• -Wirkstoffe: Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir.
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern: kolloidales Siliciumdioxid (wasserfrei), Copovidon, Croscarmellose-Natrium, Laktose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose.
• -Filmüberzug: Eisenoxid schwarz (E172), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid gelb (E172), Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171).
• +Wirkstoffe
• +Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir.
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern: kolloidales Siliciumdioxid (wasserfrei), Copovidon, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose.
• +Filmüberzug: Eisenoxid schwarz (E172), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid gelb (E172), Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Talcum, Titandioxid (E171).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir, 100 mg Velpatasvir und 100 mg Voxilaprevir.
• -Behandlungsdauer
• +Therapiedauer
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, die Tablette als Ganzes zu schlucken (siehe «Pharmakokinetik») und sollen darauf hingewiesen werden, dass die Tabletten mit Essen eingenommen werden müssen. Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtablette weder zu zerkauen noch zu zerkleinern.
• -Bei Erbrechen innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten angewiesen werden, eine weitere Tablette Vosevi einzunehmen. Wenn es mehr als 4 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis Vosevi erforderlich (siehe «Pharmakodynamik»).
• -Wenn der Patient eine Dosis Vosevi ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt von Vosevi bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge Vosevi auf einmal einzunehmen.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klasse A) ist keine Dosisanpassung von Vosevi erforderlich. Die Anwendung von Vosevi bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B oder C) wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Vosevi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosevi nicht bestimmt. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung von Vosevi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosevi nicht bestimmt. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klasse A) ist keine Dosierungsanpassung von Vosevi erforderlich. Die Anwendung von Vosevi bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B oder C) wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn der Patient eine Dosis Vosevi ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt von Vosevi bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge Vosevi auf einmal einzunehmen.
• +Bei Erbrechen innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten angewiesen werden, eine weitere Tablette Vosevi einzunehmen. Wenn es mehr als 4 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis Vosevi erforderlich (siehe «Pharmakodynamik»).
• +Art der Anwendung
• +Die Patienten sollten angewiesen werden, die Tablette als Ganzes zu schlucken (siehe «Pharmakokinetik») und sollen darauf hingewiesen werden, dass die Tabletten mit Essen eingenommen werden müssen. Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtablette weder zu zerkauen noch zu zerkleinern.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Ethinylestradiol-haltigen Präparaten, wie kombinierte orale Verhütungsmittel oder vaginale Hormonringe (siehe «Interaktionen»)
• +Gleichzeitige Anwendung mit Ethinylestradiol-haltigen Präparaten, wie kombinierte orale Verhütungsmittel oder vaginale Hormonringe (siehe «Interaktionen»).
• -Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sofosbuvir in Kombination mit einem anderen DAA gleichzeitig mit Amiodaron angewendet wurde, mit oder ohne andere Arzneimittel zur Senkung der Herzfrequenz. Der Mechanismus ist nicht geklärt.
• -Während der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir zusammen mit DAA war die gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron eingeschränkt. Die aufgetretenen Fälle waren potenziell lebensbedrohend. Daher sollte Amiodaron nur bei Patienten unter Vosevi angewendet werden, wenn andere alternative antiarrhythmische Behandlungen nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.
• +Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sofosbuvir enthaltende Behandlungsregime in Kombination mit Amiodaron angewendet wurde, mit oder ohne andere Arzneimittel zur Senkung der Herzfrequenz. Der Mechanismus ist nicht geklärt.
• +Während der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir war die gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron eingeschränkt. Die aufgetretenen Fälle waren potenziell lebensbedrohend. Daher sollte Amiodaron nur bei Patienten unter Vosevi angewendet werden, wenn andere alternative antiarrhythmische Behandlungen nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung von Vosevi erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosevi nicht bestimmt (siehe «Pharmakokinetik»). Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Vosevi erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosevi nicht bestimmt (siehe «Pharmakokinetik»). Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse A) ist keine Dosierungsanpassung von Vosevi erforderlich. Die Anwendung von Vosevi bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B oder C) wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse A) ist keine Dosisanpassung von Vosevi erforderlich. Die Anwendung von Vosevi bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B oder C) wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Risiko Erhöhungen des ALT-Serumspiegels
• +Risiko einer Erhöhung des ALT-Serumspiegels
• +Anwendung bei Patienten mit Diabetes
• +Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 könnte nach Therapiebeginn mit Vosevi der Blutglukosespiegel sinken. Der Einfluss von Vosevi auf den Blutzuckerspiegel kann zu einer symptomatischen Hypoglykämie führen. Blutglukosespiegel sollten insbesondere innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn engmaschig kontrolliert werden und die blutzuckersenkende Medikation, wenn notwendig, angepasst werden. Der behandelnde Diabetologe sollte darüber informiert werden, wenn die Therapie mit Vosevi bei einem Patienten begonnen wird.
• +
• -Vosevi enthält Laktose. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Vosevi enthält Laktose. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Potenzielle Auswirkungen von Vosevi auf andere Arzneimittel
• +Wirkung von Vosevi auf andere Arzneimittel
• -Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Arzneimitteltransporter P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OCT 1, und GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2 und MATE1. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren oder Induktoren von CYP oder UGT1A1-Enzymen.
• -Potenzielle Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Vosevi
• -Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir sind Substrate der Wirkstofftransporter Pgp und des BCRP, während GS-331007 kein Substrat dieser Wirkstofftransporter ist. Voxilaprevir, und in geringerer Ausprägung Velpatasvir, sind zudem Substrate von OATP1B1 und OATP1B3. In vitro zeigte sich ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir vorwiegend durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 und von Voxilaprevir vorwiegend durch CYP3A4. Arzneimittel, die starke Induktoren von Pgp oder starke Induktoren von CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 sind (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Vosevi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Vosevi ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Arzneimittel, die mittelstarke Pgp-Induktoren oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z.B. Oxcarbazepin, Modafinil oder Efavirenz), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Vosevi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel mit Vosevi wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Pgp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir verursachen. Arzneimittel, die OATP, CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen, können einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Velpatasvir oder Voxilaprevir verursachen. Die gleichzeitige Anwendung von starken OATP-Inhibitoren und Vosevi ist kontraindiziert. Klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen mit Vosevi, die durch P-gp-, BCRP- und CYP-Inhibitoren vermittelt werden, sind nicht zu erwarten. Vosevi darf gleichzeitig mit P-gp-, BCRP- und CYP-Inhibitoren angewendet werden.
• +Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Arzneimitteltransporter Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1, und GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2 und MATE1. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren oder Induktoren von CYP- oder UGT1A1-Enzymen.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Vosevi
• +Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir sind Substrate der Wirkstofftransporter Pgp und des BCRP, während GS-331007 kein Substrat dieser Wirkstofftransporter ist. Voxilaprevir, und in geringerer Ausprägung Velpatasvir, sind zudem Substrate von OATP1B1 und OATP1B3. In vitro zeigte sich ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir vorwiegend durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 und von Voxilaprevir vorwiegend durch CYP3A4. Arzneimittel, die starke Induktoren von Pgp oder starke Induktoren von CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 sind (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Vosevi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Vosevi ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Arzneimittel, die mittelstarke Pgp-Induktoren oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z.B. Oxcarbazepin, Modafinil oder Efavirenz), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Vosevi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel mit Vosevi wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Pgp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir verursachen. Arzneimittel, die OATP, CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen, können einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Velpatasvir oder Voxilaprevir verursachen. Die gleichzeitige Anwendung von starken OATP-Inhibitoren und Vosevi ist kontraindiziert. Klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen mit Vosevi, die durch Pgp-, BCRP- und CYP-Inhibitoren vermittelt werden, sind nicht zu erwarten. Vosevi darf gleichzeitig mit Pgp-, BCRP- und CYP-Inhibitoren angewendet werden.
• -Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Interaktionsgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir bzw. mit den Einzelwirkstoffen (Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir) beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Vosevi auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
• +Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Interaktionsgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir bzw. mit den Einzelwirkstoffen (Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir) beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Vosevi auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
• - Die Löslichkeit von Velpatasvir vermindert sich mit steigendem pH-Wert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die den gastrischen pH-Wert erhöhen, die Konzentration von Velpatasvir verringern.
• + Die Löslichkeit von Velpatasvir vermindert sich mit steigendem pH-Wert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die den gastrischen pH-Wert erhöhen, die Konzentration von Velpatasvir verringern.
• -Famotidin (40-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)c Famotidin gleichzeitig mit Vosevi angewendet Cimetidind Nizatidind Ranitidind (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↔ ↔ H2-Rezeptor-Antagonisten können gleichzeitig mit oder zeitversetzt zu Vosevi angewendet werden, und zwar in einer Dosis, die eine mit Famotidin 40 mg zweimal täglich vergleichbare Dosis nicht übersteigt.
• -Velpatasvir ↔ ↔
• -Voxilaprevir ↔ ↔
• -Famotidin (40-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)c Famotidin 12 Stunden vor Vosevi angewendet (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↔ ↔
• -Voxilaprevir ↔ ↔
• +Famotidin (40-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)c Famotidin gleichzeitig mit Vosevi angewendet Cimetidind Nizatidind Ranitidind (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↔ ↔ H2-Rezeptor-Antagonisten können gleichzeitig mit oder zeitversetzt zu Vosevi angewendet werden, und zwar in einer Dosis, die eine mit Famotidin 40 mg zweimal täglich vergleichbare Dosis nicht übersteigt.
• +Velpatasvir ↔ ↔
• +Voxilaprevir ↔ ↔
• +Famotidin (40-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)c Famotidin 12 Stunden vor Vosevi angewendet (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↔ ↔
• +Voxilaprevir ↔ ↔
• -Omeprazol (20 mg einmal täglich) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)c Omeprazol 2 Stunden vor Vosevi angewendet Lansoprazold Rabeprazold Pantoprazold Esomeprazold (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↓ 0,77 (0,65; 0,91) ↓ 0,73 (0,67; 0,79) Protonenpumpeninhibitoren können mit Vosevi angewendet werden, und zwar in einer Dosis, die eine mit Omeprazol 20 mg vergleichbare Dosis nicht übersteigt.
• -Velpatasvir ↓ 0,43 (0,38; 0,49) ↓ 0,46 (0,41; 0,52)
• -Voxilaprevir ↓ 0,76 (0,69; 0,85) ↔
• -Omeprazol (20 mg einmal täglich) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)c Omeprazol 4 Stunden nach Vosevi angewendet (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↓ 0,49 (0,43; 0,55) ↓ 0,49 (0,43; 0,55)
• -Voxilaprevir ↔ ↔
• +Omeprazol (20 mg einmal täglich) + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)c Omeprazol 2 Stunden vor Vosevi angewendet Lansoprazold Rabeprazold Pantoprazold Esomeprazold (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↓ 0,77 (0,65; 0,91) ↓ 0,73 (0,67; 0,79) Protonenpumpeninhibitoren können mit Vosevi angewendet werden, und zwar in einer Dosis, die eine mit Omeprazol 20 mg vergleichbare Dosis nicht übersteigt.
• +Velpatasvir ↓ 0,43 (0,38; 0,49) ↓ 0,46 (0,41; 0,52)
• +Voxilaprevir ↓ 0,76 (0,69; 0,85) ↔
• +Omeprazol (20 mg einmal täglich) + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)c Omeprazol 4 Stunden nach Vosevi angewendet (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↓ 0,49 (0,43; 0,55) ↓ 0,49 (0,43; 0,55)
• +Voxilaprevir ↔ ↔
• -Beobachtet: Digoxin ↑ 1,88 (1,71; 2,08) ↑ 1,34 (1,13; 1,60)
• +Beobachtet: Digoxin ↑ 1,88 (1,71; 2,08) ↑ 1,34 (1,13; 1,60)
• -Dabigatranetexilat (75-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis) + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f (Hemmung von Pgp) Auswirkung auf die Konzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir nicht untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Die Anwendung von Vosevi zusammen mit Dabigatranetexilat ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Beobachtet: Dabigatran ↑ 2,87 (2,61; 3,15) ↑ 2,61 (2,41; 2,82)
• +Dabigatranetexilat (75-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis) + Voxilaprevir (100mg-Einzeldosis)f (Hemmung von Pgp) Auswirkung auf die Konzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir nicht untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Die Anwendung von Vosevi zusammen mit Dabigatranetexilat ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Beobachtet: Dabigatran ↑ 2,87 (2,61; 3,15) ↑ 2,61 (2,41; 2,82)
• -Edoxaban (Hemmung von OATP1B1) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Edoxaban (aktiver Metabolit) ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Die Anwendung von Vosevi mit Edoxaban wird nicht empfohlen. Sollte die Behandlung mit einem direkten Xa Inhibitor notwendig sein, sollten Apixaban oder Rivaroxaban in Erwägung gezogen werden.
• +Edoxaban (Hemmung von OATP1B1) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Edoxaban (aktiver Metabolit) ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Die Anwendung von Vosevi mit Edoxaban wird nicht empfohlen. Sollte die Behandlung mit einem direkten Xa-Inhibitor notwendig sein, sollten Apixaban oder Rivaroxaban in Erwägung gezogen werden.
• -Carbamazepin Phenytoin Phenobarbital (Induktion von Pgp undCYP) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin, starken Pgp- und CYP-Induktoren, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Carbamazepin Phenytoin Phenobarbital (Induktion von Pgp und CYP) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin, starken Pgp- und CYP-Induktoren, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Ketoconazol Interaktionen nur mit Velpatasvir untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↑ Voxilaprevir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Ketoconazol ist nicht erforderlich.
• +Ketoconazol Interaktionen nur mit Velpatasvir untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↑ Voxilaprevir Eine Dosisanpassung von Vosevi oder Ketoconazol ist nicht erforderlich.
• -Beobachtet: Velpatasvir ↑ 1,29 (1,02; 1,64) ↑ 1,71 (1,35; 2,18)
• -Voriconazol Interaktionen nur mit Voxilaprevir untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↑ Velpatasvir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Voriconazol ist nicht erforderlich.
• -Voriconazol (200 mg zweimal täglich) + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f Beobachtet: Voxilaprevir ↔ ↑ 1,84 (1,66; 2,03)
• +Beobachtet: Velpatasvir ↑ 1,29 (1,02; 1,64) ↑ 1,71 (1,35; 2,18)
• +Voriconazol Interaktionen nur mit Voxilaprevir untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↑ Velpatasvir Eine Dosisanpassung von Vosevi oder Voriconazol ist nicht erforderlich.
• +Voriconazol (200 mg zweimal täglich) + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f Beobachtet: Voxilaprevir ↔ ↑ 1,84 (1,66; 2,03)
• -Gemfibrozil Interaktionen nur mit Voxilaprevir untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Gemfibrozil ist nicht erforderlich.
• +Gemfibrozil Interaktionen nur mit Voxilaprevir untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir Eine Dosisanpassung von Vosevi oder Gemfibrozil ist nicht erforderlich.
• -Beobachtet: Voxilaprevir ↔ ↔
• +Beobachtet: Voxilaprevir ↔ ↔
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich) + Sofosbuvir (400-mg-Einzeldosis)f Beobachtet: Sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19; 0,29) ↓ 0,28 (0,24; 0,32)
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich) + Velpatasvir (100-mg-Einzeldosis)f Velpatasvir ↓ 0,29 (0,23; 0,37) ↓ 0,18 (0,15; 0,22)
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f Voxilaprevir ↔ ↓ 0,27 (0,23; 0,31)
• -Rifampicin (600 mg Einzeldosis) + Velpatasvir (100-mg-Einzeldosis)f Velpatasvir ↑ 1,28 (1,05; 1,56) ↑ 1,46 (1,17; 1,83)
• -Rifampicin (600 mg Einzeldosis) + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f Voxilaprevir ↑ 11,10 (8,23; 14,98) ↑ 7,91 (6.20; 10,09)
• +Rifampicin (600 mg einmal täglich) + Sofosbuvir (400-mg-Einzeldosis)f Beobachtet: Sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19; 0,29) ↓ 0,28 (0,24; 0,32)
• +Rifampicin (600 mg einmal täglich) + Velpatasvir (100-mg-Einzeldosis)f Velpatasvir ↓ 0,29 (0,23; 0,37) ↓ 0,18 (0,15; 0,22)
• +Rifampicin (600 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f Voxilaprevir ↔ ↓ 0,27 (0,23; 0,31)
• +Rifampicin (600 mg Einzeldosis) + Velpatasvir (100mg-Einzeldosis)f Velpatasvir ↑ 1,28 (1,05; 1,56) ↑ 1,46 (1,17; 1,83)
• +Rifampicin (600 mg Einzeldosis) + Voxilaprevir (100mg-Einzeldosis)f Voxilaprevir ↑ 11,10 (8,23; 14,98) ↑ 7,91 (6.20; 10,09)
• -Sofosbuvir ↑ 1,38 (1,14; 1,67) ↔
• +Sofosbuvir ↑ 1,38 (1,14; 1,67) ↔
• -Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofoviralafenamid (200/25/25 mg einmal täglich)i + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f Rilpivirin ↔ ↔ ↔ Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Emtricitabin/ Rilpivirin/Tenofoviralafenamid ist nicht erforderlich.
• +Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofoviralafenamid (200/25/25 mg einmal täglich)i + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f Rilpivirin ↔ ↔ ↔ Eine Dosisanpassung von Vosevi oder Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofoviralafenamid ist nicht erforderlich.
• -Tenofovir ↑ 1,64 (1,58; 1,70) ↑ 1,79 (1,73; 1,85)
• -Sofosbuvir ↔ ↔
• +Tenofovir ↑ 1,64 (1,58; 1,70) ↑ 1,79 (1,73; 1,85)
• +Sofosbuvir ↔ ↔
• -Atazanavir geboostet mit Ritonavir (300 + 100 mg Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)f Auswirkung auf die Atazanavir- und Ritonavir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Atazanavir zu einer höheren Konzentration von Voxilaprevir führt. Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Atazanavir-haltigen Regimen wird nicht empfohlen.
• -Sofosbuvir ↑ 1,29 (1,09; 1,52) ↑ 1,40 (1,25; 1,57)
• -Velpatasvir ↑ 1,29 (1,07; 1,56) ↑ 1,93 (1,58; 2,36)
• -Voxilaprevir ↑ 4,42 (3,65; 5,35) ↑ 4,31 (3,76; 4,93)
• -Darunavir geboostet mit Ritonavir (800 + 100 mg einmal täglich) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg einmal täglich)k + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f Darunavir ↔ ↔ ↓ 0,66 (0,58; 0,74) Es liegt keine klinische Erfahrung bei Patienten vor, aber eine Dosierungsanpassung von Vosevi, Darunavir (mit Ritonavir geboostet) oder Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat scheint nicht erforderlich.
• +Atazanavir geboostet mit Ritonavir (300 + 100 mg Einzeldosis) + Sofosbuvir/ Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100-mg-Einzeldosis)f Auswirkung auf die Atazanavir- und Ritonavir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Atazanavir zu einer höheren Konzentration von Voxilaprevir führt. Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Atazanavir-haltigen Regimen wird nicht empfohlen.
• +Sofosbuvir ↑ 1,29 (1,09; 1,52) ↑ 1,40 (1,25; 1,57)
• +Velpatasvir ↑ 1,29 (1,07; 1,56) ↑ 1,93 (1,58; 2,36)
• +Voxilaprevir ↑ 4,42 (3,65; 5,35) ↑ 4,31 (3,76; 4,93)
• +Darunavir geboostet mit Ritonavir (800 + 100 mg einmal täglich) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg einmal täglich)k + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f Darunavir ↔ ↔ ↓ 0,66 (0,58; 0,74) Es liegt keine klinische Erfahrung bei Patienten vor, aber eine Dosisanpassung von Vosevi, Darunavir (mit Ritonavir geboostet) oder Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat scheint nicht erforderlich.
• -Sofosbuvir ↓ 0,70 (0,62; 0,78) ↔
• +Sofosbuvir ↓ 0,70 (0,62; 0,78) ↔
• -Raltegravir (400 mg zweimal täglich)l + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg einmal täglich)k + Sofosbuvir/Velpatasvir (400/100 mg einmal täglich)f, h Interaktionen nur mit Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. Erwartung: ↔ Voxilaprevir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi, Raltegravir oder Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat ist nicht erforderlich.
• +Raltegravir (400 mg zweimal täglich)l + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg einmal täglich)k + Sofosbuvir/Velpatasvir (400/100 mg einmal täglich)f, h Interaktionen nur mit Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. Erwartung: ↔ Voxilaprevir Eine Dosisanpassung von Vosevi, Raltegravir oder Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat ist nicht erforderlich.
• -Sofosbuvir ↔ ↔
• +Sofosbuvir ↔ ↔
• -Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid (150/150/200/10 mg einmal täglich)m + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f Elvitegravir ↔ ↔ ↑ 1,32 (1,17; 1,49) Es liegt keine klinische Erfahrung bei Patienten vor, aber eine Dosierungsanpassung von Vosevi, Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid scheint nicht erforderlich.
• +Elvitegravir/Cobicistat/ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (150/150/200/10 mg einmal täglich)m + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f Elvitegravir ↔ ↔ ↑ 1,32 (1,17; 1,49) Es liegt keine klinische Erfahrung bei Patienten vor, aber eine Dosisanpassung von Vosevi, Elvitegravir/Cobicistat/ Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid scheint nicht erforderlich.
• -Sofosbuvir ↑ 1,27 (1,09; 1,48) ↔
• +Sofosbuvir ↑ 1,27 (1,09; 1,48) ↔
• -Dolutegravir (50 mg einmal täglich) + Sofosbuvir/Velpatasvir (400/100 mg einmal täglich)h Interaktionen nur mit Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. Erwartung: ↔ Voxilaprevir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Dolutegravir ist nicht erforderlich.
• +Dolutegravir (50 mg einmal täglich) + Sofosbuvir/Velpatasvir (400/100 mg einmal täglich)h Interaktionen nur mit Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. Erwartung: ↔ Voxilaprevir Eine Dosisanpassung von Vosevi oder Dolutegravir ist nicht erforderlich.
• -Sofosbuvir ↔ ↔
• +Sofosbuvir ↔ ↔
• -Rosuvastatin (10-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100-mg- einmal täglich)f (Hemmung von OATP1B und BCRP) Beobachtet: Rosuvastatin ↑ 18,9 (16,2; 22,0) ↑ 7,4 (6,7; 8,2)
• +Rosuvastatin (10-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100-mg- einmal täglich)f (Hemmung von OATP1B und BCRP) Beobachtet: Rosuvastatin ↑ 18,9 (16,2; 22,0) ↑ 7,4 (6,7; 8,2)
• -Pravastatin (40-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f (Hemmung von OATP1B) Beobachtet: Pravastatin ↑ 1,89 (1,53; 2,34) ↑ 2,16 (1,79; 2,60)
• +Pravastatin (40-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f (Hemmung von OATP1B) Beobachtet: Pravastatin ↑ 1,89 (1,53; 2,34) ↑ 2,16 (1,79; 2,60)
• -Methadon Interaktionen nur mit Sofosbuvir untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Methadon ist nicht erforderlich.
• +Methadon Interaktionen nur mit Sofosbuvir untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Eine Dosisanpassung von Vosevi oder Methadon ist nicht erforderlich.
• -Sofosbuvir ↔ ↑ 1,30 (1,00; 1,69)
• +Sofosbuvir ↔ ↑ 1,30 (1,00; 1,69)
• -Ciclosporin (600-mg-Einzeldosis)f + Sofosbuvir (400-mg-Einzeldosis)e Ciclosporin ↔ ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Voxilaprevir mit Ciclosporin führt nachweislich zu einer erheblichen Erhöhung der Plasmakonzentration von Voxilaprevir, wobei die Sicherheit nicht nachgewiesen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Sofosbuvir ↑ 2,54 (1,87; 3,45) ↑ 4,53 (3,26; 6,30)
• -Ciclosporin (600-mg-Einzeldosis)e + Velpatasvir (100-mg-Einzeldosis)f Ciclosporin ↔ ↓ 0,88 (0,78; 1,0)
• -Velpatasvir ↑ 1,56 (1,22; 2,01) ↑ 2,03 (1,51; 2,71)
• -Ciclosporin (600-mg-Einzeldosis)e + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f Ciclosporin ↔ ↔
• -Voxilaprevir ↑ 19,0 (14,1; 25,6) ↑ 9,4 (7,4; 12,0)
• -Tacrolimus Auswirkung auf die Velpatasvir- oder Voxilaprevir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Eine Dosierungsanpassung von Vosevi oder Tacrolimus ist nicht erforderlich.
• -Tacrolimus (5-mg-Einzeldosis)e + Sofosbuvir (400-mg-Einzeldosis)f Tacrolimus ↓ 0,73 (0,59; 0,90) ↑ 1,09 (0,84; 1,40)
• -Sofosbuvir ↓ 0,97 (0,65; 1,43) ↑ 1,13 (0,81; 1,57)
• +Ciclosporin (600-mg-Einzeldosis)f + Sofosbuvir (400-mg-Einzeldosis)e Ciclosporin ↔ ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Voxilaprevir mit Ciclosporin führt nachweislich zu einer erheblichen Erhöhung der Plasmakonzentration von Voxilaprevir, wobei die Sicherheit nicht nachgewiesen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Sofosbuvir ↑ 2,54 (1,87; 3,45) ↑ 4,53 (3,26; 6,30)
• +Ciclosporin (600-mg-Einzeldosis)e + Velpatasvir (100-mg-Einzeldosis)f Ciclosporin ↔ ↓ 0,88 (0,78; 1,0)
• +Velpatasvir ↑ 1,56 (1,22; 2,01) ↑ 2,03 (1,51; 2,71)
• +Ciclosporin (600-mg-Einzeldosis)e + Voxilaprevir (100-mg-Einzeldosis)f Ciclosporin ↔ ↔
• +Voxilaprevir ↑ 19,0 (14,1; 25,6) ↑ 9,4 (7,4; 12,0)
• +Tacrolimus Auswirkung auf die Velpatasvir- oder Voxilaprevir-Exposition nicht untersucht. Erwartung: ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir Eine Dosisanpassung von Vosevi oder Tacrolimus ist nicht erforderlich.
• +Tacrolimus (5-mg-Einzeldosis)e + Sofosbuvir (400-mg-Einzeldosis)f Tacrolimus ↓ 0,73 (0,59; 0,90) ↑ 1,09 (0,84; 1,40)
• +Sofosbuvir ↓ 0,97 (0,65; 1,43) ↑ 1,13 (0,81; 1,57)
• -Norgestimat/Ethinylestradiol (Norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ Ethinylestradiol 0,025 mg) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f Norelgestromin ↔ ↔ ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Alternative Verhütungsmethoden (z.B. ausschliesslich Progesteron-haltige Verhütungsmittel oder nichthormonelle Methoden) sollten in Betracht gezogen werden.
• +Norgestimat/Ethinylestradiol (Norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ Ethinylestradiol 0,025 mg) + Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100 mg einmal täglich) + Voxilaprevir (100 mg einmal täglich)f Norelgestromin ↔ ↔ ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Alternative Verhütungsmethoden (z.B. ausschliesslich Progesteron-haltige Verhütungsmittel oder nichthormonelle Methoden) sollten in Betracht gezogen werden.
• -STIMULANTIEN
• -Modafinil (Induktion von P-gp und CYPs) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↔ Modafinil ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Modafinil wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +STIMULANTIEN
• +Modafinil (Induktion von Pgp und CYPs) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↔ Modafinil ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Modafinil wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -a. Mittleres Verhältnis (90%-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die zusammen mit den zu untersuchenden Arzneimitteln (allein oder in Kombination) verabreicht wurden. Kein Effekt = 1,00.
• -b. Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.
• -c. Untergrenze, unter der keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70%.
• -d. Dies sind Arzneimittel einer Klasse, in der ähnliche Interaktionen vorhergesagt werden konnten.
• -e. Bioäquivalenz-/Äquivalenz-Intervall 80-125%.
• -f. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70-143%.
• -g. Verabreicht als Atripla (Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat als Fixkombination).
• -h. Verabreicht als Epclusa (Sofosbuvir und Velpatasvir als Fixkombination).
• -i. Verabreicht als Odefsey (Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid als Fixkombination).
• -k. Verabreicht als Truvada (Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat als Fixkombination).
• -l. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 50-200%.
• +l. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 50-200%.
• +k. Verabreicht als Truvada (Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat als Fixkombination).
• +i. Verabreicht als Odefsey (Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid als Fixkombination).
• +h. Verabreicht als Epclusa (Sofosbuvir und Velpatasvir als Fixkombination).
• +g. Verabreicht als Atripla (Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat als Fixkombination).
• +f. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70-143%.
• +e. Bioäquivalenz-/Äquivalenz-Intervall 80-125%.
• +d. Dies sind Arzneimittel einer Klasse, in der ähnliche Interaktionen vorhergesagt werden konnten.
• +c. Untergrenze, unter der keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70%.
• +b. Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.
• +a. Mittleres Verhältnis (90%-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die zusammen mit den zu untersuchenden Arzneimitteln (allein oder in Kombination) verabreicht wurden. Kein Effekt = 1,00.
• -Die Beurteilung der Sicherheit von Vosevi beruht auf Daten aus klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien, in denen 1'383 Patienten über 8 oder 12 Wochen Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir oder Sofosbuvir/Velpatasvir + Voxilaprevir erhielten.
• +Die Beurteilung der Sicherheit von Vosevi beruht auf Daten aus klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien, in denen 1383 Patienten über 8 oder 12 Wochen Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir oder Sofosbuvir/Velpatasvir + Voxilaprevir erhielten.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥10%, häufig ≥1% und <10% oder gelegentlich ≥0,1% und <1%.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) oder gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Laborwertveränderungen:
• +Untersuchungen:
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sofosbuvir in Kombination mit einem anderen DAA gleichzeitig mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sofosbuvir enthaltende Behandlungsregime in Kombination mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Erkrankungen der Haut
• +Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Pharmakodynamik
• - Vosevi 12 Wochen
• + Vosevi 12 Wochen
• -POLARIS-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Vosevi im Vergleich zu einer 12wöchigen Gabe von Placebo bei DAA-therapieerfahrenen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose und mit vorhergehendem Versagen eines NS5A-Inhibitor-haltigen Regimes, beurteilt wurde. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 jeder Gruppe zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose.
• +POLARIS-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Vosevi im Vergleich zu einer 12wöchigen Gabe von Placebo bei DAA-therapie-erfahrenen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose und mit vorhergehendem Versagen eines NS5A-Inhibitor-haltigen Regimes, beurteilt wurde. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 jeder Gruppe zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose.
• - Vosevi 12 Wochen (n = 263)
• -Gesamt (alle GT)a (n = 263) GT-1 GT-2 (n = 5) GT-3 (n = 78) GT-4 (n = 22) GT-5 (n = 1) GT-6 (n = 6)
• + Vosevi 12 Wochen (n = 263)
• +Gesamt (alle GT)a (n = 263) GT-1 GT-2 (n = 5) GT-3 (n = 78) GT-4 (n = 22) GT-5 (n = 1) GT-6 (n = 6)
• -c. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration <LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +c. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -Ältere Patienten
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCVinfizierten Patienten betrugen die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Sofosbuvir (n = 1'038) 1'665 ng•h/ml und 678 ng/ml; die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von GS-331007 (n = 1'593) betrugen 12'834 ng•h/ml und 744 ng/ml; die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Velpatasvir (n = 1'595) betrugen 4'041 ng•h/ml und 311 ng/ml und die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Voxilaprevir (n = 1'591) betrugen 2'577 ng•h/ml und 192 ng/ml.
• -Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 137) lagen die AUC0-24 und Cmax von Velpatasvir bei HCVinfizierten Patienten um 41% bzw. 39% niedriger. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 63) lagen die AUC0-24 und Cmax von Voxilaprevir bei HCVinfizierten Patienten um jeweils 260% grösser.
• +Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCVinfizierten Patienten betrugen die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Sofosbuvir (n = 1038) 1665 ng•h/ml und 678 ng/ml; die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von GS-331007 (n = 1593) betrugen 12'834 ng•h/ml und 744 ng/ml; die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Velpatasvir (n = 1595) betrugen 4041 ng•h/ml und 311 ng/ml und die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Voxilaprevir (n = 1591) betrugen 2577 ng•h/ml und 192 ng/ml. Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 137) lagen die AUC0-24 und Cmax von Velpatasvir bei HCVinfizierten Patienten um 41% bzw. 39% niedriger. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 63) lagen die AUC0-24 und Cmax von Voxilaprevir bei HCVinfizierten Patienten um jeweils 260% grösser.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 1'200 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Velpatasvir steigt bei gesunden Probanden von 5 bis 50 mg überproportional und von 50 bis 450 mg unterproportional an, was darauf verweist, dass die Absorption von Velpatasvir löslichkeitsbegrenzt ist. Die AUC von Velpatasvir erhöht sich bei mit HCV-infizierten Patienten im Dosisbereich von 25 mg bis 150 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Voxilaprevir (untersucht bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Einzeldosen mit einer Mahlzeit) steigt im Dosisbereich von 100 bis 900 mg überproportional zur Dosis an.
• +Linearität/Nichtlinearität
• +Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 1200 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Velpatasvir steigt bei gesunden Probanden von 5 bis 50 mg überproportional und von 50 bis 450 mg unterproportional an, was darauf verweist, dass die Absorption von Velpatasvir löslichkeitsbegrenzt ist. Die AUC von Velpatasvir erhöht sich bei mit HCV-infizierten Patienten im Dosisbereich von 25 mg bis 150 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Voxilaprevir (untersucht bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Einzeldosen mit einer Mahlzeit) steigt im Dosisbereich von 100 bis 900 mg überproportional zur Dosis an.
• -Ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht
• +Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• -Ältere Patienten
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 85 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir oder Voxilaprevir hatte.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Probanden mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m²), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m²) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m²) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 bei Patienten mit ESRD, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wurde, war um mindestens das 10fache bzw. 20fache grösser. GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei HCVnegativen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Velpatasvir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 50% höher, was nicht als klinisch relevant erachtet wurde.
• -Die Pharmakokinetik von Voxilaprevir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Voxilaprevir bei HCVnegativen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Voxilaprevir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 71% höher, was nicht als klinisch relevant erachtet wurde.
• -Leberfunktionsstörung
• +Leberfunktionsstörungen
• -Körpergewicht
• -Einer populationspharmakokinetischen Analyse zufolge hatte das Körpergewicht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir-, Velpatasvir- oder Voxilaprevir-Exposition.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Probanden mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m²), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m²) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m²) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 bei Patienten mit ESRD, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wurde, war um mindestens das 10fache bzw. 20fache grösser. GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei HCVnegativen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Velpatasvir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 50% höher, was nicht als klinisch relevant erachtet wurde.
• +Die Pharmakokinetik von Voxilaprevir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Voxilaprevir bei HCVnegativen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Voxilaprevir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 71% höher, was nicht als klinisch relevant erachtet wurde.
• +Ältere Patienten
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 85 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir oder Voxilaprevir hatte.
• +Körpergewicht
• +Einer populationspharmakokinetischen Analyse zufolge hatte das Körpergewicht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir-, Velpatasvir- oder Voxilaprevir-Exposition.
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen von GS-9851, der diastereomeren 1:1-Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsverzögerungen beim Hund sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis beim Hund um das 69-fache höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir (SDiastereomer).
• -In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 5-facher (Ratte) bzw. 16-facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS-331007 (dem gemeinsamen Metaboliten des Razemates GS-9851 sowie des S-Diastereomers Sofosbuvir) beobachtet, währenddessen beim Hund Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 6 zur therapeutischen Exposition von GS-331007 festgestellt wurden.
• +In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen von GS-9851, der diastereomeren 1:1-Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsverzögerungen beim Hund sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis beim Hund um das 69-fache höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir (SDiastereomer). In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 5-facher (Ratte) bzw. 16-facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS-331007 (dem gemeinsamen Metaboliten des Razemates GS-9851 sowie des S-Diastereomers Sofosbuvir) beobachtet, währenddessen beim Hund Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 6 zur therapeutischen Exposition von GS-331007 festgestellt wurden.
• -Lagerungshinweise
• +Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.
• +In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Die Flasche fest verschlossen halten.
• -Beigefarbene, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen 10 mm × 20 mm. Auf der einen Seite der Tablette ist «GSI» aufgeprägt und auf der anderen Seite «3».
• -April 2018.
• +Juni 2019.