• -Spinraza enthält 17.43 mg Natrium pro Durchstechflasche.
• +Spinraza enthält 17,43 mg Natrium pro Durchstechflasche.
• -Die Entscheidung zur Behandlung sollte sich auf eine individuelle Einschätzung des zu erwartenden Nutzens der Behandlung für den betroffenen Patienten durch einen Experten stützen und gegen die möglichen Risiken einer Behandlung mit Nusinersen abgewogen werden. Die erwartete Höhe der Verbesserung für den einzelnen Patienten hängt vom klinischen Zustand des Patienten zu Beginn der Behandlung ab. Das Ausmass der Wirkung war zwischen den verschiedenen Phenotypen unterschiedlich aufgrund des Potentials für eine Veränderung der einzelnen Populationen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Entscheidung zur Behandlung sollte sich auf eine individuelle Einschätzung des zu erwartenden Nutzens der Behandlung für den betroffenen Patienten durch einen Experten stützen und gegen die möglichen Risiken einer Behandlung mit Nusinersen abgewogen werden. Die erwartete Höhe der Verbesserung für den einzelnen Patienten hängt vom klinischen Zustand des Patienten zu Beginn der Behandlung ab. Das Ausmass der Wirkung war zwischen den verschiedenen Phänotypen unterschiedlich aufgrund des Potentials für eine Veränderung der einzelnen Populationen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Im klinischen Entwicklungsprogramm waren Patienten mit SMA Typ IV, bei denen Symptome erst im Erwachsenenalter auftreten nicht eingeschlossen.
• +Im klinischen Entwicklungsprogramm waren Patienten mit SMA Typ IV, bei denen Symptome erst im Erwachsenenalter auftreten, nicht eingeschlossen.
• -Anschliessend soll einmal alle 4 Monate eine Erhaltungsdosis verabreicht werden (siehe «Besondere Hinweise zur Dosierung»).
• +Anschliessend soll einmal alle 4 Monate eine Erhaltungsdosis verabreicht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Für Patienten über 18 Jahre liegen Daten von einer kleinen Anzahl von Patienten (n=7) aus klinischen Studien vor, die als Jugendliche eine Behandlung mit Nusinersen begonnen hatten und die bis ins Erwachsenenalter begleitet wurden. Es liegen keine Daten zum Therapiebeginn im Erwachsenenalter aus klinischen Studien vor. Es liegen jedoch Daten von erwachsenen SMA Patienten aus der klinischen Anwendung nach Markteinführung vor.
• +Für Patienten über 18 Jahre liegen Daten von einer kleinen Anzahl von Patienten (n = 7) aus klinischen Studien vor, die als Jugendliche eine Behandlung mit Nusinersen begonnen hatten und die bis ins Erwachsenenalter begleitet wurden. Es liegen keine Daten zum Therapiebeginn im Erwachsenenalter aus klinischen Studien vor. Es liegen jedoch Daten von erwachsenen SMA Patienten aus der klinischen Anwendung nach Markteinführung vor.
• ->1 bis 3 Monate seit der letzten Dosis ·Die verspätete oder ausgelassene Dosis schnellstmöglich verabreichen, mit einem Abstand von mindestens 14 Tagen zwischen den Dosen; Behandlung fortsetzen, indem die nachfolgenden Dosen ab der letzten Dosis in den vorgeschriebenen Abständen verabreicht werden. ·Wenn z.B. die dritte Aufsättigungsdosis mit einer Verspätung von 30 Tagen an Tag 58 verabreicht wird (anstatt an Tag 28, wie im ursprünglichen Zeitplan), ist die vierte Aufsättigungsdosis 35 Tage später an Tag 93 (anstatt an Tag 63, wie im ursprünglichen Zeitplan) zu verabreichen, mit einer Erhaltungsdosis 4 Monate danach.
• +> 1 bis 3 Monate seit der letzten Dosis ·Die verspätete oder ausgelassene Dosis schnellstmöglich verabreichen, mit einem Abstand von mindestens 14 Tagen zwischen den Dosen; Behandlung fortsetzen, indem die nachfolgenden Dosen ab der letzten Dosis in den vorgeschriebenen Abständen verabreicht werden. ·Wenn z.B. die dritte Aufsättigungsdosis mit einer Verspätung von 30 Tagen an Tag 58 verabreicht wird (anstatt an Tag 28, wie im ursprünglichen Zeitplan), ist die vierte Aufsättigungsdosis 35 Tage später an Tag 93 (anstatt an Tag 63, wie im ursprünglichen Zeitplan) zu verabreichen, mit einer Erhaltungsdosis 4 Monate danach.
• ->4 bis <8 Monate seit der letzten Dosis ·Die verspätete Erhaltungsdosis schnellstmöglich verabreichen, dann ·die nächste Erhaltungsdosis nach Möglichkeit am ursprünglich geplanten Datum verabreichen, wobei ein Mindestabstand von 14 Tagen zwischen zwei Dosen nicht unterschritten werden soll*.
• -≥8 bis <16 Monate seit der letzten Dosis ·Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und die darauffolgende Dosis 14 Tage später verabreichen*.
• -≥16 bis <40 Monate seit der letzten Dosis ·Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und die darauffolgende Dosis 14 Tage später, gefolgt von einer dritten Dosis 14 Tage später, verabreichen*.
• -≥40 Monate seit der letzten Dosis ·Das gesamte Aufsättigungsschema in den vorgeschriebenen Abständen (Tage 0, 14, 28 und 63) verabreichen*.
• +> 4 bis < 8 Monate seit der letzten Dosis ·Die verspätete Erhaltungsdosis schnellstmöglich verabreichen, dann ·die nächste Erhaltungsdosis nach Möglichkeit am ursprünglich geplanten Datum verabreichen, wobei ein Mindestabstand von 14 Tagen zwischen zwei Dosen nicht unterschritten werden soll*.
• +≥ 8 bis < 16 Monate seit der letzten Dosis ·Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und die darauffolgende Dosis 14 Tage später verabreichen*.
• +≥ 16 bis < 40 Monate seit der letzten Dosis ·Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und die darauffolgende Dosis 14 Tage später, gefolgt von einer dritten Dosis 14 Tage später, verabreichen*.
• +≥ 40 Monate seit der letzten Dosis ·Das gesamte Aufsättigungsschema in den vorgeschriebenen Abständen (Tage 0, 14, 28 und 63) verabreichen*.
• -Nach Gabe anderer subkutan oder intravenös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde eine Nierentoxizität beobachtet. Spinraza ist in der Niere vorhanden und wird über diese ausgeschieden. In einer kombinierten Analyse der Sham-kontrollierten Studien bei Patienten mit early- und later-onset SMA, hatten 71 von 123 (58%) der Spinraza behandelten Patienten gegenüber 22 von 65 (34%) der Sham-kontrollierten Patienten erhöhte Urin-Protein-Werte.
• -Es soll vor initialer Applikation von Spinraza und regelmässig während der gesamten Spinraza-Therapie die Urin-Protein-Werte überwacht werden (vorzugsweise mittels Morgenurin). Bei einer kontinuierlichen Erhöhung der Urin-Protein-Werte sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.
• +Nach Gabe anderer subkutan oder intravenös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde eine Nierentoxizität beobachtet. Spinraza ist in der Niere vorhanden und wird über diese ausgeschieden. In einer kombinierten Analyse der Sham-kontrollierten Studien bei Patienten mit early- und later-onset SMA, hatten 71 von 123 (58 %) der Spinraza behandelten Patienten gegenüber 22 von 65 (34 %) der Sham-kontrollierten Patienten erhöhte Urin-Protein-Werte.
• +Es sollen vor initialer Applikation von Spinraza und regelmässig während der gesamten Spinraza-Therapie die Urin-Protein-Werte überwacht werden (vorzugsweise mittels Morgenurin). Bei einer kontinuierlichen Erhöhung der Urin-Protein-Werte sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.
• -In den Sham-kontrollierten Studien bei Patienten mit early- oder later-onset SMA hatten bei den Spinraza-behandelten Patienten mit einem normalen Baseline QTc-Wert 2 Patienten mit early-onset und 2 Patienten mit later-onset einen Post-Baseline QTc-Wert von >500 msec und eine >60 msec Erhöhung gegenüber der Baseline. In diesen Studien hatte kein Patient Torsades de Pointes als unerwünschte Wirkung noch wurde eine erhöhte Inzidenz kardialer unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit einer verspäteten ventrikularen Repolarisierung bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zu der Sham-Kontrolle beobachtet.
• +In den Sham-kontrollierten Studien bei Patienten mit early- oder later-onset SMA hatten bei den Spinraza-behandelten Patienten mit einem normalen Baseline QTc-Wert 2 Patienten mit early-onset und 2 Patienten mit later-onset einen Post-Baseline QTc-Wert von > 500 msec und eine > 60 msec Erhöhung gegenüber der Baseline. In diesen Studien hatte kein Patient Torsades de Pointes als unerwünschte Wirkung noch wurde eine erhöhte Inzidenz kardialer unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit einer verspäteten ventrikulären Repolarisierung bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zu der Sham-Kontrolle beobachtet.
• -Prä-klinischen Daten aus Primaten zeigten histologische Veränderungen im Hippocampus, ein Einfluss auf das neurologische Verhalten wurde jedoch nicht gesehen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen in Affen ist nicht bekannt.
• -Aufgrund präklinischer Daten in Primaten kann nicht ganz ausgeschlossen werden, dass bei hohen Dosierungen und / oder Langzeit-Anwendung neurobehaviorale Defizite auftreten könnten. Jedoch sind bis jetzt (Stand dieser Fachinformation) derartige Veränderungen beim Menschen noch nie festgestellt worden.
• +Präklinische Daten aus Primaten zeigten histologische Veränderungen im Hippocampus, ein Einfluss auf das neurologische Verhalten wurde jedoch nicht gesehen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen in Affen ist nicht bekannt.
• +Aufgrund präklinischer Daten in Primaten kann nicht ganz ausgeschlossen werden, dass bei hohen Dosierungen und / oder Langzeit-Anwendung verhaltensneurologische Defizite auftreten könnten. Jedoch sind bis jetzt (Stand dieser Fachinformation) derartige Veränderungen beim Menschen noch nie festgestellt worden.
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nusinersen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinik, Reproduktionstoxikologie»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spinraza während der Schwangerschaft vermieden werden.
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nusinersen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spinraza während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -unverblindeten Phase 2 Studien
• +unverblindeten Phase 1/2 Studien
• -·bei Patienten der Altersgruppe 2-15 Jahre (bei der ersten Dosis) in einer integrierten Analyse von 4 unverblindeten Studien (Studien CS4, CS12, CS1 und CS10)
• +·bei Patienten der Altersgruppe 2-15 Jahre (bei der ersten Dosis) in einer integrierten Analyse von 4 unverblindeten Studien (Studien CS2, CS12, CS1 und CS10)
• -Insgesamt wurden 346 SMA-Patienten mit einer Studienteilnahmedauer von 6 bis 2028 Tagen (mediane Exposition von 627 Tagen) mit Spinraza behandelt. Davon erhielten 258 Patienten, die Behandlung für mindestens ein Jahr.
• +Insgesamt wurden 346 SMA-Patienten mit einer Studienteilnahmedauer von 6 bis 2028 Tagen (mediane Exposition von 627 Tagen) mit Spinraza behandelt. Davon erhielten 258 Patienten die Behandlung für mindestens ein Jahr.
• -«häufig» (≥1/100 - <1/10)
• -«gelegentlich» (≥1/1'000 - <1/100)
• -«selten» (≥1/10'000 - <1/1'000)
• -«sehr selten» (<1/10'000)
• +«häufig» (≥1/100, < 1/10)
• +«gelegentlich» (≥1/1'000, < 1/100)
• +«selten» (≥1/10'000, < 1/1'000)
• +«sehr selten» (< 1/10'000)
• -In der Sham-kontrollierten Studie CS3B waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe auftraten untere Atemwegsinfekte, obere Atemwegsinfekte und Verstopfung. Die schwere Nebenwirkung Atelektase war bei Spinraza-behandelten Patienten häufiger (18%) als in der Kontroll-Gruppe (10%). Da die Patienten in der Studie Kleinkinder waren, konnten Nebenwirkungen, die verbal gemeldet werden, in dieser Studie nicht bestimmt werden.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS3B (Sham-kontrollierte Studie in Kleinkindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg1 / N=80 [%] Sham-Kontrolle / N=41 [%]
• +In der Sham-kontrollierten Studie CS3B waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20 % der mit Spinraza behandelten Patienten und mindestens 5 % häufiger als in der Kontroll-Gruppe auftraten, untere Atemwegsinfekte, obere Atemwegsinfekte und Verstopfung. Die schwere Nebenwirkung Atelektase war bei Spinraza-behandelten Patienten häufiger (18 %) als in der Kontroll-Gruppe (10 %). Da die Patienten in der Studie Kleinkinder waren, konnten Nebenwirkungen, die verbal gemeldet werden, in dieser Studie nicht bestimmt werden.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS3B (Sham-kontrollierte Studie in Kleinkindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5 % der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5 % häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg1 N = 80 [%] Sham-Kontrolle N = 41 [%]
• - Obere Atemwegsinfektionen 30 22
• - Nasopharyngitis 19 10
• - Atemwegsinfektion 11 5
• +Obere Atemwegsinfektionen 30 22
• +Nasopharyngitis 19 10
• +Atemwegsinfektion 11 5
• - Kongestion der oberen Atemwege 8 2
• - Ohrentzündungen 6 2
• - Influenza 6 0
• +Kongestion der oberen Atemwege 8 2
• +Ohrentzündungen 6 2
• +Influenza 6 0
• - Zahnen 18 7
• +Zahnen 18 7
• -1 Vier Aufsättigungsdosen gefolgt von 12 mg (5 mL) alle 4 Monate
• +1 Vier Aufsättigungsdosen gefolgt von 12 mg (5 ml) alle 4 Monate
• -In der Sham-kontrollierten Studie CS4 waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe waren Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS4 (Sham-kontrollierten Studie in Kindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg / N=84 [%] Sham-Kontrolle / N=42 [%]
• +In der Sham-kontrollierten Studie CS4 waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20 % der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindestens 5 % häufiger als in der Kontroll-Gruppe waren Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS4 (Sham-kontrollierte Studie in Kindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5 % der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5 % häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg N = 84 [%] Sham-Kontrolle N = 42 [%]
• - Kongestion der Atemwege 5 2
• - Saisonale Allergie 5 2
• +Kongestion der Atemwege 5 2
• +Saisonale Allergie 5 2
• -Es sind keine neuen Sicherheitsaspekte bei der erwachsenen Patientenpopulation bekannt. Es liegen keine kontrollierte Daten vor.
• +Es sind keine neuen Sicherheitsaspekte bei der erwachsenen Patientenpopulation bekannt. Es liegen keine kontrollierten Daten vor.
• -**z.B. Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag.
• +**z. B. Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag.
• -Einige Nebenwirkungen, die häufig in Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion auftreten (z.B. Kopfschmerz und Rückenschmerzen), konnten bei dem mit Spinraza behandelten Säuglings-Kollektiv, aufgrund der in dieser Altersgruppe begrenzten Möglichkeiten der Kommunikation, nicht bewertet werden.
• +Einige Nebenwirkungen, die häufig in Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion auftreten (z.B. Kopfschmerz und Rückenschmerzen), konnten bei dem mit Spinraza behandelten Säuglings-Kollektiv aufgrund der in dieser Altersgruppe begrenzten Möglichkeiten der Kommunikation nicht bewertet werden.
• -In 346 Spinraza behandelten Patienten aus laufenden und abgeschlossenen Studien wurde der aus der Behandlung resultierende Anti Drug Antikörper (ADA) Status bestimmt. Insgesamt war die Inzidenz mit 15 (4%) ADA-positiven Patienten gering. Von den 15 Patienten hatten 4 vorübergehend und 5 persistierend ADAs. Die 6 übrigen Patienten konnten zum Zeitpunkt des Datenabschlusses weder als vorübergehend noch als persistent klassifiziert werden. Der Einfluss der Immunogenität auf die Sicherheit wurde nicht formal analysiert, da die Anzahl der Patienten mit ADAs gering war. Die individuellen Sicherheitsdaten zeigten bei den ADA-positiven Fällen jedoch keine unerwünschten Nebenwirkungen von speziellem Interesse.
• +In 346 Spinraza behandelten Patienten aus laufenden und abgeschlossenen Studien wurde der aus der Behandlung resultierende Anti Drug Antikörper (ADA) Status bestimmt. Insgesamt war die Inzidenz mit 15 (4 %) ADA-positiven Patienten gering. Von den 15 Patienten hatten 4 vorübergehend und 5 persistierend ADAs. Die 6 übrigen Patienten konnten zum Zeitpunkt des Datenabschlusses weder als vorübergehend noch als persistent klassifiziert werden. Der Einfluss der Immunogenität auf die Sicherheit wurde nicht formal analysiert, da die Anzahl der Patienten mit ADAs gering war. Die individuellen Sicherheitsdaten zeigten bei den ADA-positiven Fällen jedoch keine unerwünschten Nebenwirkungen von speziellem Interesse.
• -Im Rahmen der Anwendung von Spinraza nach Markteinführung wurden Nebenwirkungen festgestellt. Bei Patienten, die Spinraza mittels Lumbalpunktion erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen wie Meningitis beobachtet. Ferner wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus, aseptischer Meningitis und einer Überempfindlichkeit (z.B. Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag) berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt, da sie erst nach Markteinführung gemeldet wurden.
• +Im Rahmen der Anwendung von Spinraza nach Markteinführung wurden Nebenwirkungen festgestellt. Bei Patienten, die Spinraza mittels Lumbalpunktion erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen wie Meningitis beobachtet. Ferner wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus, einer Überempfindlichkeit (z.B. Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag), aseptischer Meningitis und Arachnoiditis berichtet. Eine wiederholte Lumbalpunktion ist ein Risikofaktor für Arachnoiditis und ein Störfaktor. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt, da sie erst nach Markteinführung gemeldet wurden.
• -Das mediane Alter beim ersten Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome der SMA war 6,5 Wochen (Spanne von 2-18 Wochen) bei den Spinraza behandelten Patienten bzw. 8 Wochen (Spanne von 1-20 Wochen) bei den Patienten der Sham-Gruppe, wobei 99% der Patienten 2 Kopien des SMN2-Gens besassen und waren daher am wahrscheinlichsten von der Entwicklung einer Typ-I-SMA betroffen.
• -Bei der Baseline war der mittlere Gesamtwert der motorischen Meilensteine 1.37 (von 0-6), das mediane CHOP INTEND Ergebnis war 28 (von 8-50.5) und die mediane CMAP Amplitude war 0.20 (von 0.00-0.87) für den Nervus ulnaris und 0.30 (von 0.00-1.50) für den Nervus peroneaeus. Das mediane Alter bei Verabreichung der ersten Dosis betrug bei den Patienten in der Behandlungsgruppe 164,5 Tage (Spanne von 52-242 Tagen) und bei den Patienten in der Sham-kontrollierten Gruppe 205 Tage (Spanne von 30-262 Tagen).
• -Bei der Baseline waren die Charakteristika weitgehend dieselben bei den Spinraza behandelten Patienten wie bei der Sham-Kontroll-Gruppe ausser den folgenden Ereignissen, die bei den Spinraza behandelten Patienten häufiger als bei der Sham-Kontrolle auftraten: Paradoxe Atmung (89% versus 66%), Pneumonie oder respiratorische Symptome (35% versus 22%), Schluck- oder Essbeschwerden (51% versus 29%) und der Bedarf respiratorischer Unterstützung (26% versus 15%).
• -Es wurde eine geplante Zwischenanalyse durchgeführt, basierend auf Patienten, welche verstarben, abbrachen, oder eine Behandlung von mindestens 183 Tagen abschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie erhielten 121 Patienten die Behandlung (Spinraza n = 80, Sham-Kontrolle n= 41). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erreichten insgesamt 78 Patienten die Behandlungsdauer von mindestens 183 Tagen, verstarben oder brachen die Studie ab und wurden in dem Interim Efficacy Set für die Analyse des primären Endpunktes (Spinraza n = 51, Sham-Kontrolle n = 27) eingeschlossen. Der primäre Endpunkt zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war der Anteil der Responder: Patienten, die einen vordefinierten Bereich der Verbesserung der motorischen Meilensteine gemäss Abschnitt 2 des Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) erreichten. Ein Behandlungs-Responder war definiert als ein Patient, der eine Erhöhung des Ergebnisses um mindestens 2 Punkte (oder ein maximales Ergebnis von 4) in Bezug auf die Fähigkeit zu Strampeln erreichte oder mindestens eine Erhöhung des Ergebnisses um 1 Punkt in Bezug auf die motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen erreichte. Um als Responder definiert zu werden, mussten sich die Patienten in mehreren Kategorien der motorischen Meilensteine verbessern als verschlechtern. Patienten, welche verstarben oder die Studie abbrachen wurden in dem Interim Efficacy Set eingeschlossen und als Nicht-Responder betrachtet. Von den 78 Patienten, die sich für die Zwischenanalyse qualifizierten, wurde ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz als motorische Meilensteine Responder in der Spinraza Gruppe (41%) als in der Sham-Kontroll-Gruppe (0%) definiert, bei einem Unterschied (95% CI) in prozentualen Anteilen von 41.18% (18.16, 61.20) (Nusinersen – Sham-Kontrolle), p<0.0001.
• +Das mediane Alter beim ersten Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome der SMA war 6,5 Wochen (Spanne von 2 - 18 Wochen) bei den Spinraza behandelten Patienten bzw. 8 Wochen (Spanne von 1 - 20 Wochen) bei den Patienten der Sham-Gruppe, wobei 99 % der Patienten 2 Kopien des SMN2-Gens besassen und daher am wahrscheinlichsten von der Entwicklung einer Typ-I-SMA betroffen waren.
• +Bei der Baseline war der mittlere Gesamtwert der motorischen Meilensteine 1,37 (von 0 - 6), das mediane CHOP INTEND Ergebnis war 28 (von 8 - 50,5) und die mediane CMAP Amplitude war 0,20 (von 0,00 - 0,87) für den Nervus ulnaris und 0,30 (von 0,00 - 1,50) für den Nervus peroneus. Das mediane Alter bei Verabreichung der ersten Dosis betrug bei den Patienten in der Behandlungsgruppe 164,5 Tage (Spanne von 52 - 242 Tagen) und bei den Patienten in der Sham-kontrollierten Gruppe 205 Tage (Spanne von 30 - 262 Tagen).
• +Bei der Baseline waren die Charakteristika weitgehend dieselben bei den Spinraza behandelten Patienten wie bei der Sham-Kontroll-Gruppe ausser den folgenden Ereignissen, die bei den Spinraza behandelten Patienten häufiger als bei der Sham-Kontrolle auftraten: Paradoxe Atmung (89 % versus 66 %), Pneumonie oder respiratorische Symptome (35 % versus 22 %), Schluck- oder Essbeschwerden (51 % versus 29 %) und der Bedarf respiratorischer Unterstützung (26 % versus 15 %).
• +Es wurde eine geplante Zwischenanalyse durchgeführt, basierend auf Patienten, welche verstarben, abbrachen, oder eine Behandlung von mindestens 183 Tagen abschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie erhielten 121 Patienten die Behandlung (Spinraza n = 80, Sham-Kontrolle n = 41). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erreichten insgesamt 78 Patienten die Behandlungsdauer von mindestens 183 Tagen, verstarben oder brachen die Studie ab und wurden in dem Interim Efficacy Set für die Analyse des primären Endpunktes (Spinraza n = 51, Sham-Kontrolle n = 27) eingeschlossen. Der primäre Endpunkt zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war der Anteil der Responder: Patienten, die einen vordefinierten Bereich der Verbesserung der motorischen Meilensteine gemäss Abschnitt 2 des Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) erreichten. Ein Behandlungs-Responder war definiert als ein Patient, der eine Erhöhung des Ergebnisses um mindestens 2 Punkte (oder ein maximales Ergebnis von 4) in Bezug auf die Fähigkeit zu Strampeln erreichte oder mindestens eine Erhöhung des Ergebnisses um 1 Punkt in Bezug auf die motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen erreichte. Um als Responder definiert zu werden, mussten sich die Patienten in mehr Kategorien der motorischen Meilensteine verbessern als verschlechtern. Patienten, welche verstarben oder die Studie abbrachen, wurden in dem Interim Efficacy Set eingeschlossen und als Nicht-Responder betrachtet. Von den 78 Patienten, die sich für die Zwischenanalyse qualifizierten, wurde ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz als motorische Meilensteine Responder in der Spinraza Gruppe (41 %) als in der Sham-Kontroll-Gruppe (0 %) definiert, bei einem Unterschied (95 % CI) in prozentualen Anteilen von 41,18 % (18,16; 61,20) (Nusinersen – Sham-Kontrolle), p < 0,0001.
• -Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurde die Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie) als primärer Endpunkt ausgewertet. Statistisch signifikante Effekte auf Ereignis-freies Überleben, Gesamt-Überleben, den Anteil der Patienten, die die Definition eines motorischen Meilenstein-Responders erreichten und den Prozentsatz der Patienten mit mindestens 4 Punkten Verbesserung von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis wurden in der Spinraza-Gruppe versus Sham-Kontrolle beobachtet (Tabelle 5). Eine statistisch signifikante 47%ige Reduktion des Risikos vom Tod oder einer permanenten Beatmung wurde in der ITT Population (p=0.0046) beobachtet. Eine mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung wurde in der Spinraza Gruppe nicht erreicht, während sie in der Sham-Kontroll-Gruppe 22.6 Wochen betrug. Eine statistisch signifikante 62.8%-ige Reduktion des Risikos vom Tod wurde ebenfalls beobachtet (p=0.0041).
• -Im Wirksamkeits-Set benötigten 18 (25%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 12 (32%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe eine permanente Beatmung. Während keiner dieser Patienten der Studie CS3B die permanente Beatmung unterbrach, entsprachen 6 (33%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 0 (0%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe der im Protokoll definierten Kriterien eines motorischen Meilenstein Responders.
• -11 (61%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erreichten mindestens 1 Punkt Verbesserung des Gesamtergebnisses der motorischen Meilensteine. 0 (0%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erfuhren mindestens 1 Punkt Verschlechterung im Gesamtergebnis der motorischen Meilensteine.
• -Ein statistisch signifikant grösserer Prozentsatz der Teilnehmer des Wirksamkeits-Sets, die mit Spinraza behandelt wurden, erreichte eine Verbesserung von mindestens 4 Punkten von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis gegenüber der Sham-Kontrolle (3%). Ebenso erfuhren 3% der Spinraza-Gruppe und 46% der Sham-Kontroll-Gruppe eine Verschlechterung des CHOP INTEND Ergebnis gegenüber der Baseline.
• +Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurde die Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie) als primärer Endpunkt ausgewertet. Statistisch signifikante Effekte auf Ereignis-freies Überleben, Gesamt-Überleben, den Anteil der Patienten, die die Definition eines motorischen Meilenstein-Responders erreichten und den Prozentsatz der Patienten mit mindestens 4 Punkten Verbesserung von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis wurden in der Spinraza-Gruppe versus Sham-Kontrolle beobachtet (Tabelle 5). Eine statistisch signifikante 47%ige Reduktion des Sterberisikos oder einer permanenten Beatmung wurde in der ITT Population (p = 0,0046) beobachtet. Eine mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung wurde in der Spinraza Gruppe nicht erreicht, während sie in der Sham-Kontroll-Gruppe 22,6 Wochen betrug. Eine statistisch signifikante 62,8%ige Reduktion des Sterberisikos wurde ebenfalls beobachtet (p = 0,0041).
• +Im Wirksamkeits-Set benötigten 18 (25 %) Patienten der Spinraza-Gruppe und 12 (32 %) Patienten der Sham-Kontrollgruppe eine permanente Beatmung. Während keiner dieser Patienten der Studie CS3B die permanente Beatmung unterbrach, entsprachen 6 (33 %) Patienten der Spinraza-Gruppe und 0 (0 %) Patienten der Sham-Kontrollgruppe der im Protokoll definierten Kriterien eines motorischen Meilenstein Responders.
• +11 (61 %) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25 %) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erreichten mindestens 1 Punkt Verbesserung des Gesamtergebnisses der motorischen Meilensteine. 0 (0 %) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25 %) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erfuhren mindestens 1 Punkt Verschlechterung im Gesamtergebnis der motorischen Meilensteine.
• +Ein statistisch signifikant grösserer Prozentsatz (p < 0,0001) der Teilnehmer des Wirksamkeits-Sets, die mit Spinraza behandelt wurden (71 %), erreichte eine Verbesserung von mindestens 4 Punkten von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis gegenüber der Sham-Kontrolle (3 %). Ebenso erfuhren 3 % der Spinraza-Gruppe und 46 % der Sham-Kontroll-Gruppe eine Verschlechterung des CHOP INTEND Ergebnis gegenüber der Baseline.
• -Anzahl Patienten, die verstarben oder permanent beatmet werden mussten 31 (39%) 28 (68%)
• -Hazard Ratio (95% KI) 0.53 (0.32 -0.89)
• -p-Wert2 p = 0.0046
• -Anzahl Patienten, die eine permanente Beatmung benötigten2 18 (23%) 13 (32%)
• -Hazard Ratio (95% KI) 0.66 (0.322–1.368)
• -p-Wert6 p = 0.1329
• +Anzahl Patienten, die verstarben oder permanent beatmet werden mussten 31 (39 %) 28 (68 %)
• +Hazard Ratio (95 % KI) 0,53 (0,32 - 0,89)
• +p-Wert6 p = 0,0046
• +Anzahl Patienten, die eine permanente Beatmung benötigten2 18 (23 %) 13 (32 %)
• +Hazard Ratio (95 % KI) 0,66 (0,322 – 1,368)
• +p-Wert6 p = 0,1329
• -Anzahl Patienten, die gestorben sind 13 (16%) 16 (39%)
• -Standardabweichung (95% KI) 0.37 (0.18–0.77)
• -p-Wert2 p=0.0041
• +Anzahl Patienten, die gestorben sind 13 (16 %) 16 (39 %)
• +Hazard Ratio (95 % KI) 0,37 (0,18 – 0,77)
• +p-Wert6 p = 0,0041
• -Anteil der Patienten, welche die vorab festgelegten Kriterien für Responder mit motorischen Meilensteinen erreichten (HINE Abschnitt 2)4,5 37 (51%)1 P<0.0001 0 (0%)
• -Anteil an Tag 1836 30/73 (41%) 2/37 (5%)
• -Anteil an Tag 3026 22/49 (45%) 0/28 (0%)
• -Anteil an Tag 3946 20/37 (54%) 0/21 (0%)
• -Anteil mit Verbesserung der Gesamtpunktzahl der motorischen Meilensteine 49 (67%) 5 (14%)
• -Anteil mit Verschlechterung der Gesamtpunktzahl der motorischen Meilensteine 1 (1%) 8 (22%)
• +Anteil der Patienten, welche die vorab festgelegten Kriterien für Responder mit motorischen Meilensteinen erreichten (HINE Abschnitt 2)4,5 37 (51 %)1 p < 0,0001 0 (0 %)
• +Anteil an Tag 183 30/73 (41 %) 2/37 (5 %)
• +Anteil an Tag 302 22/49 (45 %) 0/28 (0 %)
• +Anteil an Tag 394 20/37 (54 %) 0/21 (0 %)
• +Anteil mit Verbesserung der Gesamtpunktzahl der motorischen Meilensteine 49 (67 %) 5 (14 %)
• +Anteil mit Verschlechterung der Gesamtpunktzahl der motorischen Meilensteine 1 (1 %) 8 (22 %)
• -Anteil mit Verbesserung um 4-Punkte 52 (71%) P<0.0001 1 (3%)
• -Anteil mit Verschlechterung um 4-Punkte 2 (3%) 17 (46%)
• -Anteil mit jeglicher Verbesserung 53 (73%) 1 (3%)
• -Anteil mit jeglicher Verschlechterung 5 (7%) 18 (49%)
• +Anteil mit Verbesserung um 4-Punkte 52 (71 %) p < 0,0001 1 (3 %)
• +Anteil mit Verschlechterung um 4-Punkte 2 (3 %) 17 (46 %)
• +Anteil mit jeglicher Verbesserung 53 (73 %) 1 (3 %)
• +Anteil mit jeglicher Verschlechterung 5 (7 %) 18 (49 %)
• -1CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant grösserer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41%) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0%) (p<0,0001)).
• -2Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben anhand des Intent-to-Treat-Kollektivs ausgewertet (ITT: Spinraza n=80, Kontrolle mit Scheinintervention n=41).
• -3Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden Analysen von CHOP INTEND und der motorischen Meilensteine anhand des Wirksamkeitskollektivs vorgenommen (Spinraza n=73, Kontrolle mit Scheinintervention n=37).
• +1CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant grösserer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41 %) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0 %) (p < 0,0001)).
• +2Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben anhand des Intent-to-Treat-Kollektivs ausgewertet (ITT: Spinraza n = 80, Kontrolle mit Scheinintervention n = 41).
• +3Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden Analysen von CHOP INTEND und der motorischen Meilensteine anhand des Wirksamkeitskollektivs vorgenommen (Spinraza n = 73, Kontrolle mit Scheinintervention n = 37).
• -5Nach der Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt UND Verbesserungen in mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterungen, definiert als Responder in dieser primären Analyse.
• +5Nach der Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt UND Verbesserungen in mehr Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterungen, definiert als Responder in dieser primären Analyse.
• -7Nominaler p-Wert
• -Bei Patienten der Studie CS11, die davor in der Studie CS3B die Spinraza Behandlung erhielten, betrug die mittlere Zeit bis zum Tod oder bis zu einer permanenten Beatmung 73 Wochen. Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse der Studie CS11 lebten 61 der 65 (94%) Patienten. Von den 45 der 65 Patienten, die den Wirksamkeitsendpunkt permanente Beatmung in der Studie CS3B nicht erreichten, lebten in der Studie CS11 bei der Zwischenanalyse 38 der 45 (84%) Patienten ohne permanente Beatmung. In der Studie CS11 wurden vom Studienbeginn bis zum Studientag 304 weitere Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine (2,1; SD 4,36; n = 22) und des CHOP INTEND Scores (4,68; SD 3,993; n = 22) beobachtet.
• -Die 24 Patienten, die erst in Studie CS11 eine Behandlung mit Spinraza begonnen hatten (n = 24; mit Sham-Kontrolle in Studie CS3B), hatten zu Studienbeginn in Studie CS11 ein Durchschnittsalter von 17,8 Monaten (10 - 23 Monate) und einen mittleren CHOP INTEND-Score von 17,25 (2,0 - 46,0). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse lebten 22 dieser 24 Patienten (92%). Von 12 dieser 24 Patienten (50%), die in der Studie CS3B den Wirksamkeitsendpunkt permanente Beatmung nicht erreicht hatten, lebten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie CS11 7 von 12 Patienten (58%) ohne permanente Beatmung. Die mediane Zeit bis zum Tod oder zur permanenten Beatmung betrug nach Behandlungsbeginn mit Spinraza in Studie CS11 50,9 Wochen. Vom Studienbeginn bis zum Studientag 304 wurden in Studie CS11 Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine (1,2; SD 1,8; n = 12) und des CHOP INTEND Scores (3,58; SD 7,051; n = 12) beobachtet.
• +Bei Patienten der Studie CS11, die davor in der Studie CS3B die Spinraza Behandlung erhielten, betrug die mittlere Zeit bis zum Tod oder bis zu einer permanenten Beatmung 73 Wochen. Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse der Studie CS11 lebten 61 der 65 (94 %) Patienten. Von den 45 der 65 Patienten, die den Wirksamkeitsendpunkt permanente Beatmung in der Studie CS3B nicht erreichten, lebten in der Studie CS11 bei der Zwischenanalyse 38 der 45 (84 %) Patienten ohne permanente Beatmung. In der Studie CS11 wurden vom Studienbeginn bis zum Studientag 304 weitere Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine (2,1; SD 4,36; n = 22) und des CHOP INTEND Scores (4,68; SD 3,993; n = 22) beobachtet.
• +Die 24 Patienten, die erst in Studie CS11 eine Behandlung mit Spinraza begonnen hatten (n = 24; mit Sham-Kontrolle in Studie CS3B), hatten zu Studienbeginn in Studie CS11 ein Durchschnittsalter von 17,8 Monaten (10 - 23 Monate) und einen mittleren CHOP INTEND-Score von 17,25 (2,0 - 46,0). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse lebten 22 dieser 24 Patienten (92 %). Von 12 dieser 24 Patienten (50 %), die in der Studie CS3B den Wirksamkeitsendpunkt permanente Beatmung nicht erreicht hatten, lebten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie CS11 7 von 12 Patienten (58 %) ohne permanente Beatmung. Die mediane Zeit bis zum Tod oder zur permanenten Beatmung betrug nach Behandlungsbeginn mit Spinraza in Studie CS11 50,9 Wochen. Vom Studienbeginn bis zum Studientag 304 wurden in Studie CS11 Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine (1,2; SD 1,8; n = 12) und des CHOP INTEND Scores (3,58; SD 7,051; n = 12) beobachtet.
• -Studie CS3A war eine offene Phase-2-Studie in symptomatischen Patienten mit SMA-Diagnose. Das mediane Lebensalter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage (21-254 Tage) und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des SMN2-Gens (n=17) oder 3 Kopien dieses Gens (n=2) auf (zu einem Patienten liegen keine Angaben über die Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 162 Tage (37-223 Tage). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 1101 Tagen (62-1429 Tage) in der Studie.
• -Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserungen in einer oder mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen (gemäss HINE Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln oder spontanes Greifen oder Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt). 12 von 20 Patienten (60%) erreichten den primären Endpunkt mit einer anhaltenden Verbesserung beim Mittelwert der im Zeitverlauf erzielten motorischen Meilensteine (Abbildung 2 und 3).
• -Eine anhaltende Verbesserung der mittleren CHOP-INTEND-Punktzahl wurde vom Ausgangswert bis Tag 1072 beobachtet (mittlere Veränderung 21.30). Insgesamt erreichten 11 von 20 Patienten (55%) den Endpunkt einer Verbesserung der CHOP-INTEND Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte bis zur letzten Studienvisite für die Studie vor dem Stichtag für die Einstellung der Datenerhebung.
• -Bei der letzten Visite waren von den 20 eingeschlossenen Studienteilnehmern 11 Patienten (55%) am Leben und benötigten keine permanente Beatmung. Vier Patienten erfüllten die Kriterien der permanenten Beatmung und fünf Patienten verstarben während der Studie.
• +Studie CS3A war eine offene Phase-2-Studie in symptomatischen Patienten mit SMA-Diagnose. Das mediane Lebensalter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage (21 - 254 Tage) und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des SMN2-Gens (n = 17) oder 3 Kopien dieses Gens (n = 2) auf (zu einem Patienten liegen keine Angaben über die Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 162 Tage (37 - 223 Tage). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 1101 Tagen (62 - 1429 Tage) in der Studie.
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserungen in einer oder mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen (gemäss HINE Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln oder spontanes Greifen oder Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt). 12 von 20 Patienten (60 %) erreichten den primären Endpunkt mit einer anhaltenden Verbesserung beim Mittelwert der im Zeitverlauf erzielten motorischen Meilensteine (Abbildung 2 und 3).
• +Eine anhaltende Verbesserung der mittleren CHOP-INTEND-Punktzahl wurde vom Ausgangswert bis Tag 1072 beobachtet (mittlere Veränderung 21,30). Insgesamt erreichten 11 von 20 Patienten (55 %) den Endpunkt einer Verbesserung der CHOP-INTEND Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte bis zur letzten Studienvisite für die Studie vor dem Stichtag für die Einstellung der Datenerhebung.
• +Bei der letzten Visite waren von den 20 eingeschlossenen Studienteilnehmern 11 Patienten (55 %) am Leben und benötigten keine permanente Beatmung. Vier Patienten erfüllten die Kriterien der permanenten Beatmung und fünf Patienten verstarben während der Studie.
• -Studie CS4 ist eine Phase 3, randomisierte, doppel-blinde, Sham-kontrollierte Studie bei 126 symptomatischen Kindern mit late onset SMA (symptomatischer Start nach einem Alter von 6 Monaten). Die Patienten wurden 2:1 zu Spinraza (mit 3 Aufsättigungsdosen sowie Erhaltungsdosen alle 6 Monate) und Sham-Kontrolle randomisiert, mit einer Therapiedauer von 324 bis 482 Tage. (Median 450 Tage). Nach der positive Zwischenanalyse wurde die Studie CS4 gestoppt und die Patienten in die Open-Label Extensionsstudie (CS11) miteingeschlossen.
• -Das mediane Alter zum Zeitpunkt des Screening war 3 Jahre (im Bereich von 2-9 Jahren) und das mediane Alter zum Zeitpunkt des Ausbruchs der klinischen Zeichen und Symptome von SMA war 11 Monate (im Bereich von 6-20 Monaten). Die Mehrheit der Patienten (88%) hatte 3 Kopien des SMN2 Gens (8% haben 2 Kopien, 2% haben 4 Kopien und 2% haben eine unbekannte Anzahl an Kopien). Bei der Baseline erreichten die Patienten einen durchschnittlichen HFMSE Score von 21.6 und einen durchschnittlichen RULM von 19.1. Alle Patienten erreichten unabhängig zu sitzen, jedoch erreichte keiner der Patienten unabhängig zu laufen. Die Patienten in dieser Studie wurden als Patienten erachtet, die höchstwahrscheinlich Typ II oder Typ III SMA entwickeln.
• -Die Baseline Krankheits-Charakteristika waren generell gleich mit der Ausnahme eines Ungleichgewichts beim Anteil der Patienten, die jemals die Fähigkeit erreichten, ohne Hilfe zu stehen (13% der Spinraza-Gruppe gegenüber 29% der Sham-Kontrolle) oder mit Hilfe zu gehen (24% der Spinraza-Patienten gegenüber 33% der Sham-Kontrolle).
• -Eine Interim-Analyse erfolgte als bei allen Patienten die Bewertung in Monat 6 abgeschlossen wurde und mindestens 39 Patienten die Bewertung in Monat 15 abgeschlossen hatten. Der zum Zeitpunkt der Interim–Analyse bestimmte primäre Endpunkt war die Veränderung der Punktzahl des HFMSE in Monat 15 gegenüber der Baseline. Die primäre Analyse wurde mit dem ITT Kollektiv durchgeführt, welches alle einschliesst, die randomisiert und mindestens 1 Dosis Spinraza oder 1 Sham-Kontrolle erhalten hatten (Spinraza n=84; Sham-Kontrolle n=42). Post-Baseline HFMSE Daten für Patienten ohne Besuch in Monat 15 wurden mittels Multiple Imputation Method berechnet. Eine statistisch signifikante Verbesserung des Ergebnisses von Baseline HFMSE wurde bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zur Sham-kontrollierten Patienten beobachtet (Tabelle 6).
• +Studie CS4 ist eine Phase 3, randomisierte, doppel-blinde, Sham-kontrollierte Studie bei 126 symptomatischen Kindern mit late onset SMA (symptomatischer Start nach einem Alter von 6 Monaten). Die Patienten wurden 2:1 zu Spinraza (mit 3 Aufsättigungsdosen sowie Erhaltungsdosen alle 6 Monate) und Sham-Kontrolle randomisiert, mit einer Therapiedauer von 324 bis 482 Tagen (Median 450 Tage). Nach der positiven Zwischenanalyse wurde die Studie CS4 gestoppt und die Patienten in die Open-Label Extensionsstudie (CS11) miteingeschlossen.
• +Das mediane Alter zum Zeitpunkt des Screenings war 3 Jahre (im Bereich von 2 – 9 Jahren) und das mediane Alter zum Zeitpunkt des Ausbruchs der klinischen Zeichen und Symptome von SMA war 11 Monate (im Bereich von 6 - 20 Monaten). Die Mehrheit der Patienten (88 %) hatte 3 Kopien des SMN2-Gens (8 % haben 2 Kopien, 2 % haben 4 Kopien und 2 % haben eine unbekannte Anzahl an Kopien). Bei der Baseline erreichten die Patienten einen durchschnittlichen HFMSE Score von 21,6 und einen durchschnittlichen RULM von 19,1. Alle Patienten erreichten unabhängig zu sitzen, jedoch erreichte keiner der Patienten unabhängig zu laufen. Die Patienten in dieser Studie wurden als Patienten erachtet, die höchstwahrscheinlich Typ II oder Typ III SMA entwickeln.
• +Die Baseline Krankheits-Charakteristika waren generell gleich mit der Ausnahme eines Ungleichgewichts beim Anteil der Patienten, die jemals die Fähigkeit erreichten, ohne Hilfe zu stehen (13 % der Spinraza-Gruppe gegenüber 29 % der Sham-Kontrolle) oder mit Hilfe zu gehen (24 % der Spinraza-Patienten gegenüber 33 % der Sham-Kontrolle).
• +Eine Interim-Analyse erfolgte als bei allen Patienten die Bewertung in Monat 6 abgeschlossen wurde und mindestens 39 Patienten die Bewertung in Monat 15 abgeschlossen hatten. Der zum Zeitpunkt der Interim–Analyse bestimmte primäre Endpunkt war die Veränderung der Punktzahl des HFMSE in Monat 15 gegenüber der Baseline. Die primäre Analyse wurde mit dem ITT-Kollektiv durchgeführt, welches alle einschliesst, die randomisiert und mindestens 1 Dosis Spinraza oder 1 Sham-Kontrolle erhalten hatten (Spinraza n = 84; Sham-Kontrolle n = 42). Post-Baseline HFMSE Daten für Patienten ohne Besuch in Monat 15 wurden mittels Multiple Imputation Method berechnet. Eine statistisch signifikante Verbesserung des Ergebnisses von Baseline HFMSE wurde bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zu Sham-kontrollierten Patienten beobachtet (Tabelle 6).
• -Eine Analyse einer Patienten-Subgruppe des ITT-Kollektivs, der im Monat 15 beobachteten Werte, zeigte konstante, statistisch signifikante Resultate (P=0.0000002). Die statistische Analyse wurde mittels eines ANCOVA Modells sowie einer Regression mit Anpassung für das Alter beim Screening und des Baseline HFMSE Score durchgeführt. Von den Patienten mit beobachteten Werten im Monat 15 hatte ein höherer Anteil der Spinraza behandelten Patienten eine Verbesserung (73% vs 41%) und ein kleinerer Anteil eine Verschlechterung (23% vs 44%) der totalen HFMSE-Punktzahl gegenüber der Sham-Kontroll-Gruppe.
• +Eine Analyse einer Patienten-Subgruppe aus der ITT-Population, von der Werte vom Monat 15 dokumentiert wurden, zeigte konstante, statistisch signifikante Resultate (p = 0,0000002). Die statistische Analyse wurde mittels eines ANCOVA Modells sowie einer Regression mit Anpassung für das Alter beim Screening und des Baseline HFMSE Score durchgeführt. Von den Patienten mit beobachteten Werten im Monat 15 hatte ein höherer Anteil der Spinraza behandelten Patienten eine Verbesserung (73 % vs 41 %) und ein kleinerer Anteil eine Verschlechterung (23 % vs 44 %) der totalen HFMSE-Punktzahl gegenüber der Sham-Kontroll-Gruppe.
• -1Anzahl Patienten mit einem beobachteten Wert zu jedem auf der x-Achse aufgeführten Zeitpunkt. Die aufgeführten Durchschnittswerte wurden für das ITT Set (Spinraza n=84, Sham-Kontrolle: n=42) mittels Multiple Imputation Method berechnet.
• +1Anzahl Patienten mit einem beobachteten Wert zu jedem auf der x-Achse aufgeführten Zeitpunkt. Die aufgeführten Durchschnittswerte wurden für das ITT Set (Spinraza n = 84, Sham-Kontrolle: n = 42) mittels Multiple Imputation Method berechnet.
• -Veränderung der HFMSE-Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 15 Monaten1,2,3 3.9 (95% CI: 3.0, 4.9) p=0.0000001 -1.0 (95% CI: -2.5, 0.5)
• -Anteil der Patienten, die eine Verbesserung um mindestens 3 Punkte gegenüber dem Ausgangswert erreichten1,4 56.8% (95% CI: 45.6, 68) p=0.00065, 6 26.3% (95% CI: 12.4, 40.2)
• +Veränderung der HFMSE-Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 15 Monaten1,2,3 3,9 (95 % CI: 3,0; 4,9) p = 0,0000001 -1,0 (95 % CI: -2,5; 0,5)
• +Anteil der Patienten, die eine Verbesserung um mindestens 3 Punkte gegenüber dem Ausgangswert erreichten1,4 56,8 % (95 % CI: 45,6; 68,1) p = 0,00065, 6 26,3 % (95 % CI: 12,4; 40,2)
• -Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Monat 15 bei der RULM-Gesamtpunktzahl1,2,3 4.2 (95% CI: 3.4, 5.0) p=0.00000016 0.5 (95% CI: -0.6, 1.6)
• +Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Monat 15 bei der RULM-Gesamtpunktzahl1,2,3 4,2 (95 % CI: 3,4; 5,0) p = 0,00000016 0,5 (95 % CI: -0,6; 1,6)
• -Anteil der Patienten, die bis Monat 15 einen beliebigen neuen motorischen Meilenstein erreichten,4 19.7% (95% CI: 10.9, 31.3) p=0.0811 5.9% (95% CI: 0.7, 19.7)
• -Durchschnittliche erreichte Zahl neuer motorischer Meilensteine2,3,4 0.2 (range -1 to 2, 95% CI: 0.1, 0.3) p=0.00016 -0.2 (range -1 to 1, 95% CI: -0.4, 0.0)3
• +Anteil der Patienten, die bis Monat 15 einen beliebigen neuen motorischen Meilenstein erreichten,4 19.7 % (95 % CI: 10,9; 31,3) p = 0,0811 5.9 % (95 % CI: 0,7; 19,7)
• +Durchschnittliche erreichte Zahl neuer motorischer Meilensteine2,3,4 0,2 (range -1 to 2, 95 % CI: 0,1; 0,3) p = 0,00016 -0,2 (range -1 to 1, 95 % CI: -0,4; 0,0)3
• -1Bestimmt anhand der Intent to Treat Population (Spinraza, n=84; Shamcontrol, n=42); die Daten von Patienten ohne Studienvisite in Monat 15 wurden nach dem Verfahren der multiplen Imputation berechnet.
• +1Bestimmt anhand der Intent to Treat Population (Spinraza, n = 84; Shamcontrol, n = 42); die Daten von Patienten ohne Studienvisite in Monat 15 wurden nach dem Verfahren der multiplen Imputation berechnet.
• -4 Bestimmt anhand des Monat 15 Wirksamkeits-Sets (Spinraza n=66; Sham-Kontrolle n=34; Analyse basiert auf kalkulierten Werten, wenn die Daten fehlen).
• -5 Basiert auf logistischer Regression mit Behandlungseffekt und Anpassung
• +4 Bestimmt anhand des Monat 15 Wirksamkeits-Sets (Spinraza n = 66; Sham-Kontrolle n = 34; Analyse basiert auf kalkulierten Werten, wenn die Daten fehlen).
• +5 Basiert auf logistischer Regression mit Behandlungseffekt und Anpassung um das Alter jedes Patienten beim Screening und den HFMSE-Score bei Baseline
• -Hinweis: Anzahl Patienten in der ITT, welche jeden Besuch wahrgenommen haben: Monate 3, 6, 9 (Spinraza n=84, Sham-Kontrolle n=42), Monat 12 (Spinraza n=77, Sham-Kontrolle n=41), Monat 15 (Spinraza n=66, Sham-Kontrolle n=34).
• -Nach Abschluss der Studie CS4 wurden 125 Patienten in die laufende offene Extensionsstudie (Studie CS11) eingeschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erhielten die Patienten für 74 bis 474 Tage (Median 250 Tage) Spinraza. Eine Mehrheit der mit Spinraza behandelten Patienten erfuhr eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktionen, wobei der grösste Nutzen bei denjenigen beobachtet wurde, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS4 begonnen hatten.
• +Hinweis: Anzahl Patienten in der ITT, welche jeden Besuch wahrgenommen haben: Monate 3, 6, 9 (Spinraza n = 84, Sham-Kontrolle n = 42), Monat 12 (Spinraza n = 77, Sham-Kontrolle n = 41), Monat 15 (Spinraza n = 66, Sham-Kontrolle n = 34).
• +Nach Abschluss der Studie CS4 wurden 125 Patienten in die laufende offene Extensionsstudie (Studie CS11) eingeschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erhielten die Patienten für 74 bis 474 Tage (Median 250 Tage) Spinraza. Die Mehrheit der mit Spinraza behandelten Patienten erfuhr eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktionen, wobei der grösste Nutzen bei denjenigen beobachtet wurde, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS4 begonnen hatten.
• -Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 (n = 20) begannen, hatten ein Durchschnittsalter von 4,0 Jahren (3-8 Jahre). Bei diesen Patienten wurden bis zum Studientag 265 in Studie CS11 Stabilisierungen oder Verbesserungen der mittleren HFMSE-(1,4; SD 4,02) und RULM-Werte (2,1; SD 2,56) beobachtet.
• -Studien CS1 und CS12
• -Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patienten waren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den 28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien. Die Patienten in dieser Studie wurden mit Typ II oder Typ III SMA diagnostiziert. Der durchschnittlichen HFMSE Baseline Wert bei den Patienten mit Typ II SMA (n=11) war 21.3 (im Bereich von 6-35) und bei Patienten mit Typ III SMA (n=17) 48.9 (im Bereich von 20-63).
• -Der durchschnittliche Baseline Wert des Upper Limb Module (ULM) Tests bei Patienten mit Typ II SMA war 11.9 (im Bereich von 7-17) und der durchschnittliche 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) bei Baseline bei den Typ III ambulanten Patienten (n=13) war 253.3 Meter (Bereich von 0-563 Meter).
• -Die Patienten wurden über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren beurteilt. Eine anhaltende Verbesserung wurde bei Patienten mit Typ II SMA beobachtet, wobei die mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 253 Tagen bei 5.1 (SD 4.05, n=11) und nach 1050 Tagen bei 9.1 (SD 6.61, n=9) lag. Die mittlere Punktzahl nach 253 Tagen war 26.4 (SD 11.91) und nach 1050 Tagen 31.1 (SD 13.02), wobei kein Plateau beobachtet wurde. Dies steht im Vergleich zu der Abnahme der Punktzahl, die normalerweise bei Patienten mit later-onset SMA mit der Zeit beobachtet wird.
• -Patienten mit Typ III SMA zeigten eine mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber der Baseline von 1.3 Punkten (SD 1.87; n=16) nach 253 Tagen und von 1.2 (SD 4.64, n=11) nach 1050 Tagen.
• -Bei Patienten mit Typ II SMA war die durchschnittliche Verbesserung von der Baseline des Upper Limb Module 1.9 (SD 2.68, n=11) nach 253 Tagen und 3.5 (SD 3.32, n=9) nach 1050 Tagen. Die mittlere Gesamtpunktzahl war 13.8 (SD 3.09) nach 253 Tagen und 15.7 (SD 1.92) nach 1050 Tagen.
• -Der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) wurde nur bei gehfähigen Patienten durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde nach 253 Tagen eine Verbesserung von 47.22 Meter (SD 27.5, n=12) und nach 1050 Tagen von 86.5 Meter (SD 40.58, n=8) beobachtet. Die mittleren 6MWT-Gehstrecke betrug von 278,2 Metern (SD 206.46) nach 253 Tagen und 333.6 Meter (SD 176.47) nach 1050 Tagen. Zwei Patienten, die zuvor nicht ohne Hilfe gehfähig waren (SMA Typ III) sowie ein nicht gehfähiger Patient (SMA Typ II) erlangten die Fähigkeit, unabhängig zu gehen.
• +Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 (n = 20) begannen, hatten ein Durchschnittsalter von 4,0 Jahren (3 - 8 Jahre). Bei diesen Patienten wurden bis zum Studientag 265 in Studie CS11 Stabilisierungen oder Verbesserungen der mittleren HFMSE- (1,4; SD 4,02) und RULM-Werte (2,1; SD 2,56) beobachtet.
• +Studien CS2 und CS12
• +Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patienten waren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den 28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien. Die Patienten in dieser Studie wurden mit Typ II oder Typ III SMA diagnostiziert. Der durchschnittliche HFMSE Baseline Wert bei den Patienten mit Typ II SMA (n = 11) war 21,3 (im Bereich von 6 - 35) und bei Patienten mit Typ III SMA (n = 17) 48,9 (im Bereich von 20 - 63).
• +Der durchschnittliche Baseline Wert des Upper Limb Module (ULM) Tests bei Patienten mit Typ II SMA war 11,9 (im Bereich von 7 - 17) und der durchschnittliche 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) bei Baseline bei den Typ III ambulanten Patienten (n = 13) war 253,3 Meter (Bereich von 0 - 563 Meter).
• +Die Patienten wurden über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren beurteilt. Eine anhaltende Verbesserung wurde bei Patienten mit Typ II SMA beobachtet, wobei die mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 253 Tagen bei 5,1 (SD 4,05; n = 11) und nach 1050 Tagen bei 9,1 (SD 6,61; n = 9) lag. Die mittlere Punktzahl nach 253 Tagen war 26,4 (SD 11,91) und nach 1050 Tagen 31,1 (SD 13,02), wobei kein Plateau beobachtet wurde. Dies steht im Vergleich zu der Abnahme der Punktzahl, die normalerweise bei Patienten mit later-onset SMA mit der Zeit beobachtet wird.
• +Patienten mit Typ III SMA zeigten eine mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber der Baseline von 1,3 Punkten (SD 1,87; n = 16) nach 253 Tagen und von 1,2 (SD 4,64; n = 11) nach 1050 Tagen.
• +Bei Patienten mit Typ II SMA war die durchschnittliche Verbesserung von der Baseline des Upper Limb Module 1,9 (SD 2,68; n = 11) nach 253 Tagen und 3.5 (SD 3,32; n = 9) nach 1050 Tagen. Die mittlere Gesamtpunktzahl war 13,8 (SD 3,09) nach 253 Tagen und 15,7 (SD 1,92) nach 1050 Tagen.
• +Der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute-walk test) wurde nur bei gehfähigen Patienten durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde nach 253 Tagen eine Verbesserung von 47,22 Meter (SD 27,5; n = 12) und nach 1050 Tagen von 86,5 Meter (SD 40,58; n = 8) beobachtet. Die mittlere 6MWT-Gehstrecke betrug 278,2 Meter (SD 206,46) nach 253 Tagen und 333,6 Meter (SD 176,47) nach 1050 Tagen. Zwei Patienten, die zuvor nicht ohne Hilfe gehfähig waren (SMA Typ III) sowie ein nicht gehfähiger Patient (SMA Typ II) erlangten die Fähigkeit, unabhängig zu gehen.
• -Alle mit Spinraza behandelten Patienten waren am Ende von Teil 1 der Studie am Leben, jedoch starb ein Patient im Kontrollarm am Studientag 289. Darüber hinaus benötigte kein Patient der Spinraza- oder Sham-Kontroll-Gruppe eine permanente Beatmung. Von den 13 Patienten mit infantiler SMA erreichten 7/9 (78%; 95% CI: 45, 94) der Spinraza-Gruppe und 0/4 (0%; 95% CI: 0, 60) mit Sham-Kontrolle den Wirksamkeitsendpunkt motorische Meilensteinentwicklung (HINE-Abschnitt 2). Von den 8 Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn haben 4/5 (80%; 95% CI: 38, 96) der Spinraza-Gruppe und 2/3 (67%; 95%: 21, 94) mit Sham-Kontrolle diesen Endpunkt erreicht.
• +Alle mit Spinraza behandelten Patienten waren am Ende von Teil 1 der Studie am Leben, jedoch starb ein Patient im Kontrollarm am Studientag 289. Darüber hinaus benötigte kein Patient der Spinraza- oder Sham-Kontroll-Gruppe eine permanente Beatmung. Von den 13 Patienten mit infantiler SMA erreichten 7/9 (78 %; 95 % CI: 45, 94) der Spinraza-Gruppe und 0/4 (0 %; 95 % CI: 0, 60) mit Sham-Kontrolle den Wirksamkeitsendpunkt motorische Meilensteinentwicklung (HINE-Abschnitt 2). Von den 8 Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn haben 4/5 (80 %; 95 % CI: 38, 96) der Spinraza-Gruppe und 2/3 (67 %; 95 % CI: 21, 94) mit Sham-Kontrolle diesen Endpunkt erreicht.
• -Die Patienten in dieser Studie wurden aufgrund ihres genetischen Hintergrundes so eingeschätzt, dass sie höchstwahrscheinlich Typ-I- oder Typ-II-SMA entwickeln werden. Das mediane Alter bei der ersten Dosisgabe war 22 Tage.
• -Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 50.0 (zwischen 25 und 60) und, die mediane CMAP-Amplitude des Nervus ulnaris zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,65 mV (1,0-6,7).
• -Die letzte Interim-Analyse (Stichtag 15. Mai 2018) wurde durchgeführt, als die Patienten im Median 27.1 Monate (15.1 – 35.5 Monaten) in die Studie eingeschlossen waren und beim letzten Studienbesuch ein Durchschnittsalter von 26.0 Monaten hatten (14.0 – 34.4 Monate). Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse lebten alle 25 Patienten ohne permanente Beatmung (2 SMN2 Gen-Kopien, n=15; 3 SMN2 Gen-Kopien, n=10). Der primäre Endpunkt war die Dauer des Zeitraums bis zum Tod oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie) und konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden. Vier Patienten (2 SMN2-Kopien) benötigten aufgrund einer akuten reversiblen Erkrankung als unterstützende Massnahme für > 6 Stunden/Tag über einen Zeitraum von ≥7 Tagen Beatmung.
• -Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Bei der Zwischenanalyse hatten alle 25 (100%) Patienten den motorischen WHO-Meilenstein freies Sitzen, sowie 22 (88%) Patienten den Meilenstein Laufen mit Unterstützung erreicht. Von den Patienten, die älter als das von der WHO definierte Zeitfenster für das erwartete Leistungsalter (95. Perzentile) waren, konnten 17 von 22 (77%) ohne Unterstützung laufen. Der mittlere CHOP-INTEND-Score betrug bei der letzten Untersuchung bei Patienten mit 2 SMN2 Kopien 61,0 (46-64) und bei Patienten mit 3 SMN2 Kopien 62,6 (58-64). Alle Patienten konnten bei der letzten Untersuchung saugen und schlucken; 22 der 25 Säuglinge (88%) erzielten im HINE Abschnitt 1 die maximale Punktzahl.
• -Von den Patienten, die bis zur Interim-Analyse den Studienvisitentag 700 (n=16) erreicht hatten, wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäss WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Legen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, einen der erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilenstein (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln, Laufen mit Unterstützung, freies Stehen, Laufen ohne Unterstützung) zu erreichen. Am Tag 700 erreichten 7 der 11 Patienten (64%) mit 2 SMN2 Kopien und keiner der 5 Patienten mit 3 SMN2 Kopien die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifestierte SMA. Diese Patienten zeigten jedoch eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-Meilensteine, die bei einer SMA Typ I normalerweise nicht erreicht werden.
• -Abbildung 2: Veränderung der motorischen Meilensteine gemäss HINE versus Studientage für die Studien CS3B (Spinraza- und Sham-Kontrolle), CS3A, CS5 und CS11 (ITT set)
• +Die Patienten in dieser Studie wurden aufgrund ihres genetischen Hintergrundes so eingeschätzt, dass sie höchstwahrscheinlich eine SMA des Typs I oder II entwickeln werden. Das mediane Alter bei der ersten Dosisgabe war 22 Tage.
• +Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 50,0 (zwischen 25 und 60) und die mediane CMAP-Amplitude des Nervus ulnaris zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,65 mV (1,0 - 6,7).
• +Die letzte Interim-Analyse (Stichtag 15. Mai 2018) wurde durchgeführt, als die Patienten im Median 27,1 Monate (15,1 – 35,5 Monate) in die Studie eingeschlossen waren und beim letzten Studienbesuch ein Durchschnittsalter von 26,0 Monaten hatten (14,0 – 34,4 Monate). Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse lebten alle 25 Patienten ohne permanente Beatmung (2 SMN2-Gen-Kopien, n = 15; 3 SMN2-Gen-Kopien, n = 10). Der primäre Endpunkt war die Dauer des Zeitraums bis zum Tod oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie) und konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden. Vier Patienten (2 SMN2-Kopien) benötigten aufgrund einer akuten reversiblen Erkrankung als unterstützende Massnahme für > 6 Stunden/Tag über einen Zeitraum von ≥7 Tagen Beatmung.
• +Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Bei der Zwischenanalyse hatten alle 25 (100 %) Patienten den motorischen WHO-Meilenstein freies Sitzen, sowie 22 (88 %) Patienten den Meilenstein Laufen mit Unterstützung erreicht. Von den Patienten, die älter als das von der WHO definierte Zeitfenster für das erwartete Leistungsalter (95. Perzentile) waren, konnten 17 von 22 (77 %) ohne Unterstützung laufen. Der mittlere CHOP-INTEND-Score betrug bei der letzten Untersuchung bei Patienten mit 2 SMN2-Kopien 61,0 (46 - 64) und bei Patienten mit 3 SMN2-Kopien 62,6 (58 - 64). Alle Patienten konnten bei der letzten Untersuchung saugen und schlucken; 22 der 25 Säuglinge (88 %) erzielten im HINE Abschnitt 1 die maximale Punktzahl.
• +Von den Patienten, die bis zur Interim-Analyse den Studienvisitentag 700 (n = 16) erreicht hatten, wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäss WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Legen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, einen der erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilensteine (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln, Laufen mit Unterstützung, freies Stehen, Laufen ohne Unterstützung) zu erreichen. Am Tag 700 erreichten 7 der 11 Patienten (64 %) mit 2 SMN2-Kopien und keiner der 5 Patienten mit 3 SMN2-Kopien die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifestierte SMA. Diese Patienten zeigten jedoch eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-Meilensteine, die bei einer SMA Typ I normalerweise nicht erreicht werden.
• +Abbildung 2: Veränderung der motorischen Meilensteine gemäss HINE versus Studientage für die Studien CS3B (Spinraza- und Sham-Kontrolle), CS3A, CS5 und CS11 (ITT-Population)
• -Abbildung 3: CHOP INTEND Score versus Studientage für die Studien CS3B (Spinraza und Sham-Kontrolle), CS3A, CS5 und CS11 (ITT Set)
• +Abbildung 3: CHOP INTEND Score versus Studientage für die Studien CS3B (Spinraza und Sham-Kontrolle), CS3A, CS5 und CS11 (ITT-Population)
• -Eine Zwischenauswertung liefert limitierte klinische Studiendaten von 7 jungen Erwachsenen mit SMA Typ II oder III (im Alter von 18.8 – 22.5 Jahren) mit Behandlungsbeginn als Adoleszente, die 5.3- 6.8 Jahre in der CS2/CS12/SHINE-Studie beobachtet wurden, weisen auf eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktionen in diesen Patienten hin, wie der 6-Minuten-Gehtest (6MWT) und HFMSE zeigten.
• +Eine Zwischenauswertung liefert limitierte klinische Studiendaten von 7 jungen Erwachsenen mit SMA Typ II oder III (im Alter von 18,8 – 22,5 Jahren) mit Behandlungsbeginn als Adoleszente, die 5,3 – 6,8 Jahre in der CS2/CS12/SHINE-Studie beobachtet wurden, und weist auf eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktionen in diesen Patienten hin, wie der 6-Minuten-Gehtest (6MWT) und HFMSE zeigten.
• -Die Sektionsbefunde bei Patienten (n=3) zeigen, dass intrathekal verabreichtes Nusinersen im ZNS weit verteilt wird und dass in den Zielgeweben im Rückenmark therapeutische Konzentrationen erreicht werden. Nusinersen wurde auch in Neuronen und in anderen Zelltypen im Rückenmark und im Gehirn sowie in peripheren Geweben, wie etwa im Skelettmuskel, in der Leber und in der Niere, nachgewiesen.
• +Die Sektionsbefunde bei Patienten (n = 3) zeigen, dass intrathekal verabreichtes Nusinersen im ZNS weit verteilt wird und dass in den Zielgeweben im Rückenmark therapeutische Konzentrationen erreicht werden. Nusinersen wurde auch in Neuronen und in anderen Zelltypen im Rückenmark und im Gehirn sowie in peripheren Geweben, wie etwa im Skelettmuskel, in der Leber und in der Niere, nachgewiesen.
• -Es wurden keine Langzeit-Karzinogenitäts-Studien in Tieren durchgeführt.
• +Eine 2-jährige Karzinogenitätsstudie mit Nusinersen wurde an Mäusen durchgeführt.
• +Nusinersen wurde Mäusen über einen Zeitraum von 104 Wochen alle zwei Wochen mittels subkutaner Injektion in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg verabreicht. Diese Dosen führten zu einem Plasmaexpositionsniveau, das 6-mal, 20-mal bzw. 104-mal höher war als die Exposition bei Patienten mit einer Nusinersen-Erhaltungsdosis von 12 mg.
• +Nusinersen hatte bei Mäusen keine Auswirkungen auf das Überleben oder die Inzidenz palpierbarer Massen, mikroskopischer Neoplasien oder nicht-neoplastischer Hyperplasien. Es gab somit keinen Hinweis auf eine onkogene Wirkung von Nusinersen.
• -Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere, auf die embryo-fötale Entwicklung oder die prä- / post-natale Entwicklung festgestellt. Geringe Mengen Nusinersen konnte bei Mäusen in der Milch nachgewiesen werden.
• +Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere, auf die embryo-fötale Entwicklung oder die prä- / post-natale Entwicklung festgestellt. Geringe Mengen Nusinersen konnten bei Mäusen in der Milch nachgewiesen werden.
• -In Studien zur Toxizität nach Mehrfachdosierung (Studiendauer: 14 Wochen und 53 Wochen) durch intrathekale (i. t.) Verabreichung an juvenilen Cynomolgusaffen wurde Spinraza gut vertragen. Die Ausnahme war ein akutes, transientes Defizit der unteren Spinalreflexe, das in jeder Studie bei der höchsten Dosisstufe (3 oder 4 mg pro Dosis; entspricht 30 bzw. 40 mg pro i.t. Dosis bei Patienten) festzustellen war. Diese Auswirkungen wurden innerhalb weniger Stunden nach Dosisgabe festgestellt und waren in der Regel innerhalb von 48 Stunden reversibel.
• -In der 53-wöchigen Studie mit i.t. Dosierung bei Cynomolgusaffen wurden bei klinisch relevanten Dosen keine Toxizitätswirkungen festgestellt. Höhere Dosierungen führten dosisabhängig zu Vakuolisierungen und Nekrosen von einzelnen Glia- und Nervenzellen im hinteren Teil des Hippocampus. In Lern- und Gedächtnistests wurden keine signifikanten Effekte festgestellt.
• +In Studien zur Toxizität nach Mehrfachdosierung (Studiendauer: 14 Wochen und 53 Wochen) durch intrathekale (i. t.) Verabreichung an juvenile Cynomolgusaffen wurde Spinraza gut vertragen. Die Ausnahme war ein akutes, transientes Defizit der unteren Spinalreflexe, das in jeder Studie bei der höchsten Dosisstufe (3 oder 4 mg pro Dosis; entspricht 30 bzw. 40 mg pro i. t. Dosis bei Patienten) festzustellen war. Diese Auswirkungen wurden innerhalb weniger Stunden nach Dosisgabe festgestellt und waren in der Regel innerhalb von 48 Stunden reversibel.
• +In der 53-wöchigen Studie mit i. t. Dosierung bei Cynomolgusaffen wurden bei klinisch relevanten Dosen keine Toxizitätswirkungen festgestellt. Höhere Dosierungen führten dosisabhängig zu Vakuolisierungen und Nekrosen von einzelnen Glia- und Nervenzellen im hinteren Teil des Hippocampus. In Lern- und Gedächtnistests wurden keine signifikanten Effekte festgestellt.
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Wenn keine Kühllagerung möglich ist, kann Spinraza vor Licht geschützt bis zu 14 Tage lang bei höchstens 30°C in der Originalverpackung und Originalkarton aufbewahrt werden.
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen mit Spinraza können, falls erforderlich, vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen und wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Nach der Entnahme aus der Originalverpackung sollte das Präparat insgesamt nicht länger als 30 Stunden ungekühlt (bei maximal 25°C) aufbewahrt werden.
• +Wenn keine Kühllagerung möglich ist, kann Spinraza vor Licht geschützt bis zu 14 Tage lang bei höchstens 30 °C in der Originalverpackung und Originalkarton aufbewahrt werden.
• +Ungeöffnete Durchstechflaschen mit Spinraza können, falls erforderlich, vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen und wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Nach der Entnahme aus der Originalverpackung sollte das Präparat insgesamt nicht länger als 30 Stunden ungekühlt (bei maximal 25 °C) aufbewahrt werden.
• -Spinraza ist eine klare und farblose sterile Lösung, die 2,4 mg Nusinersen in1 ml künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit enthält.
• +Spinraza ist eine klare und farblose sterile Lösung, die 2,4 mg Nusinersen in 1 ml künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit enthält.
• -3.Die Durchstechflasche sollte vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen werden, um sie Raumtemperatur (25°C) annehmen zu lassen, ohne dass externe Wärmequellen dazu verwendet werden.
• +3.Die Durchstechflasche sollte vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen werden, um sie Raumtemperatur (25 °C) annehmen zu lassen, ohne dass externe Wärmequellen dazu verwendet werden.
• -Oktober 2022.
• +Dezember 2023