem altersbezogen früheren Beginn der Krankheit und mit stärkeren Symptomen verbunden.
• -Die Wirksamkeit von Spinraza wurde in 7 klinischen Studien bei symptomatischen Patienten (Studien CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7 und CS11 ) gezeigt, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 30 Tage bis 15 Jahre alt waren sowie in einer klinischen Studie bei präsymptomatischen Patienten (Studie CS5), die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 3 bis 42 Tage alt waren. Die Wirksamkeits-Resultate dieser Studien mit bis zu 1429 Behandlungstagen unterstützen einen Therapiebeginn so schnell wie möglich nach der Diagnose.
• +Die Wirksamkeit von Spinraza wurde in 7 klinischen Studien bei symptomatischen Patienten (Studien CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7 und CS11) gezeigt, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 30 Tage bis 15 Jahre alt waren sowie in einer klinischen Studie bei präsymptomatischen Patienten (Studie CS5), die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 3 bis 42 Tage alt waren. Die Wirksamkeits-Resultate dieser Studien mit bis zu 1429 Behandlungstagen unterstützen einen Therapiebeginn so schnell wie möglich nach der Diagnose.
• -Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurde die Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie) als primärer Endpunkt ausgewertet. Statistisch signifikante Effekte auf Ereignis-freies Ãœberleben, Gesamt-Ãœberleben, den Anteil der Patienten, die die Definition eines motorischen Meilenstein-Responders erreichten und den Prozentsatz der Patienten mit mindestens 4 Punkten Verbesserung von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis wurden in der Spinraza-Gruppe versus Sham-Kontrolle beobachtet (Tabelle 3). Eine statistisch signifikante 47%ige Reduktion des Risikos vom Tod oder einer permanenten Beatmung wurde in der ITT Population (p=0.0046) beobachtet. Eine mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung wurde in der Spinraza Gruppe nicht erreicht, während sie in der Sham-Kontroll-Gruppe 22.6 Wochen betrug. Eine statistisch signifikante 62.8%-ige Reduktion des Risikos vom Tod wurde ebenfalls beobachtet (p=0.0041).
• +Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurde die Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie) als primärer Endpunkt ausgewertet. Statistisch signifikante Effekte auf Ereignis-freies Ãœberleben, Gesamt-Ãœberleben, den Anteil der Patienten, die die Definition eines motorischen Meilenstein-Responders erreichten und den Prozentsatz der Patienten mit mindestens 4 Punkten Verbesserung von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis wurden in der Spinraza-Gruppe versus Sham-Kontrolle beobachtet (Tabelle 5). Eine statistisch signifikante 47%ige Reduktion des Risikos vom Tod oder einer permanenten Beatmung wurde in der ITT Population (p=0.0046) beobachtet. Eine mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung wurde in der Spinraza Gruppe nicht erreicht, während sie in der Sham-Kontroll-Gruppe 22.6 Wochen betrug. Eine statistisch signifikante 62.8%-ige Reduktion des Risikos vom Tod wurde ebenfalls beobachtet (p=0.0041).
• -11 (61%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erreichten mindestens 1 Punkt Verbesserung des Gesamtergebnisses der motorischen Meilensteine. 0 (0%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erfuhren mindesten 1 Punkt Verschlechterung im Gesamtergebnis der motorischen Meilensteine.
• +11 (61%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erreichten mindestens 1 Punkt Verbesserung des Gesamtergebnisses der motorischen Meilensteine. 0 (0%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erfuhren mindestens 1 Punkt Verschlechterung im Gesamtergebnis der motorischen Meilensteine.
• -Tabelle 3: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussanalyse – Studie CS3B
• +Tabelle 5: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussanalyse – Studie CS3B
• -1 CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant grösserer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41%) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0%) (p<0,0001)).
• -2 Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden das ereignisfreie Ãœberleben und das Gesamtüberleben anhand des Intentto-Treat-Kollektivs ausgewertet (ITT: Spinraza n=80, Kontrolle mit Scheinintervention n=41).
• -3 Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden Analysen von CHOP INTEND und der motorischen Meilensteine anhand des Wirksamkeitskollektivs vorgenommen (Spinraza n=73, Kontrolle mit Scheinintervention n=37).
• -4 Bewertung bei Studienvisite am Tag 183, Tag 302 oder Tag 394 der Studie, je nachdem was der jeweils späteste Erhebungszeitpunkt war.
• -5 Nach der Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt UND Verbesserungen in mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterungen, definiert als Responder in dieser primären Analyse.
• +1CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant grösserer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41%) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0%) (p<0,0001)).
• +2Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden das ereignisfreie Ãœberleben und das Gesamtüberleben anhand des Intent-to-Treat-Kollektivs ausgewertet (ITT: Spinraza n=80, Kontrolle mit Scheinintervention n=41).
• +3Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden Analysen von CHOP INTEND und der motorischen Meilensteine anhand des Wirksamkeitskollektivs vorgenommen (Spinraza n=73, Kontrolle mit Scheinintervention n=37).
• +4Bewertung bei Studienvisite am Tag 183, Tag 302 oder Tag 394 der Studie, je nachdem was der jeweils späteste Erhebungszeitpunkt war.
• +5Nach der Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt UND Verbesserungen in mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterungen, definiert als Responder in dieser primären Analyse.
• -Eine Interim-Analyse erfolgte als bei allen Patienten die Bewertung in Monat 6 abgeschlossen wurde und mindestens 39 Patienten die Bewertung in Monat 15 abgeschlossen hatten. Der zum Zeitpunkt der Interim–Analyse bestimmte primäre Endpunkt war die Veränderung der Punktzahl des HFMSE in Monat 15 gegenüber der Baseline. Die primäre Analyse wurde mit dem ITT Kollektiv durchgeführt, welches alle einschliess, die randomisiert und mindestens 1 Dosis Spinraza oder 1 Sham-Kontrolle erhalten hatten (Spinraza n=84; Sham-Kontrolle n=42). Post-Baseline HFMSE Daten für Patienten ohne Besuch in Monat 15 wurden mittels Multiple Imputation Method berechnet. Eine statistisch signifikante Verbesserung des Ergebnisses von Baseline HFMSE wurde bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zur Sham-kontrollierten Patienten beobachtet (Tabelle 4).
• -Die Resultate der Abschluss-Analyse stimmen mit den Resultaten der Interim-Analyse überein und zeigen in der Spinraza-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl im Monat 15 gegenüber Baseline im Vergleich zur Sham-Kontroll-Gruppe (Tabelle 4, Abbildung 1).
• +Eine Interim-Analyse erfolgte als bei allen Patienten die Bewertung in Monat 6 abgeschlossen wurde und mindestens 39 Patienten die Bewertung in Monat 15 abgeschlossen hatten. Der zum Zeitpunkt der Interim–Analyse bestimmte primäre Endpunkt war die Veränderung der Punktzahl des HFMSE in Monat 15 gegenüber der Baseline. Die primäre Analyse wurde mit dem ITT Kollektiv durchgeführt, welches alle einschliesst, die randomisiert und mindestens 1 Dosis Spinraza oder 1 Sham-Kontrolle erhalten hatten (Spinraza n=84; Sham-Kontrolle n=42). Post-Baseline HFMSE Daten für Patienten ohne Besuch in Monat 15 wurden mittels Multiple Imputation Method berechnet. Eine statistisch signifikante Verbesserung des Ergebnisses von Baseline HFMSE wurde bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zur Sham-kontrollierten Patienten beobachtet (Tabelle 6).
• +Die Resultate der Abschluss-Analyse stimmen mit den Resultaten der Interim-Analyse überein und zeigen in der Spinraza-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl im Monat 15 gegenüber Baseline im Vergleich zur Sham-Kontroll-Gruppe (Tabelle 6, Abbildung 1).
• -Bei der Abschluss-Analyse wurden alle sekundären Endpunkte inklusive funktionale Messwerte und die WHO motorischen Meilenstein-Werte formal statistisch getestet und sind in Tabelle 4 dargestellt.
• +Bei der Abschluss-Analyse wurden alle sekundären Endpunkte inklusive funktionale Messwerte und die WHO motorischen Meilenstein-Werte formal statistisch getestet und sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -1 Anzahl Patienten mit einem beobachteten Wert zu jedem auf der x-Achse aufgeführten Zeitpunkt. Die aufgeführten Durchschnittswerte wurden für das ITT Set (Spinraza n=84, Sham-Kontrolle: n=42) mittels Multiple Imputation Method berechnet.
• -2 Die Fehlerbalken zeigen die +/- Standardabweichungen
• -Tabelle 4: Primäre und sekundäre Enpunkte bei der Abschluss-Analyse – Studie CS41
• +1Anzahl Patienten mit einem beobachteten Wert zu jedem auf der x-Achse aufgeführten Zeitpunkt. Die aufgeführten Durchschnittswerte wurden für das ITT Set (Spinraza n=84, Sham-Kontrolle: n=42) mittels Multiple Imputation Method berechnet.
• +2Die Fehlerbalken zeigen die +/- Standardabweichungen
• +Tabelle 6: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschluss-Analyse – Studie CS41
• -1 Bestimmt anhand der Intent to Treat Population (Spinraza, n=84; Shamcontrol, n=42); die Daten von Patienten ohne Studienvisite in Monat 15 wurden nach dem Verfahren der multiplen Imputation berechnet.
• -2 Mittelwert der kleinsten Quadrate des ANCOVA Modells, wobei die Behandlung als Effekt fixiert wurde und eine Anpassung bei jedem Patienten für das Alter beim Screening und den Baseline Score vorgenommen wurde.
• +1Bestimmt anhand der Intent to Treat Population (Spinraza, n=84; Shamcontrol, n=42); die Daten von Patienten ohne Studienvisite in Monat 15 wurden nach dem Verfahren der multiplen Imputation berechnet.
• +2Mittelwert der kleinsten Quadrate des ANCOVA Modells, wobei die Behandlung als Effekt fixiert wurde und eine Anpassung bei jedem Patienten für das Alter beim Screening und den Baseline Score vorgenommen wurde.
• -Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patienten waren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den 28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien. Die Patienten in dieser Studie wurden mit Typ II oder Typ III SMA diagnostiziert. Der durchschnittlichen HFMSE Baseline Wert bei den Patienten mit Typ II SMA (n=11) war 21.3 (im Bereich von 6-35) und bei Patienten mit Typ III SMA (n=17) 48.9 (im Bereich von 20-63). Der durchschnittliche Baseline Wert des Upper Limb Module (ULM) Tests bei Patienten mit Typ II SMA war 11.9 (im Bereich von 7-17) und der durchschnittliche 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) bei Baseline bei den Typ III ambulanten Patienten (n=13) war 253.3 Meter (Bereich von 0-563 Meter).
• -Die Patienten wurden über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren beurteilt. Eine anhaltende Verbesserung wurde bei Patienten mit Typ II SMA beobachtet, wobei die mittlere Verbesserung der HFSME-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 253 Tagen bei 5.1 (SD 4.05, n=11) und nach 1050 Tagen bei 9.1 (SD 6.61, n=9) lag. Die mittlere Punktzahl nach 253 Tagen war 26.4 (SD 11.91) und nach 1050 Tagen 31.1 (SD 13.02), wobei kein Plateau beobachtet wurde. Dies steht im Vergleich zu der Abnahme der Punktzahl, die normalerweise bei Patienten mit later-onset SMA mit der Zeit beobachtet wird.
• -Patienten mit Typ III SMA zeigten eine mittlere Verbesserung der HFSME-Punktzahl gegenüber der Baseline von 1.3 Punkten (SD 1.87; n=16) nach 253 Tagen und von 1.2 (SD 4.64, n=11) nach 1050 Tagen.
• +Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patienten waren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den 28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien. Die Patienten in dieser Studie wurden mit Typ II oder Typ III SMA diagnostiziert. Der durchschnittlichen HFMSE Baseline Wert bei den Patienten mit Typ II SMA (n=11) war 21.3 (im Bereich von 6-35) und bei Patienten mit Typ III SMA (n=17) 48.9 (im Bereich von 20-63).
• +Der durchschnittliche Baseline Wert des Upper Limb Module (ULM) Tests bei Patienten mit Typ II SMA war 11.9 (im Bereich von 7-17) und der durchschnittliche 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) bei Baseline bei den Typ III ambulanten Patienten (n=13) war 253.3 Meter (Bereich von 0-563 Meter).
• +Die Patienten wurden über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren beurteilt. Eine anhaltende Verbesserung wurde bei Patienten mit Typ II SMA beobachtet, wobei die mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 253 Tagen bei 5.1 (SD 4.05, n=11) und nach 1050 Tagen bei 9.1 (SD 6.61, n=9) lag. Die mittlere Punktzahl nach 253 Tagen war 26.4 (SD 11.91) und nach 1050 Tagen 31.1 (SD 13.02), wobei kein Plateau beobachtet wurde. Dies steht im Vergleich zu der Abnahme der Punktzahl, die normalerweise bei Patienten mit later-onset SMA mit der Zeit beobachtet wird.
• +Patienten mit Typ III SMA zeigten eine mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber der Baseline von 1.3 Punkten (SD 1.87; n=16) nach 253 Tagen und von 1.2 (SD 4.64, n=11) nach 1050 Tagen.
• -Studie CS5 ist eine unverblindete Studie bei präsymptomatischen Kleinkindern mit genetischer SMA-Diagnose, die im Alter von 6 Wochen oder davor in die Studie aufgenommen wurden. Die Patienten in dieser Studie wurden aufgrund ihres genetischen Hintergrundes so eingeschätzt, dass sie höchstwahrscheinlich Typ-I- oder Typ-II-SMA entwickeln werden. Das mediane Alter bei der ersten Dosisgabe war 22 Tage. Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 50.0 (zwischen 25 und 60) und, die mediane CMAP-Amplitude des Nervus ulnaris zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,65 mV (1,0-6,7).
• -Die letzte Interim-Analyse (Stichtag 15. Mai 2018) wurde durchgeführt, als die Patienten im Median 27.1 Monate (15.1 – 35.5 Monaten) in die Studie eingeschlossen waren und beim letzten Studienbesuch ein Durschchnittsalter von 26.0 Monaten hatten (14.0 – 34.4 Monate). Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse lebten alle 25 Patienten ohne permanente Beatmung (2 SMN2 Gen-Kopien, n=15; 3 SMN2 Gen-Kopien, n=10). Der primäre Endpunkt war die Dauer des Zeitraums bis zum Tod oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie) und konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden. Vier Patienten (2 SMN2-Kopien) benötigten aufgrund einer akuten reversiblen Erkrankung als unterstützende Massnahme für > 6 Stunden/Tag über einen Zeitraum von ≥7 Tagen Beatmung.
• +Studie CS5 ist eine unverblindete Studie bei präsymptomatischen Kleinkindern mit genetischer SMA-Diagnose, die im Alter von 6 Wochen oder davor in die Studie aufgenommen wurden.
• +Die Patienten in dieser Studie wurden aufgrund ihres genetischen Hintergrundes so eingeschätzt, dass sie höchstwahrscheinlich Typ-I- oder Typ-II-SMA entwickeln werden. Das mediane Alter bei der ersten Dosisgabe war 22 Tage.
• +Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 50.0 (zwischen 25 und 60) und, die mediane CMAP-Amplitude des Nervus ulnaris zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,65 mV (1,0-6,7).
• +Die letzte Interim-Analyse (Stichtag 15. Mai 2018) wurde durchgeführt, als die Patienten im Median 27.1 Monate (15.1 – 35.5 Monaten) in die Studie eingeschlossen waren und beim letzten Studienbesuch ein Durchschnittsalter von 26.0 Monaten hatten (14.0 – 34.4 Monate). Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse lebten alle 25 Patienten ohne permanente Beatmung (2 SMN2 Gen-Kopien, n=15; 3 SMN2 Gen-Kopien, n=10). Der primäre Endpunkt war die Dauer des Zeitraums bis zum Tod oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie) und konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden. Vier Patienten (2 SMN2-Kopien) benötigten aufgrund einer akuten reversiblen Erkrankung als unterstützende Massnahme für > 6 Stunden/Tag über einen Zeitraum von ≥7 Tagen Beatmung.
• +Weiterführung der Therapie bei Patienten mit SMA Typ II oder III ins Erwachsenenalter
• +Eine Zwischenauswertung liefert limitierte klinische Studiendaten von 7 jungen Erwachsenen mit SMA Typ II oder III (im Alter von 18.8 – 22.5 Jahren) mit Behandlungsbeginn als Adoleszente, die 5.3- 6.8 Jahre in der CS2/CS12/SHINE-Studie beobachtet wurden, weisen auf eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktionen in diesen Patienten hin, wie der 6-Minuten-Gehtest (6MWT) und HFMSE zeigten.
• +Ergebnisse aus der Anwendung nach Markteinführung bei Erwachsenen
• +Literaturberichte von Beobachtungsstudien zur Anwendung von Nusinersen bei Patienten mit SMA Typ II und III und Therapiebeginn im Erwachsenenalter und einem Follow-Up über 10 bis 14 Monate, weisen auf eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktionen (HFMSE, 6MWT, RULM) bei Patienten verschiedenen Alters mit unterschiedlich schwerwiegendem Krankheitsverlauf hin, während bei unbehandelten SMA Patienten eine Abnahme der motorischen Funktion im Laufe der Zeit berichtet wurde.
• +Es liegen keine kontrollierten klinischen Daten vor.
• +
• -September 2021.
• +August 2022.