• -Bestandteile der künstlichen Zerebrospinalflüssigkeit: Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid-Dihydrat, Magnesiumchlorid-Hexahydrat, Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.
• +Bestandteile der künstlichen Zerebrospinalflüssigkeit:
• +Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid-Dihydrat, Magnesiumchlorid-Hexahydrat, Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.
• -Die klinischen Daten der Wirksamkeit und Sicherheit sprechen stark dafür, die Therapie mit Nusinersen so schnell wie möglich nach Auftreten der Symptome oder der genetischen Diagnose von SMA zu initiieren. Dies basiert auf dem Hintergrund der raschen progressiven Abnahme, die in Longitudinal- Studien beobachtet wurde und auf den Beobachtungen in den Kontroll-Gruppen der Studien CS3B und CS4.
• +Die klinischen Daten der Wirksamkeit und Sicherheit sprechen stark dafür, die Therapie mit Nusinersen so schnell wie möglich nach Auftreten der Symptome oder der genetischen Diagnose von SMA zu initiieren. Dies basiert auf dem Hintergrund der raschen progressiven Abnahme, die in Longitudinal-Studien beobachtet wurde und auf den Beobachtungen in den Kontroll-Gruppen der Studien CS3B und CS4.
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Ein EKG muss vor Beginn der Therapie und regelmässig während der Therapie mit Spinraza durchgeführt werden. Andere Medikamente mit bekannter QTc-Intervall-Verlängerung sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• +Ein EKG muss vor Beginn der Therapie und regelmässig während der Therapie mit Spinraza durchgeführt werden. Andere Medikamente mit bekannter QTc-Intervall Verlängerung sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nusinersen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinik, Reproduktionstoxikologie»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spinraza während der Schwangerschaft vermieden werden.
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nusinersen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxikologie»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spinraza während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, ob auf die Behandlung mit Spinraza verzichtet werden soll oder ob die Behandlung mit Spinraza zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.(Siehe auch «präklinische Daten»)
• +Ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, ob auf die Behandlung mit Spinraza verzichtet werden soll oder ob die Behandlung mit Spinraza zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.(Siehe auch «Präklinische Daten»)
• -bei insgesamt 260 SMA-Patienten mit einer Studienteilnahmedauer von 6 bis 1538 Tagen (Median: 449 Tage) , einschliesslich 181 Patienten, die die Behandlung für mindestens ein Jahr erhielten.
• -In Studie CS3B wurden 121 Patienten behandelt, davon erhielten 80 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 280 Tage) und 41 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 187 Tage).
• -In Studie CS4 wurden 126 Patienten behandelt, davon erhielten 84 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 451 Tage) und 42 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 450 Tage).
• +bei insgesamt 260 SMA-Patienten mit einer Studienteilnahmedauer von 6 bis 1538 Tagen (Mediane Exposition von 449 Tagen), einschliesslich 181 Patienten, die die Behandlung für mindestens ein Jahr erhielten.
• +In Studie CS3B wurden 121 Patienten behandelt, davon erhielten 80 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 280 Tage) und 41 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 187 Tagen).
• +In Studie CS4 wurden 126 Patienten behandelt, davon erhielten 84 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 451 Tagen) und 42 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 450 Tagen).
• -sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 - <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 - <1/100); selten (≥1/10'000 - <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100-<1/10); gelegentlich (≥1/1'000-<1/100); selten (≥1/10'000-<1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -In der Sham-kontrollierten Studie CS3B waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindesten 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindesten 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe auftraten untere Atemwegsinfekte, obere Atemwegsinfekte und Verstopfung. Die schwere Nebenwirkung Atelektase war bei Spinraza-behandelten Patienten häufiger (14%) als in der Kontroll-Gruppe (5%). Da die Patienten in der Kontroll-Gruppe Kleinkinder waren, konnten Nebenwirkungen, die verbal gemeldet werden, in dieser Studie nicht bestimmt werden.
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS3B (Sham-kontrollierte Studie in Kleinkindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe.
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg1/N=80 [%] Sham-Kontrolle/N=41 [%]
• +In der Sham-kontrollierten Studie CS3B waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindesten 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindesten 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe auftraten untere Atemwegsinfekte, obere Atemwegsinfekte und Verstopfung. Die schwere Nebenwirkung Atelektase war bei Spinraza-behandelten Patienten häufiger (14%) als in der Kontroll-Gruppe (5%). Da die Patienten in Studie Kleinkinder waren, konnten Nebenwirkungen, die verbal gemeldet werden, in dieser Studie nicht bestimmt werden.
• +Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS3B (Sham-kontrollierte Studie in Kleinkindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg1/ N=80 [%] Sham-Kontrolle/ N=41 [%]
• -2 Einschliesslich Bronchiolitis, Bronchitis, viraler Bronchitis, untere Atemwegsinfektionen, virale untere Atemwegsinfektionen, Lungeninfektion, Pneumonie, adenovirale Pneumonie, grippale Pneumonie, virale paragrippale Pneumonie, ,Pneumonie (Moraxella) Pneumokokkale Pneumonie, Pseudomonale Pneumonie, virale synctiale Atemwegspneumonie, virale Pneumonie, virale syncytiale Atemwegs-Bronchiolitis und virale syncytiale Atemwegs-Bronchitis.
• +2 Einschliesslich Bronchiolitis, Bronchitis, viraler Bronchitis, untere Atemwegsinfektionen, virale untere Atemwegsinfektionen, Lungeninfektion, Pneumonie, adenovirale Pneumonie, grippale Pneumonie, virale paragrippale Pneumonie, Pneumonie (Moraxella), Pneumokokkale Pneumonie, Pseudomonale Pneumonie, virale syncytiale Atemwegspneumonie, virale Pneumonie, virale syncytiale Atemwegs-Bronchiolitis und virale syncytiale Atemwegs-Bronchitis.
• -In der Sham-kontrollierten Studie CS4 waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindesten 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindesten 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe auftraten Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS4 (Sham-kontrollierten Studie in Kindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe.
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg1/N=80 [%] Sham-Kontrolle/N=41 [%]
• -Allgemeine Erkankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +In der Sham-kontrollierten Studie CS4 waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindesten 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindesten 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe waren Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS4 (Sham-kontrollierten Studie in Kindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg1/ N=80 [%] Sham-Kontrolle/ N=41 [%]
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Konechenerkrankungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +1 Vier Aufsättigungsdosen gefolgt von 12 mg (5 mL) alle 4 Monate
• +
• -Unerwünschte Wirkungen, die auf die Verabreichung per Lumbalpunktion zurückzuführen sind, wie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Erbrechen und Post-Lumbalpunktions-Syndrom, wurden beobachtet. Die Inzidenz und der Schweregrad dieser Ereignisse stimmten mit den erwarteten Ereignissen bei einer Anwendung via Lumbalpunktion überein. Keine schwerwiegende Komplikationen der Lumbalpunktion, wie schwerwiegende Infekte, wurden in klinischen Studien beobachtet.
• -Einige Nebenwirkungen, die häufig in Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion auftreten (z.B. Kopfschmerz und Rückenschmerzen), konnten be idem mit Spinraza behandelten Säuglings-Kollektiv aufgrund der in dieser Altersgruppe begrenzten Möglichkeiten der Kommunikation nicht bewertet werden.
• +Unerwünschte Wirkungen, die auf die Verabreichung per Lumbalpunktion zurückzuführen sind, wie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Erbrechen und Post-Lumbalpunktions-Syndrom, wurden beobachtet. Die Inzidenz und der Schweregrad dieser Ereignisse stimmten mit den erwarteten Ereignissen bei einer Anwendung via Lumbalpunktion überein. Keine schwerwiegenden Komplikationen der Lumbalpunktion, wie schwerwiegende Infekte, wurden in klinischen Studien beobachtet.
• +Einige Nebenwirkungen, die häufig in Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion auftreten (z.B. Kopfschmerz und Rückenschmerzen), konnten bei dem mit Spinraza behandelten Säuglings-Kollektiv, aufgrund der in dieser Altersgruppe begrenzten Möglichkeiten der Kommunikation, nicht bewertet werden.
• -Spinraza erhöht den Exon-7-Anteil in der transkribierten Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) von SMN2, indem es an eine intronische Splice-Silencing-Stelle (ISS-N1) im Intron 7 der prä-mRNA von SMN2 bindet. Durch diese Bindung verdrängt das ASO Splicing-Faktoren, die das Splicing normalerweise unterdrücken. Die Verdrängung dieser Faktoren führt dazu, dass Exon 7 in der SMN2-mRNA erhalten bleibt. Nachdem die SMN2-mRNA gebildet worden ist, kann sie zu dem funktionsfähigen SMN-Protein in Volllänge translatiert werden.
• +Spinraza erhöht den Exon-7-Anteil von SMN2 in der transkribierten Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA), indem es an eine intronische Splice-Silencing-Stelle (ISS-N1) im Intron 7 der prä-mRNA von SMN2 bindet. Durch diese Hybridisierung verdrängt das ASO Splicing-Faktoren, die das Splicing normalerweise unterdrücken. Die Verdrängung dieser Faktoren führt dazu, dass Exon 7 in der SMN2-mRNA erhalten bleibt. Nachdem die SMN2-mRNA gebildet worden ist, kann sie zu dem funktionsfähigen SMN-Protein in Volllänge translatiert werden.
• -Die Wirksamkeit von Spinraza wurde in 5 klinischen Studien bei symptomatischen Patienten (Studien CS3B, CS3A, CS4,CS2, CS12 und CS5) gezeigt, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 30 Tage bis 15 Jahre alt waren sowie in einer klinischen Studie bei präsymptomatischen Patienten (Studie CS5), die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 3 bis 42 Tage alt waren. Die Wirksamkeits-Resultate dieser Studien unterstützen einen Therapiebeginn so schnell als möglich nach der Diagnose.
• +Die Wirksamkeit von Spinraza wurde in 5 klinischen Studien bei symptomatischen Patienten (Studien CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12 und CS5) gezeigt, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 30 Tage bis 15 Jahre alt waren sowie in einer klinischen Studie bei präsymptomatischen Patienten (Studie CS5), die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 3 bis 42 Tage alt waren. Die Wirksamkeits-Resultate dieser Studien unterstützen einen Therapiebeginn so schnell als möglich nach der Diagnose.
• -Das mediane Alter beim ersten Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome der SMA war 6,5 Wochen (Spanne von 2-18 Wochen) bei den Spinraza behandelten Patienten bzw. 8 Wochen (Spanne von 1-20 Wochen) bei den Patienten der Sham-Gruppe, wobei 99% der Patienten 2 Kopien des SMN2-Gens besassen und waren daher am wahrscheinlichsten von der Entwicklung einer SMA Typ-I-SMA betroffen.
• -Bei der Baseline war der mittlere Gesamtwert der motorischen Meilensteine 1.37 (von 0-6), das mediane CHOP INTEND Ergebnis war 28 (von 8-50.5) und die mediane CMAP Amplitude war 0.20 (von 0.00-0.87) für den Ulna-Nerv und 0.30 (von 0.00-1.50) für den Peroneal-Nerv. Das mediane Alter bei Verabreichung der ersten Dosis betrug bei den Patienten in der Behandlungsgruppe war 164,5 Tage (Spanne von 52-242 Tagen) und bei den Patienten in der Sham-kontrollierten Gruppe 205 Tage (Spanne von 30-262 Tagen).
• +Das mediane Alter beim ersten Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome der SMA war 6,5 Wochen (Spanne von 2-18 Wochen) bei den Spinraza behandelten Patienten bzw. 8 Wochen (Spanne von 1-20 Wochen) bei den Patienten der Sham-Gruppe, wobei 99% der Patienten 2 Kopien des SMN2-Gens besassen und waren daher am wahrscheinlichsten von der Entwicklung einer Typ-I-SMA betroffen.
• +Bei der Baseline war der mittlere Gesamtwert der motorischen Meilensteine 1.37 (von 0-6), das mediane CHOP INTEND Ergebnis war 28 (von 8-50.5) und die mediane CMAP Amplitude war 0.20 (von 0.00-0.87) für den Nervus ulnaris und 0.30 (von 0.00-1.50) für den Nervus peroneaeus. Das mediane Alter bei Verabreichung der ersten Dosis betrug bei den Patienten in der Behandlungsgruppe 164,5 Tage (Spanne von 52-242 Tagen) und bei den Patienten in der Sham-kontrollierten Gruppe 205 Tage (Spanne von 30-262 Tagen).
• -Es wurde eine geplante Zwischenanalyse durchgeführt, basierend auf Patienten, welche verstarben, abbrachen, oder eine Behandlung von mindestens 183 Tagen abschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie erhielten 121 Patienten die Behandlung (Spinraza n = 80, Sham-Kontrolle n= 41). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erreichten insgesamt 78 Patienten die Behandlungsdauer von mindestens 183 Tagen ab, verstarben oder brachen die Studie ab und wurden in dem Interim Efficacy Set für die Analyse des primären Endpunktes (Spinraza n = 51, Sham-Kontrolle n = 27) eingeschlossen. Der primärer Endpunkt zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war der Anteil der Responder: Patienten, die einen vordefinierten Bereich der Verbesserung der motorischen Meilensteine gemäss Abschnitt 2 des Hammersmith Infant Neurologic Exams ( HINE) erreichten. Ein Behandlungs-Responder war definiert als ein Patient, der eine Erhöhung des Ergebnisses um mindestens 2 Punkte (oder ein maximales Ergebnis von 4) in Bezug auf die Fähigkeit zu Strampeln erreichte oder mindestens eine Erhöhung des Ergebnisses um 1 Punkt in Bezug auf die motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen erreichte. Um als Responder definiert zu werden, mussten sich die Patienten in mehr Kategorien der motorischen Meilensteine verbessern als verschlechtern. Patienten, welche verstarben oder die Studie abbrachen wurden in dem Interim Efficacy Set eingeschlossen und als Nicht-Responder betrachtet.
• -Von den 78 Patienten, die sich für die Zwischenanalyse qualifizierten, wurde ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz als motorische Meilensteine Responder in der Spinraza Gruppe (41%) als in der Sham-Kontroll-Gruppe (0%) definiert, bei einem Unterschied (95% CI) in prozentualen Anteilen von of 41.18% (18.16, 61.20) (Nusinersen – Sham-Kontrolle), p<0.0001.
• -Nach der positive Zwischenanalyse wurde die Studie CS3B gestoppt und die Patienten in einer Open-Label Verlängerungsstudie (CS11) eingeschlossen. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurde die Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie) als primärer Endpunkt ausgewertet. Statistisch signifikante Effekte auf Ereignis-freies Überleben, Gesamt-Überleben, den Anteil der Patienten, die die Definition eines motorischen Meilenstein-Responders erreichten und den Prozentsatz der Patienten mit mindestens 4 Punkten Verbesserung von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis wurden in der Spinraza-Gruppe versus Sham-Kontrolle beobachtet (Tabelle 3). Eine statistisch signifikante 47%ige Reduktion des Risikos vom Tod oder einer permanenten Beatmung wurde in der ITT Population (p=0046) beobachtet. Eine mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung wurde in der Spinraza Gruppe nicht erreicht, während sie in der Sham-Kontroll-Gruppe 22.6 Wochen betrug. Eine statistisch signifikante 62.8%ige Reduktion des Risikos vom Tod wurde ebenfalls beobachtet (p=0.0041).
• +Es wurde eine geplante Zwischenanalyse durchgeführt, basierend auf Patienten, welche verstarben, abbrachen, oder eine Behandlung von mindestens 183 Tagen abschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie erhielten 121 Patienten die Behandlung (Spinraza n = 80, Sham-Kontrolle n= 41). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erreichten insgesamt 78 Patienten die Behandlungsdauer von mindestens 183 Tagen, verstarben oder brachen die Studie ab und wurden in dem Interim Efficacy Set für die Analyse des primären Endpunktes (Spinraza n = 51, Sham-Kontrolle n = 27) eingeschlossen. Der primärer Endpunkt zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war der Anteil der Responder: Patienten, die einen vordefinierten Bereich der Verbesserung der motorischen Meilensteine gemäss Abschnitt 2 des Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) erreichten. Ein Behandlungs-Responder war definiert als ein Patient, der eine Erhöhung des Ergebnisses um mindestens 2 Punkte (oder ein maximales Ergebnis von 4) in Bezug auf die Fähigkeit zu Strampeln erreichte oder mindestens eine Erhöhung des Ergebnisses um 1 Punkt in Bezug auf die motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen erreichte. Um als Responder definiert zu werden, mussten sich die Patienten in mehreren Kategorien der motorischen Meilensteine verbessern als verschlechtern. Patienten, welche verstarben oder die Studie abbrachen wurden in dem Interim Efficacy Set eingeschlossen und als Nicht-Responder betrachtet. Von den 78 Patienten, die sich für die Zwischenanalyse qualifizierten, wurde ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz als motorische Meilensteine Responder in der Spinraza Gruppe (41%) als in der Sham-Kontroll-Gruppe (0%) definiert, bei einem Unterschied (95% CI) in prozentualen Anteilen von 41.18% (18.16, 61.20) (Nusinersen – Sham-Kontrolle), p<0.0001.
• +Nach der positiven Zwischenanalyse wurde die Studie CS3B gestoppt und die Patienten in einer Open-Label Verlängerungsstudie (CS11) eingeschlossen.
• +Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurde die Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie) als primärer Endpunkt ausgewertet. Statistisch signifikante Effekte auf Ereignis-freies Überleben, Gesamt-Überleben, den Anteil der Patienten, die die Definition eines motorischen Meilenstein-Responders erreichten und den Prozentsatz der Patienten mit mindestens 4 Punkten Verbesserung von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis wurden in der Spinraza-Gruppe versus Sham-Kontrolle beobachtet (Tabelle 3). Eine statistisch signifikante 47%ige Reduktion des Risikos vom Tod oder einer permanenten Beatmung wurde in der ITT Population (p=0.0046) beobachtet. Eine mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung wurde in der Spinraza Gruppe nicht erreicht, während sie in der Sham-Kontroll-Gruppe 22.6 Wochen betrug. Eine statistisch signifikante 62.8%-ige Reduktion des Risikos vom Tod wurde ebenfalls beobachtet (p=0.0041).
• -Ereignisfreies Überleben2 Anzahl Patienten, die verstarben oder permanent beatmet werden mussten Hazard Ratio (95% KI) p-Wert2 31 (39%) 28 (68%)
• -0.53 (0.32 -0.89) p = 0.0046
• -Anzahl Patienten, die permanent beatmet werden mussten2 Hazard Ratio (95% KI) p-Wert6 18 (23%) 13 (32%)
• -0.66 (0.322 – 1.368) p = 0.1329
• -Gesamtüberleben2 Anzahl Patienten, die gestorben sind Standardabweichung (95% KI) p-Wert2 13 (16%) 16 (39%)
• -0.37 (0.18 – 0.77) p=0.0041
• +Ereignisfreies Überleben2
• +Anzahl Patienten, die verstarben oder permanent beatmet werden mussten 31 (39%) 28 (68%)
• +Hazard Ratio (95% KI) 0.53 (0.32 -0.89)
• +p-Wert2 p = 0.0046
• +Anzahl Patienten, die eine permanente Beatmung benötigten2 18 (23%) 13 (32%)
• +Hazard Ratio (95% KI) 0.66 (0.322–1.368)
• +p-Wert6 p = 0.1329
• +Gesamtüberleben2
• +Anzahl Patienten, die gestorben sind 13 (16%) 16 (39%)
• +Standardabweichung (95% KI) 0.37 (0.18–0.77)
• +p-Wert2 p=0.0041
• -1 CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant größerer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41%) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0%) (p<0,0001).
• +1 CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant größerer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41%) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0%) (p<0,0001)).
• -5 Nach der Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt UND Verbesserungen in mehr Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterungen, definiert als Responder in dieser primären Analyse.
• +5 Nach der Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt UND Verbesserungen in mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterungen, definiert als Responder in dieser primären Analyse.
• -7 Nominaler p-Wert
• +7Nominaler p-Wert
• -Zum Zeitpunkt der geplanten Interim-Analyse waren die Patienten für eine mediane Dauer von 670 Tagen in der Studie. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserungen in einer oder mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen (gemäss HINE Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln oder spontanes Greifen oderVerbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt). Zu diesem Zeitpunkt hatten 13 von 20 Patienten (65%) den primären Endpunkt mit einer anhaltenden Verbesserung beim Mittelwert der im Zeitverlauf erzielten motorischen Meilensteine erreicht. Eine anhaltende Verbesserung der mittleren CHOP-INTEND-Punktzahl wurde vom Ausgangswert bis Tag 694 beobachtet (mittlere Veränderung 16,90). Insgesamt erreichten 11 von 20 Patienten (55%) den Endpunkt einer Verbesserung der CHOP-INTEND Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte bis zur letzten Studienvisite für die Studie vor dem Stichtag für die Einstellung der Datenerhebung (im Bereich von 37 bis 223 Tagen).
• +Zum Zeitpunkt der geplanten Interim-Analyse waren die Patienten für eine mediane Dauer von 670 Tagen in der Studie. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserungen in einer oder mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen (gemäss HINE Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln oder spontanes Greifen oder Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt). Zu diesem Zeitpunkt hatten 13 von 20 Patienten (65%) den primären Endpunkt mit einer anhaltenden Verbesserung beim Mittelwert der im Zeitverlauf erzielten motorischen Meilensteine erreicht. Eine anhaltende Verbesserung der mittleren CHOP-INTEND-Punktzahl wurde vom Ausgangswert bis Tag 694 beobachtet (mittlere Veränderung 16,90). Insgesamt erreichten 11 von 20 Patienten (55%) den Endpunkt einer Verbesserung der CHOP-INTEND Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte bis zur letzten Studienvisite für die Studie vor dem Stichtag für die Einstellung der Datenerhebung (im Bereich von 37 bis 223 Tagen).
• -Das mediane Alter zum Zeitpunkt des Screening war 3 Jahre (im Bereich von 2-9 Jahren)und das mediane Alter zum Zeitpunkt des Ausbruchs der klinischen Zeichen und Symptome von SMA war 11 Monate (im Bereich von 6-20 Monaten). Die Mehrheit der Patienten (88%) hatte 3 Kopien des SMN2 Gens (8% haben 2 Kopien, 2% haben 4 Kopien und 2% haben eine unbekannte Anzahl an Kopien). Bei der Baseline erreichten die Patienten einen durchschnittlichen HFMSE Score von 21.6 und einen durchschnittlichen RULM von 19.1. Alle Patienten erreichten unabhängige zu sitzen, jedoch erreichte keiner der Patienten unabhängig zu laufen. Die Patienten in dieser Studie wurden als Patienten erachtet, die höchstwahrscheinlich Typ II oder Typ III SMA entwickeln.
• +Das mediane Alter zum Zeitpunkt des Screening war 3 Jahre (im Bereich von 2-9 Jahren) und das mediane Alter zum Zeitpunkt des Ausbruchs der klinischen Zeichen und Symptome von SMA war 11 Monate (im Bereich von 6-20 Monaten). Die Mehrheit der Patienten (88%) hatte 3 Kopien des SMN2 Gens (8% haben 2 Kopien, 2% haben 4 Kopien und 2% haben eine unbekannte Anzahl an Kopien). Bei der Baseline erreichten die Patienten einen durchschnittlichen HFMSE Score von 21.6 und einen durchschnittlichen RULM von 19.1. Alle Patienten erreichten unabhängig zu sitzen, jedoch erreichte keiner der Patienten unabhängig zu laufen. Die Patienten in dieser Studie wurden als Patienten erachtet, die höchstwahrscheinlich Typ II oder Typ III SMA entwickeln.
• -Die Resultate der Abschluss-Analyse stimmen mit den Resultaten der Interim-Analyse überein und zeigen in der Spinraza-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl im Monat 15 gegenüber Baseline im Vergleich zur Sham-Kontroll-Gruppe (Tabelle 4 , Abbildung 1).
• +Die Resultate der Abschluss-Analyse stimmen mit den Resultaten der Interim-Analyse überein und zeigen in der Spinraza-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl im Monat 15 gegenüber Baseline im Vergleich zur Sham-Kontroll-Gruppe (Tabelle 4, Abbildung 1).
• -Bei der Abschluss-Analyse wurden alle sekundären Endpunkte inklusive funktionale Messwerte und die WHO motorischen Meilenstein-Werte formal statistisch getestet und sind in Tabelle 3dargestellt.
• -Bei den Patienten des ITT Kolletivs erreichten 56,8% der mit Spinraza behandelten Patienten erreichten 3 Punkte oder mehr Verbesserung der HFSME-Punktzahl gegenüber der Baseline gegenüber 26,3% der Sham-Kontroll Gruppe, mit einer Differenz von 30,5% für die Spinraza Gruppe (p=0.0006).
• +Bei der Abschluss-Analyse wurden alle sekundären Endpunkte inklusive funktionale Messwerte und die WHO motorischen Meilenstein-Werte formal statistisch getestet und sind in Tabelle 4 dargestellt.
• +Bei den Patienten des ITT Kolletivs erreichten 56,8% der mit Spinraza behandelten Patienten 3 Punkte oder mehr Verbesserung der HFSME-Baseline Punktzahl gegenüber 26,3% der Sham-Kontroll Gruppe, mit einer Differenz von 30,5% für die Spinraza Gruppe (p=0.0006).
• -Anteil der Patienten, die eine Verbesserung um mindestens 3 Punkte Gegenüber dem Ausgangswert erreichten1,4 56.8% (95% CI: 45.6, 68) p=0.00065, 6 26.3% (95% CI: 12.4, 40.2)
• +Anteil der Patienten, die eine Verbesserung um mindestens 3 Punkte gegenüber dem Ausgangswert erreichten1,4 56.8% (95% CI: 45.6, 68) p=0.00065, 6 26.3% (95% CI: 12.4, 40.2)
• -Anteil der Patienten, die bis Monat 15 einen beliebigen neuen motorischen Meilenstein erreichten,4 19.7% (95% CI: 10.9, 31.3) p=0.0811 5.9% (95% CI: 0.7, 19.7)
• +Anteil der Patienten, die bis Monat 15 einen beliebigen neuen motorischen Meilenstein erreichten4 19.7% (95% CI: 10.9, 31.3) p=0.0811 5.9% (95% CI: 0.7, 19.7)
• -1 Bestimmt anhand der Intent to Treat Population (Spinraza, n=84; Shamcontrol, n=42); data for patients without a Month 15 visit were imputed using the multiple imputation method
• +1 Bestimmt anhand der Intent to Treat Population (Spinraza, n=84; Shamcontrol, n=42); data for patients without a Month 15 visit were imputed using the multiple imputation method.
• -3 Negative Werte zeigen eine Verschlechterung, positiven Werte eine Verbesserung
• -4 Bestimmt anhand des Monat 15 Wirksamkeits-Sets (Spinraza n=66; Sham-Kontrolle n=34; Analyse basiert auf kalkulierten Werten, wenn die Daten fehlen.
• -5 basiert auf logistischer Regression mit Behandlungseffekt und Anpassung
• +3 Negative Werte zeigen eine Verschlechterung, positive Werte eine Verbesserung.
• +4 Bestimmt anhand des Monat 15 Wirksamkeits-Sets (Spinraza n=66; Sham-Kontrolle n=34; Analyse basiert auf kalkulierten Werten, wenn die Daten fehlen).
• +5 Basiert auf logistischer Regression mit Behandlungseffekt und Anpassung
• -Hinweis: Anzahl Patienten in der ITT, welche jeden Besuch wahrgenommen haben: Monate 3,6,9 (Spinraza n= 84, Sham-Kontrolle n=42), Monat 12 (Spinraza n= 77, Sham-Kontrolle n=41), Monat 15 (Spinraza n= 66, Sham-Kontrolle n=34).
• -Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patienten waren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den 28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien. Die Patienten in dieser Studie wurde mit Typ II oder Typ III SMA diagnostiziert. Der durchschnittlichen HFMSE Baseline Wert bei den Patienten mit Typ II SMA (n=11) war 21.3 (im Bereich von 6-35) und bei Patienten mit Typ III SMA (n=17) 48.9 (im Bereich von 20-63). Der durchschnittliche Baseline Wert des Upper Limb Module (ULM) Tests bei Patienten mit Typ II SMA war 11.9 (im Bereich von 7-17) und der durchschnittliche 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) bei Baseline bei den Typ III ambulanten Patienten (n=13) war 253.3 Meter (Bereich von 0-563 Meter).
• +Hinweis: Anzahl Patienten in der ITT, welche jeden Besuch wahrgenommen haben: Monate 3, 6, 9 (Spinraza n=84, Sham-Kontrolle n=42), Monat 12 (Spinraza n=77, Sham-Kontrolle n=41), Monat 15 (Spinraza n=66, Sham-Kontrolle n=34).
• +Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patienten waren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den 28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien. Die Patienten in dieser Studie wurden mit Typ II oder Typ III SMA diagnostiziert. Der durchschnittlichen HFMSE Baseline Wert bei den Patienten mit Typ II SMA (n=11) war 21.3 (im Bereich von 6-35) und bei Patienten mit Typ III SMA (n=17) 48.9 (im Bereich von 20-63).
• +Der durchschnittliche Baseline Wert des Upper Limb Module (ULM) Tests bei Patienten mit Typ II SMA war 11.9 (im Bereich von 7-17) und der durchschnittliche 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) bei Baseline bei den Typ III ambulanten Patienten (n=13) war 253.3 Meter (Bereich von 0-563 Meter).
• -Der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) wurde nur bei gehfähigen Patienten durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde nach 253 Tagen eine Verbesserung von 47.22 Meter (SD 27.5, n=12) und nach 1050 Tagen von 86.5 Meter (SD40.58, n=8) beobachtet. Die mittleren 6MWT-Gehstrecke betrug von 278,2 Metern (SD 206.46) nach 253 Tagen und 333.6 Meter (SD 176.47) nach 1050 Tagen. Zwei Patienten, die zuvor nicht ohne Hilfe gehfähig waren (SMA Typ III) sowie ein nicht gehfähiger Patient (SMA Typ II) erlangten die Fähigkeit, unabhängig zu gehen.
• +Der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) wurde nur bei gehfähigen Patienten durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde nach 253 Tagen eine Verbesserung von 47.22 Meter (SD 27.5, n=12) und nach 1050 Tagen von 86.5 Meter (SD 40.58, n=8) beobachtet. Die mittleren 6MWT-Gehstrecke betrug von 278,2 Metern (SD 206.46) nach 253 Tagen und 333.6 Meter (SD 176.47) nach 1050 Tagen. Zwei Patienten, die zuvor nicht ohne Hilfe gehfähig waren (SMA Typ III) sowie ein nicht gehfähiger Patient (SMA Typ II) erlangten die Fähigkeit, unabhängig zu gehen.
• -Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 54 (zwischen 25 und 60) und, die mediane ulnare CMAP-Amplitude zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,5 mV (1,0-6,7 ). Die mediane Zeit in der Studie war 317.5 Tage (zwischen 2 und 524 Tage).
• +Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 54 (zwischen 25 und 60) und, die mediane CMAP-Amplitude des Nervus ulnaris zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,5 mV (1,0-6,7 ). Die mediane Zeit in der Studie war 317.5 Tage (zwischen 2 und 524 Tage).
• -Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Verbesserungen der motorischen Meilensteine gemäß HINE gegenüber den Ausgangswerten wurden bei 16 Patienten (89%) im Wirksamkeitskollektiv zum Zeitpunkt der Interim-Analyse erreicht. Zwölf Patienten konnten frei sitzen, 9 konnten mit oder ohne Unterstützung stehen und 6 konnten mit oder ohne Unterstützung gehen.16 Patienten (89%) zeigten eine Verbesserung der CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl um ≥ 4 Punkte; 7 dieser Patienten erreichten die Höchstpunktzahl der CHOP-INTEND-Skala von 64. Ein Teilnehmer (6%) zeigte eine Abnahme der Gesamtpunktzahl der CHOP-INTEND-Skala um ≥ 4 Punkte.
• -Von den Patienten, die bei der Interim-Analyse die Studienvisite an Tag 365 erreicht hatten (n=9) wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäß WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Anlegen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, den erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilenstein (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln) zu erreichen. Fünf Patienten (56%) nahmen an Gewicht zu und erreichten einer normalen Entwicklung entsprechende WHO-Meilensteine. Obwohl 4 Patienten (44%; jeder mit 2 SMN2-Genkopien) die im Prüfplan definierten Kriterien erfüllten, zeigten diese Patienten eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-Meilensteine, einschließlich freies Sitzen, die bei einer SMA Typ I nicht erwartet werden.
• +Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Verbesserungen der motorischen Meilensteine gemäss HINE gegenüber den Ausgangswerten wurden bei 16 Patienten (89%) im Wirksamkeitskollektiv zum Zeitpunkt der Interim-Analyse erreicht. Zwölf Patienten konnten frei sitzen, 9 konnten mit oder ohne Unterstützung stehen und 6 konnten mit oder ohne Unterstützung gehen.16 Patienten (89%) zeigten eine Verbesserung der CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte; 7 dieser Patienten erreichten die Höchstpunktzahl der CHOP-INTEND-Skala von 64. Ein Teilnehmer (6%) zeigte eine Abnahme der Gesamtpunktzahl der CHOP-INTEND-Skala um ≥4 Punkte.
• +Von den Patienten, die bei der Interim-Analyse die Studienvisite an Tag 365 erreicht hatten (n=9) wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäß WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Anlegen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, den erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilenstein (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln) zu erreichen. Fünf Patienten (56%) nahmen an Gewicht zu und erreichten die einer normalen Entwicklung entsprechenden WHO-Meilensteine. Obwohl 4 Patienten (44%; jeder mit 2 SMN2-Genkopien) die im Prüfplan definierten Kriterien erfüllten, zeigten diese Patienten eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-Meilensteine, einschließlich freies Sitzen, die bei einer SMA Typ I nicht erwartet werden.
• -Besuche mit <5 Patienten sind für keine der Studien abgebildet.
• +Besuche mit <5 Patienten sind für keine der Studien abgebildet
• -Die mittleren Liquor-Talkonzentrationen von Nusinersen akkumulierten nach mehreren Aufsättigungs- und Erhaltungsdosen ungefähr um das 1,4- bis 3-Fache und erreichten innerhalb von ungefähr 24 Monaten einen Steady State. Nach Erreichen des Steady State sollte auch bei Gabe zusätzlicher Dosen keine weitere Akkumulierung im Liquor oder in ZNS-Gewebe stattfinden. Die Plasma-Talkonzentrationen von Nusinersen waren nach intrathekaler Verabreichung im Vergleich zur Liquor-Talkonzentration relativ niedrig. Die medianen Tmax-Werte im Plasma lagen im Bereich von 1,7 bis 6,0 Stunden. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte im Plasma stiegen im untersuchten Dosisbereich ungefähr dosisproportional an. Nach Mehrfachdosierung findet keine Akkumulierung in Bezug auf Plasmaexpositionsindikatoren (Cmax und AUC) statt.
• +Die mittleren Liquor-Talkonzentrationen von Nusinersen akkumulierten nach mehreren Aufsättigungs- und Erhaltungsdosen ungefähr auf das 1,4- bis 3-Fache und erreichten innerhalb von ungefähr 24 Monaten einen Steady State. Nach Erreichen des Steady State sollte auch bei Gabe zusätzlicher Dosen keine weitere Akkumulierung im Liquor oder in ZNS-Gewebe stattfinden. Die Plasma-Talkonzentrationen von Nusinersen waren nach intrathekaler Verabreichung im Vergleich zur Liquor-Talkonzentration relativ niedrig. Die medianen Tmax-Werte im Plasma lagen im Bereich von 1,7 bis 6,0 Stunden. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte im Plasma stiegen im untersuchten Dosisbereich ungefähr dosisproportional an. Nach Mehrfachdosierung findet keine Akkumulierung in Bezug auf Plasmaexpositionsindikatoren (Cmax und AUC) statt.
• -In vitro-Studien zeigten, dass Nusinersen keine Induktion oder Inhibition des oxidativen CYP450- vermittelten Stoffwechsels bewirkt, und es sollte daher nicht mit anderen Arzneimitteln um diese Stoffwechselwege konkurrieren. Nusinersen ist kein Substrat oder Inhibitor von humanem BCRP, Pgp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 oder BSEP-Transportern.
• +In vitro-Studien zeigten, dass Nusinersen keine Induktion oder Inhibition des oxidativen CYP450vermittelten Stoffwechsels bewirkt, und es sollte daher nicht mit anderen Arzneimitteln um diese Stoffwechselwege konkurrieren. Nusinersen ist kein Substrat oder Inhibitor von humanem BCRP, Pgp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 oder BSEP-Transportern.
• -Die Pharmakokinetik von Nusinersen wurde bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht. Die Auswirkung einer Leber- oder Niereninsuffizienz als Kovariablen konnte angesichts der Seltenheit von Patienten, die eine klinisch relevante Leber- oder Niereninsuffizienz aufweisen, im populationspharmakokinetischen Modell nicht umfassend bewertet werden. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keine erkennbare Korrelation zwischen klinischchemischen Leber- und Nierenmarkern und der Variabilität zwischem Subjekten.
• +Die Pharmakokinetik von Nusinersen wurde bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht. Die Auswirkung einer Leber- oder Niereninsuffizienz als Kovariablen konnte angesichts der Seltenheit von Patienten, die eine klinisch relevante Leber- oder Niereninsuffizienz aufweisen, im populationspharmakokinetischen Modell nicht umfassend bewertet werden. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keine erkennbare Korrelation zwischen klinischchemischen Leber- und Nierenmarkern und der Variabilität zwischen Subjekten.
• -Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere, auf die embryo-fötale Entwicklung oder die prä-/post-natale Entwicklung festgestellt. Geringe Mengen Nusinersen konnte bei Mäusen in der Milch nachgewiesen werden.
• +Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere, auf die embryo-fötale Entwicklung oder die prä- / post-natale Entwicklung festgestellt. Geringe Mengen Nusinersen konnte bei Mäusen in der Milch nachgewiesen werden.
• -In Studien zur Toxizität nach Mehrfachdosierung (Studiendauer: 14 Wochen und 53 Wochen) durch intrathekale (i. t.) Verabreichung an juvenilen Cynomolgusaffen wurde Spinraza gut vertragen. Die Ausnahme war ein akutes, transientes Defizit der unteren Spinalreflexe, das in jeder Studie bei der höchsten Dosisstufe (3 oder 4 mg pro Dosis; entspricht 30 bzw. 40 mg pro i.t. Dosis bei Patienten) festzustellen war. Diese Auswirkungen wurden innerhalb weniger Stunden nach Dosisgabe festgestellt und waren in der Regel innerhalb von 48 Stunden reversibel. In der 53-wöchigen Studie mit i.t. Dosierung bei Cynomolgusaffen wurden bei klinisch relevanten Dosen keine Toxizitätswirkungen festgestellt. Höhere Dosierungen führten dosisabhängig zu Vakuolisierungen und Nekrosen von einzelnen Glia- und Nervenzellen im hinteren Teil des Hippocampus. In Lern- und Gedächtnistests wurden keine signifikanten Effekte festgestellt.
• +In Studien zur Toxizität nach Mehrfachdosierung (Studiendauer: 14 Wochen und 53 Wochen) durch intrathekale (i. t.) Verabreichung an juvenilen Cynomolgusaffen wurde Spinraza gut vertragen. Die Ausnahme war ein akutes, transientes Defizit der unteren Spinalreflexe, das in jeder Studie bei der höchsten Dosisstufe (3 oder 4 mg pro Dosis; entspricht 30 bzw. 40 mg pro i.t. Dosis bei Patienten) festzustellen war. Diese Auswirkungen wurden innerhalb weniger Stunden nach Dosisgabe festgestellt und waren in der Regel innerhalb von 48 Stunden reversibel.
• +In der 53-wöchigen Studie mit i.t. Dosierung bei Cynomolgusaffen wurden bei klinisch relevanten Dosen keine Toxizitätswirkungen festgestellt. Höhere Dosierungen führten dosisabhängig zu Vakuolisierungen und Nekrosen von einzelnen Glia- und Nervenzellen im hinteren Teil des Hippocampus. In Lern- und Gedächtnistests wurden keine signifikanten Effekte festgestellt.
• -Nur zur einmahligen Anwendung.
• +Nur zur einmaligen Anwendung.