• -Nusinersen ist ein vollständig modifiziertes 2'-O-2-Methoxyethyl Antisense Oligonukleotid, welches an eine spezifische Sequenz im Intron 7 der prä-mRNA von SMN2 bindet.
• +Nusinersen ist ein vollständig modifiziertes 2‘-O-2-Methoxyethyl Antisense Oligonukleotid, welches an eine spezifische Sequenz im Intron 7 der prä-mRNA von SMN2 bindet.
• -·zwei randomisierten, doppel-blinden, Sham-kontrollierten Phase-3-Studien
• +·drei randomisierten, doppel-blinden, Sham-kontrollierten Studien
• +·zwei Phase 3 Studien
• -·unverblindeten Studien
• -·bei symptomatischen Kleinkindern (Studie CS3A) mit SMA
• -·bei präsymptomatischen Säuglingen mit genetischer diagnostizierter SMA (Studie CS5)
• -·bei Patienten der Altersgruppe 2-15 Jahre (bei der ersten Dosis) in einer integrierten Analyse von 4 unverblindeten Studien (Studien CS4, CS12, CS1 und CS10)
• -bei insgesamt 260 SMA-Patienten mit einer Studienteilnahmedauer von 6 bis 1538 Tagen (Mediane Exposition von 449 Tagen), einschliesslich 181 Patienten, die die Behandlung für mindestens ein Jahr erhielten.
• -In Studie CS3B wurden 121 Patienten behandelt, davon erhielten 80 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 280 Tage) und 41 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 187 Tagen).
• +·einer Phase 2 Studie
• +·in Kleinkindern und Kindern (Studie CS7) mit SMA
• +·unverblindeten Phase 2 Studien
• +·
• +·in einer Extensionsstudie
• +·Studie CS11: in Kleinkindern und Patienten mit späterem Krankheitsbeginn, einschliesslich Patienten, die die Studien CS3B, CS4 und CS12 beendet haben.
• +Insgesamt wurden 346 SMA-Patienten mit einer Studienteilnahmedauer von 6 bis 2028 Tagen (mediane Exposition von 627 Tagen) mit Spinraza behandelt. Davon erhielten 258 Patienten, die Behandlung für mindestens ein Jahr.
• +In Studie CS3B wurden 121 Patienten behandelt, davon erhielten 80 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 280 Tagen) und 41 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 187 Tagen).
• -sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100-<1/10); gelegentlich (≥1/1'000-<1/100); selten (≥1/10'000-<1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 - <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 - <1/100); selten (≥1/10'000 - <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS3B (Sham-kontrollierte Studie in Kleinkindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg1/ N=80 [%] Sham-Kontrolle/ N=41 [%]
• +Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS3B (Sham-kontrollierte Studie in Kleinkindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe.
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg1/N=80 [%] Sham-Kontrolle/ N=41 [%]
• - Obere Atemwegsinfektionen 30 22
• - Nasopharyngitis 19 10
• - Atemwegsinfektion 11 5
• +Obere Atemwegsinfektionen 30 22
• +Nasopharyngitis 19 10
• +Atemwegsinfektion 11 5
• - Kongestion der oberen Atemwege 8 2
• - Ohrentzündungen 6 2
• - Influenza 6 0
• +Kongestion der oberen Atemwege 8 2
• +Ohrentzündungen 6 2
• +Influenza 6 0
• - Zahnen 18 7
• +Zahnen 18 7
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS4 (Sham-kontrollierten Studie in Kindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg/ N=84 [%] Sham-Kontrolle/ N=42 [%]
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS4 (Sham-kontrollierten Studie in Kindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe.
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg/N=84 [%] Sham-Kontrolle/ N=42 [%]
• - Kongestion der Atemwege 5 2
• - Saisonale Allergie 5 2
• +Kongestion der Atemwege 5 2
• +Saisonale Allergie 5 2
• -Die immunogene Reaktion auf Spinraza wurde in Baseline oder Post-Baseline Plasma-Proben von 229 Patienten auf Anti-Drug-Antikörpern (ADA) bestimmt. Insgesamt war die ADA-Inzidenz niedrig, wobei 13 Patienten (6%) behandlungsbezogene ADA entwickelten. Bei 2 dieser Patienten waren die ADA transient, bei 5 Patienten wurden die ADA als persistierend erachtet und 6 waren unbestimmt. Es wurde kein offensichtlicher Einfluss der ADA-Entwicklung auf das klinische Ansprechen, unerwünschte Ereignisse oder das pharmakokinetische Profil von Nusinersen festgestellt.
• +In 346 Spinraza behandelten Patienten aus laufenden und abgeschlossenen Studien wurde der aus der Behandlung resultierende Anti Drug Antikörper (ADA) Status bestimmt. Insgesamt war die Inzidenz mit 15 (4%) ADA-positiven Patienten gering. Von den 15 Patienten hatten 4 vorübergehend und 5 persistierend ADAs. Die 6 übrigen Patienten konnten zum Zeitpunkt des Datenabschlusses weder als vorübergehend noch als persistent klassifiziert werden. Der Einfluss der Immunogenität auf die Sicherheit wurde nicht formal analysiert, da die Anzahl der Patienten mit ADAs gering war. Die individuellen Sicherheitsdaten zeigten bei den ADA-positiven Fällen jedoch keine unerwünschten Nebenwirkungen von speziellem Interesse.
• -Im Rahmen der Anwendung von Spinraza nach Markteinführung wurden Nebenwirkungen festgestellt. Bei Patienten, die Spinraza mittels Lumbalpunktion erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen wie Meningitis beobachtet. Ferner wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus und aseptische Meningitis berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt, da sie erst nach Markteinführung gemeldet wurden.
• +Im Rahmen der Anwendung von Spinraza nach Markteinführung wurden Nebenwirkungen festgestellt. Bei Patienten, die Spinraza mittels Lumbalpunktion erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen wie Meningitis beobachtet. Ferner wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus, aseptischer Meningitis und einer Überempfindlichkeit (z.B. Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag) berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt, da sie erst nach Markteinführung gemeldet wurden.
• -ATC-Code: M09AX07
• +ATC-Code:
• +M09AX07
• -Spinraza ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das speziell für die Behandlung von SMA, einer autosomal-rezessiven progressiven neuromuskulären Krankheit infolge von Mutationen des SMN1-Gens (Survival Motor Neuron 1) auf Chromosom 5q, entwickelt worden ist. Diese Mutationen führen zum Verlust der Funktion des SMN1-Gens und dadurch zu einem Mangel an SMN-Protein. SMN-Protein wird auch vom SMN2-Gen hergestellt, jedoch in viel geringerer Menge. SMA ist der Sammelbegriff für ein klinisches Spektrum von Krankheiten.
• -Das Alter, in dem sich die Krankheit erstmals äusserst, und die Schwere der Krankheit hängen mit der Anzahl der vorhandenen Kopien des SMN2-Gens zusammen; weniger SMN2-Genkopien sind mit einem altersbezogen früheren Beginn der Krankheit und mit stärkeren Symptomen verbunden.
• +Spinraza ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das speziell für die Behandlung von SMA, einer autosomal-rezessiven progressiven neuromuskulären Krankheit infolge von Mutationen des SMN1-Gens (Survival Motor Neuron 1) auf Chromosom 5q, entwickelt worden ist. Diese Mutationen führen zum Verlust der Funktion des SMN1-Gens und dadurch zu einem Mangel an SMN-Protein. SMN-Protein wird auch vom SMN2-Gen hergestellt, jedoch in viel geringerer Menge. SMA ist der Sammelbegriff für ein klinisches Spektrum von Krankheiten. Das Alter, in dem sich die Krankheit erstmals äusserst, und die Schwere der Krankheit hängen mit der Anzahl der vorhandenen Kopien des SMN2-Gens zusammen; weniger SMN2-Genkopien sind mit einem altersbezogen früheren Beginn der Krankheit und mit stärkeren Symptomen verbunden.
• -Die Wirksamkeit von Spinraza wurde in 5 klinischen Studien bei symptomatischen Patienten (Studien CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12 und CS5) gezeigt, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 30 Tage bis 15 Jahre alt waren sowie in einer klinischen Studie bei präsymptomatischen Patienten (Studie CS5), die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 3 bis 42 Tage alt waren. Die Wirksamkeits-Resultate dieser Studien unterstützen einen Therapiebeginn so schnell als möglich nach der Diagnose.
• +Die Wirksamkeit von Spinraza wurde in 7 klinischen Studien bei symptomatischen Patienten (Studien CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7 und CS11 ) gezeigt, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 30 Tage bis 15 Jahre alt waren sowie in einer klinischen Studie bei präsymptomatischen Patienten (Studie CS5), die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 3 bis 42 Tage alt waren. Die Wirksamkeits-Resultate dieser Studien mit bis zu 1429 Behandlungstagen unterstützen einen Therapiebeginn so schnell wie möglich nach der Diagnose.
• -Studie CS3B (ENDEAR) war eine Phase-3, randomisierte, doppel-blinde Studie mit Sham-Verfahrenskontrolle, die bei 121 symptomatischen Kleinkindern im Alter von ≤7 Monaten mit diagnostizierter SMA (Symptombeginn vor dem Alter von 6 Monaten) durchgeführt wurde. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten entweder Spinraza (gemäss dem genehmigten Dosierungsschema) oder die Sham-Kontrolle. Die Behandlungsdauer betrug 6 bis 442 Tage (Medianwert: 258 Tage).
• +Studie CS3B (ENDEAR)
• +Studie CS3B war eine Phase-3, randomisierte, doppel-blinde Studie mit Sham-Verfahrenskontrolle, die bei 121 symptomatischen Kleinkindern im Alter von ≤7 Monaten mit diagnostizierter SMA (Symptombeginn vor dem Alter von 6 Monaten) durchgeführt wurde. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten entweder Spinraza (gemäss dem genehmigten Dosierungsschema) oder die Sham-Kontrolle. Die Behandlungsdauer betrug 6 bis 442 Tage (Medianwert: 258 Tage).
• -Anteil der Patienten, welche die vorab festgelegten Kriterien für Responder mit motorischen Meilensteinen erreichten (HINE Abschnitt 2)4,5 37 (51%)1 P<0.0001 0 (0%)
• +Anteil der Patienten, welche die vorab festgelegten Kriterien für Responder mit motorischen Meilensteinen erreichten (HINE Abschnitt 2)4,5 37 (51%)1 P<0.0001 0 (0%)
• -Anteil mit Verbesserung um 4-Punkte 52 (71%) P<0.0001 1 (3%)
• +Anteil mit Verbesserung um 4-Punkte 52 (71%) P<0.0001 1 (3%)
• -1 CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant größerer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41%) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0%) (p<0,0001)).
• +1 CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant größerer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (51%) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0%) (p<0,0001)).
• -7Nominaler p-Wert
• -Diese Ergebnisse werden von einer offenen Phase-2-Studie unterstützt, die an symptomatischen Patienten mit SMA-Diagnose durchgeführt wurde (CS3A). Das mediane Lebensalter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des SMN2-Gens (n=17) oder 3 Kopien dieses Gens (n=2) auf (zu 1 Patient liegen keine Angaben über die Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 162 Tage.
• -Zum Zeitpunkt der geplanten Interim-Analyse waren die Patienten für eine mediane Dauer von 670 Tagen in der Studie. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserungen in einer oder mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen (gemäss HINE Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln oder spontanes Greifen oder Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt). Zu diesem Zeitpunkt hatten 13 von 20 Patienten (65%) den primären Endpunkt mit einer anhaltenden Verbesserung beim Mittelwert der im Zeitverlauf erzielten motorischen Meilensteine erreicht. Eine anhaltende Verbesserung der mittleren CHOP-INTEND-Punktzahl wurde vom Ausgangswert bis Tag 694 beobachtet (mittlere Veränderung 16,90). Insgesamt erreichten 11 von 20 Patienten (55%) den Endpunkt einer Verbesserung der CHOP-INTEND Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte bis zur letzten Studienvisite für die Studie vor dem Stichtag für die Einstellung der Datenerhebung (im Bereich von 37 bis 223 Tagen).
• +7 Nominaler p-Wert
• +Nach Abschluss der Studie CS3B wurden 89 Patienten (65 mit Spinraza behandelt und 24 mit Sham-Kontrolle) in die laufende offene Verlängerungsstudie (Studie CS11) eingeschlossen, bei der zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse alle Patienten Spinraza für 65 bis 592 Tage (im Median 289 Tage) erhielten (Stichtag 30. Juni 2018). Sowohl bei Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 fortsetzten, als auch bei Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 begannen, wurden Verbesserungen der motorischen Funktion (Abbildung 2 und 3) beobachtet, wobei der grösste Nutzen bei Patienten mit einem früheren Behandlungsbeginn assoziiert war. Bei den Patienten, die zu Beginn der Studie CS11 nicht permanent beatmet wurden, war die Mehrheit in der Zwischenanalyse am Leben und ohne permanente Beatmung.
• +Bei Patienten der Studie CS11, die davor in der Studie CS3B die Spinraza Behandlung erhielten, betrug die mittlere Zeit bis zum Tod oder bis zu einer permanenten Beatmung 73 Wochen. Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse der Studie CS11 lebten 61 der 65 (94%) Patienten. Von den 45 der 65 Patienten, die den Wirksamkeitsendpunkt permanente Beatmung in der Studie CS3B nicht erreichten, lebten in der Studie CS11 bei der Zwischenanalyse 38 der 45 (84%) Patienten ohne permanente Beatmung. In der Studie CS11 wurden vom Studienbeginn bis zum Studientag 304 weitere Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine (2,1; SD 4,36; n = 22) und des CHOP INTEND Scores (4,68; SD 3,993; n = 22) beobachtet.
• +Die 24 Patienten, die erst in Studie CS11 eine Behandlung mit Spinraza begonnen hatten (n = 24; mit Sham-Kontrolle in Studie CS3B), hatten zu Studienbeginn in Studie CS11 ein Durchschnittsalter von 17,8 Monaten (10 - 23 Monate) und einen mittleren CHOP INTEND-Score von 17,25 (2,0 - 46,0) ). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse lebten 22 dieser 24 Patienten (92%). Von 12 dieser 24 Patienten (50%), die in der Studie CS3B den Wirksamkeitsendpunkt permanente Beatmung nicht erreicht hatten, lebten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie CS11 7 von 12 Patienten (58%) ohne permanente Beatmung. Die mediane Zeit bis zum Tod oder zur permanenten Beatmung betrug nach Behandlungsbeginn mit Spinraza in Studie CS11 50,9 Wochen. Vom Studienbeginn bis zum Studientag 304 wurden in Studie CS11 Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine (1,2; SD 1,8; n = 12) und des CHOP INTEND Scores (3,58; SD 7,051; n = 12) beobachtet.
• +Studie CS3A
• +Studie CS3A war eine offene Phase-2-Studiein symptomatischen Patienten mit SMA-Diagnose . Das mediane Lebensalter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage (21-254 Tage) und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des SMN2-Gens (n=17) oder 3 Kopien dieses Gens (n=2) auf (zu einem Patienten liegen keine Angaben über die Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 162 Tage (37-223 Tage). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 1101 Tagen (62-1429 Tage) in der Studie.
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserungen in einer oder mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen (gemäss HINE Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln oder spontanes Greifen oder Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt). 12 von 20 Patienten (60%) erreichten den primären Endpunkt mit einer anhaltenden Verbesserung beim Mittelwert der im Zeitverlauf erzielten motorischen Meilensteine (Abbildung 2 und 3).
• +Eine anhaltende Verbesserung der mittleren CHOP-INTEND-Punktzahl wurde vom Ausgangswert bis Tag 1072 beobachtet (mittlere Veränderung 21.30). Insgesamt erreichten 11 von 20 Patienten (55%) den Endpunkt einer Verbesserung der CHOP-INTEND Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte bis zur letzten Studienvisite für die Studie vor dem Stichtag für die Einstellung der Datenerhebung.
• +Bei der letzten Visite waren von den 20 eingeschlossenen Studienteilnehmern 11 Patienten (55%) am Leben und benötigten keine permanente Beatmung. Vier Patienten erfüllten die Kriterien der permanenten Beatmung und fünf Patienten verstarben während der Studie.
• -Studie CS4 (CHERISH) ist eine Phase 3, randomisierte, doppel-blinde, Sham-kontrollierte Studie bei 126 symptomatischen Kindern mit late onset SMA (symptomatischer Start nach einem Alter von 6 Monaten). Die Patienten wurden 2:1 zu Spinraza (mit 3 Aufsättigungsdosen sowie Erhaltungsdosen alle 6 Monate) und Sham-Kontrolle randomisiert, mit einer Therapiedauer von 324 bis 482 Tage. (Median 450 Tage). Nach der positive Zwischenanalyse wurde die Studie CS4 gestoppt und die Patienten in die Open-Label Extensionsstudie (CS11) miteingeschlossen.
• +Studie CS4 (CHERISH)
• +Studie CS4 ist eine Phase 3, randomisierte, doppel-blinde, Sham-kontrollierte Studie bei 126 symptomatischen Kindern mit late onset SMA (symptomatischer Start nach einem Alter von 6 Monaten). Die Patienten wurden 2:1 zu Spinraza (mit 3 Aufsättigungsdosen sowie Erhaltungsdosen alle 6 Monate) und Sham-Kontrolle randomisiert, mit einer Therapiedauer von 324 bis 482 Tage. (Median 450 Tage). Nach der positive Zwischenanalyse wurde die Studie CS4 gestoppt und die Patienten in die Open-Label Extensionsstudie (CS11) miteingeschlossen.
• -Bei den Patienten des ITT Kolletivs erreichten 56,8% der mit Spinraza behandelten Patienten 3 Punkte oder mehr Verbesserung der HFSME-Baseline Punktzahl gegenüber 26,3% der Sham-Kontroll Gruppe, mit einer Differenz von 30,5% für die Spinraza Gruppe (p=0.0006).
• -Veränderung der HFMSE Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 15 Monaten1,2 3 3.9 (95% CI: 3.0, 4.9) p=0.0000001 -1.0 (95% CI: -2.5, 0.5)
• +Veränderung der HFMSE-Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 15 Monaten1,2,3 3.9 (95% CI: 3.0, 4.9) p=0.0000001 -1.0 (95% CI: -2.5, 0.5)
• -1 Bestimmt anhand der Intent to Treat Population (Spinraza, n=84; Shamcontrol, n=42); data for patients without a Month 15 visit were imputed using the multiple imputation method.
• +1 Bestimmt anhand der Intent to Treat Population (Spinraza, n=84; Shamcontrol, n=42); die Daten von Patienten ohne Studienvisite in Monat 15 wurden nach dem Verfahren der multiplen Imputation berechnet.
• -Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patienten waren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den 28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien. Die Patienten in dieser Studie wurden mit Typ II oder Typ III SMA diagnostiziert. Der durchschnittlichen HFMSE Baseline Wert bei den Patienten mit Typ II SMA (n=11) war 21.3 (im Bereich von 6-35) und bei Patienten mit Typ III SMA (n=17) 48.9 (im Bereich von 20-63).
• -Der durchschnittliche Baseline Wert des Upper Limb Module (ULM) Tests bei Patienten mit Typ II SMA war 11.9 (im Bereich von 7-17) und der durchschnittliche 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) bei Baseline bei den Typ III ambulanten Patienten (n=13) war 253.3 Meter (Bereich von 0-563 Meter).
• +Nach Abschluss der Studie CS4 wurden 125 Patienten in die laufende offene Extensionsstudie (Studie CS11) eingeschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erhielten die Patienten für 74 bis 474 Tage (Median 250 Tage) Spinraza. Eine Mehrheit der mit Spinraza behandelten Patienten erfuhr eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktionen, wobei der grösste Nutzen bei denjenigen beobachtet wurde, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS4 begonnen hatten.
• +Bei den Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS4 (n = 39) begannen, wurden von Studienbeginn bis zum Studientag 265 der Studie CS11 Stabilisierungen oder zusätzliche Verbesserungen der mittleren HFMSE-Werte (0,2; SD 3,6) und der RULM-Werte (0,7; SD 2,69) beobachtet.
• +Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 (n = 20) begannen, hatten ein Durchschnittsalter von 4,0 Jahren (3-8 Jahre). Bei diesen Patienten wurden bis zum Studientag 265 in Studie CS11 Stabilisierungen oder Verbesserungen der mittleren HFMSE-(1,4; SD 4,02) und RULM-Werte (2,1; SD 2,56) beobachtet.
• +Studien CS1 und CS12
• +Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patienten waren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den 28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien. Die Patienten in dieser Studie wurden mit Typ II oder Typ III SMA diagnostiziert. Der durchschnittlichen HFMSE Baseline Wert bei den Patienten mit Typ II SMA (n=11) war 21.3 (im Bereich von 6-35) und bei Patienten mit Typ III SMA (n=17) 48.9 (im Bereich von 20-63). Der durchschnittliche Baseline Wert des Upper Limb Module (ULM) Tests bei Patienten mit Typ II SMA war 11.9 (im Bereich von 7-17) und der durchschnittliche 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) bei Baseline bei den Typ III ambulanten Patienten (n=13) war 253.3 Meter (Bereich von 0-563 Meter).
• +Patienten mit infantiler Form der SMA oder späterem Krankheitsbeginn
• +Studie CS7
• +Studie CS7 ist eine zweiteilige Phase 2 Studie, bei der Teil 1 als randomisierte, doppelblinde und Sham kontrollierte und Teil 2 als Open-Label-Erweiterung durchgeführt wurde. In die Studie wurden symptomatische Patienten mit einer infantilen Form der SMA bei Säuglingen (≤6 Monate) oder später auftretender SMA (>6 Monate) mit 2 oder 3 Kopien von SMN2, die aufgrund des Screening-Alters, des Screening-Verfahrens oder der SMN2-Kopienzahl nicht für eine Teilnahme an den Studien CS3B oder CS4 geeignet waren, eingeschlossen. Die Patienten wurden im Teil 1 der Studie über einen medianen Zeitraum von 302 Tagen beobachtet.
• +Alle mit Spinraza behandelten Patienten waren am Ende von Teil 1 der Studie am Leben, jedoch starb ein Patient im Kontrollarm am Studientag 289. Darüber hinaus benötigte kein Patient der Spinraza- oder Sham-Kontroll-Gruppe eine permanente Beatmung. Von den 13 Patienten mit infantiler SMA erreichten 7/9 (78%; 95% CI: 45, 94) der Spinraza-Gruppe und 0/4 (0%; 95% CI: 0, 60) mit Sham-Kontrolle den Wirksamkeitsendpunkt motorische Meilensteinentwicklung (HINE-Abschnitt 2). Von den 8 Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn haben 4/5 (80%; 95% CI: 38, 96) der Spinraza-Gruppe und 2/3 (67%; 95%: 21, 94) mit Sham-Kontrolle diesen Endpunkt erreicht.
• +
• -Studie CS5 (NURTURE) ist eine unverblindete Studie bei präsymptomatischen Kleinkindern mit genetischer SMA-Diagnose, die im Alter von 6 Wochen oder davor in die Studie aufgenommen wurden.
• -Die Patienten in dieser Studie wurden aufgrund ihres genetischen Hintergrundes so eingeschätzt, dass sie höchstwahrscheinlich Typ-I- oder Typ-II-SMA entwickeln werden. Das mediane Alter bei der ersten Dosisgabe war 19 Tage.
• -Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 54 (zwischen 25 und 60) und, die mediane CMAP-Amplitude des Nervus ulnaris zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,5 mV (1,0-6,7). Die mediane Zeit in der Studie war 317.5 Tage (zwischen 2 und 524 Tage).
• -Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse hatten bei 18 von 20 Patienten die Studienvisite an Tag 64 erfolgt, diese bildeten das Wirksamkeitskollektiv (2 SMN2 Gen-Kopien, n=13; 3 SMN2 Gen-Kopien, n=5). Der primäre Endpunkt, der zum Zeitpunkt der Interim-Analyse ausgewertet wurde, war die Dauer des Zeitraums bis zum Todes oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie).
• -Bei der geplanten Interim-Analyse hatten keine Patienten den primären Endpunkt Tod oder respiratorische Intervention erreicht.
• -Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Verbesserungen der motorischen Meilensteine gemäss HINE gegenüber den Ausgangswerten wurden bei 16 Patienten (89%) im Wirksamkeitskollektiv zum Zeitpunkt der Interim-Analyse erreicht. Zwölf Patienten konnten frei sitzen, 9 konnten mit oder ohne Unterstützung stehen und 6 konnten mit oder ohne Unterstützung gehen.16 Patienten (89%) zeigten eine Verbesserung der CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte; 7 dieser Patienten erreichten die Höchstpunktzahl der CHOP-INTEND-Skala von 64. Ein Teilnehmer (6%) zeigte eine Abnahme der Gesamtpunktzahl der CHOP-INTEND-Skala um ≥4 Punkte.
• -Von den Patienten, die bei der Interim-Analyse die Studienvisite an Tag 365 erreicht hatten (n=9) wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäß WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Anlegen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, den erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilenstein (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln) zu erreichen. Fünf Patienten (56%) nahmen an Gewicht zu und erreichten die einer normalen Entwicklung entsprechenden WHO-Meilensteine. Obwohl 4 Patienten (44%; jeder mit 2 SMN2-Genkopien) die im Prüfplan definierten Kriterien erfüllten, zeigten diese Patienten eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-Meilensteine, einschließlich freies Sitzen, die bei einer SMA Typ I nicht erwartet werden.
• -Abbildung 2: Veränderung der motorischen Meilensteine gemäss HINE versus Studientage für Studie CS3B (Spinraza- und Sham-Kontrolle), CS3A und CS5
• +Studie CS5 (NURTURE)
• +Studie CS5 ist eine unverblindete Studie bei präsymptomatischen Kleinkindern mit genetischer SMA-Diagnose, die im Alter von 6 Wochen oder davor in die Studie aufgenommen wurden. Die Patienten in dieser Studie wurden aufgrund ihres genetischen Hintergrundes so eingeschätzt, dass sie höchstwahrscheinlich Typ-I- oder Typ-II-SMA entwickeln werden. Das mediane Alter bei der ersten Dosisgabe war 22 Tage. Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 50.0 (zwischen 25 und 60) und, die mediane CMAP-Amplitude des Nervus ulnaris zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,65 mV (1,0-6,7 ).
• +Die letzte Interim-Analyse (Stichtag 15. Mai 2018) wurde durchgeführt, als die Patienten im Median 27.1 Monate (15.1 – 35.5 Monaten) in die Studie eingeschlossen waren und beim letzten Studienbesuch ein Durschchnittsalter von 26.0 Monaten hatten (14.0 – 34.4 Monate). Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse lebten alle 25 Patienten ohne permanente Beatmung (2 SMN2 Gen-Kopien, n=15; 3 SMN2 Gen-Kopien, n=10). Der primäre Endpunktwar die Dauer des Zeitraums bis zum Todes oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie) und konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden. Vier Patienten (2 SMN2-Kopien) benötigten aufgrund einer akuten reversiblen Erkrankung als unterstützende Massnahme für >6 Stunden/Tag über einen Zeitraum von ≥7 Tagen Beatmung.
• +Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Bei der Zwischenanalyse hatten alle 25 (100%) Patienten den motorischen WHO-Meilenstein freies Sitzen, sowie 22 (88%) Patienten den Meilenstein Laufen mit Unterstützung erreicht. Von den Patienten, die älter als das von der WHO definierte Zeitfenster für das erwartete Leistungsalter (95. Perzentile) waren, konnten 17 von 22 (77%) ohne Unterstützung laufen. Der mittlere CHOP-INTEND-Score betrug bei der letzten Untersuchung bei Patienten mit 2 SMN2 Kopien 61,0 (46-64) und bei Patienten mit 3 SMN2 Kopien 62,6 (58-64). Alle Patienten konnten bei der letzten Untersuchung saugen und schlucken; 22 der 25 Säuglinge (88%) erzielten im HINE Abschnitt 1 die maximale Punktzahl
• +Von den Patienten, die bis zur Interim-Analyse den Studienvisitentag 700 (n=16) erreicht hatten, wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäß WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Legen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, einen der erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilenstein (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln, Laufen mit Unterstützung, freies Stehen, Laufen ohne Unterstützung) zu erreichen. Am Tag 700 erreichten 7 der 11 Patienten (64%) mit 2 SMN2 Kopien und keiner der 5 Patienten mit 3 SMN2 Kopien die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifestierte SMA. Diese Patienten zeigten jedoch eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-Meilensteine, die bei einer SMA Typ I normalerweise nicht erreicht werden.
• +Abbildung 2: Veränderung der motorischen Meilensteine gemäss HINE versus Studientage für die Studien CS3B (Spinraza- und Sham-Kontrolle), CS3A, CS5 und CS11 (ITT set)
• +(image)
• +Abbildung 3: CHOP INTEND Score versus Studientage für die Studien CS3B (Spinraza und Sham-Kontrolle), CS3A, CS5 und CS11 (ITT Set)
• -Für die Abbildung verwendete Population: Nurture (CS5) – Kollektiv für die Zwischenauswertung der Wirksamkeit, CS3A – alle behandelten Patienten, CS3B – Wirksamkeitskollektiv.
• -Besuche mit <5 Patienten sind für keine der Studien abgebildet
• -Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere, auf die embryo-fötale Entwicklung oder die prä- / post-natale Entwicklung festgestellt. Geringe Mengen Nusinersen konnte bei Mäusen in der Milch nachgewiesen werden.
• +Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere, auf die embryo-fötale Entwicklung oder die prä-/post-natale Entwicklung festgestellt. Geringe Mengen Nusinersen konnte bei Mäusen in der Milch nachgewiesen werden.
• -Dezember 2018.
• +August 2019.