• -Diacomit 250 mg / 500 mg, Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +Diacomit 250 mg/500 mg, Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -Patienten ≥ 18 Jahre
• +Patienten ≥18 Jahre
• -In den Pivotalstudien betrug die tägliche Dosis Clobazam zu Beginn der Anwendung von Stiripentol 0.5 mg/kg/Tag, die im Allgemeinen in zwei Teildosen pro Tag eingenommen wurde. Bei klinischen Anzeichen von unerwünschten Wirkungen oder einer Überdosierung von Clobazam (d. h. Benommenheit, Hypotonie und Reizbarkeit bei Kleinkindern) wurde diese tägliche Dosis jede Woche um 25% reduziert. Ein ca. zwei- bis dreifacher Anstieg der Plasmakonzentration von Clobazam bzw. ein fünffacher Anstieg von Norclobazam wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Stiripentol bei Kindern mit Dravet-Syndrom beobachtet.
• +In den Pivotalstudien betrug die tägliche Dosis Clobazam zu Beginn der Anwendung von Stiripentol 0.5 mg/kg/Tag, die im Allgemeinen in zwei Teildosen pro Tag eingenommen wurde. Bei klinischen Anzeichen von unerwünschten Wirkungen oder einer Überdosierung von Clobazam (d.h. Benommenheit, Hypotonie und Reizbarkeit bei Kleinkindern) wurde diese tägliche Dosis jede Woche um 25% reduziert. Ein ca. zwei- bis dreifacher Anstieg der Plasmakonzentration von Clobazam bzw. ein fünffacher Anstieg von Norclobazam wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Stiripentol bei Kindern mit Dravet-Syndrom beobachtet.
• -Das Potential für metabolische Interaktionen zwischen Stiripentol und Valproat wird als geringfügig betrachtet, daher sollte keine Änderung der Valproat-Dosierung notwendig sein, wenn Stiripentol zusätzlich angewendet wird, es sei denn aus Gründen der klinischen Sicherheit. In den Pivotalstudien wurde bei unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen wie Appetitverlust und Gewichtsverlust die tägliche Dosis Valproat jede Woche um ca. 30% reduziert.
• +Das Potential für metabolische Interaktionen zwischen Stiripentol und Valproat wird als geringfügig betrachtet, daher sollte keine Änderung der Valproat-Dosierung notwendig sein, wenn Stiripentol zusätzlich angewendet wird, es sei denn aus Gründen der klinischen Sicherheit. In den Pivotalstudien wurde bei unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen wie Appetitverlust und Gewichtsverlust die tägliche Dosis Valproat jede Woche um ca. 30% reduziert.
• -·Statine (Atorvastatin, Simvastatin, usw.)Erhöhtes Risiko dosisabhängiger unerwünschter Wirkungen wie Rhabdomyolyse (verminderter hepatischer Metabolismus cholesterinsenkender Stoffe)
• +·Statine (Atorvastatin, Simvastatin, usw.)Erhöhtes Risiko dosisabhängiger unerwünschter Wirkungen wie Rhabdomyolyse (verminderter hepatischer Metabolismus cholesterinsenkender Stoffe)
• -Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zu Auswirkungen auf Schwangerschaft, fetale Entwicklung, und/ oder die postnatale Entwicklung vor (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Entscheidung zur Anwendung von Stiripentol während der Schwangerschaft muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. Stiripentol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist unumgänglich. Die Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden wird angeraten.
• +Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zu Auswirkungen auf Schwangerschaft, fetale Entwicklung, und/oder die postnatale Entwicklung vor (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Entscheidung zur Anwendung von Stiripentol während der Schwangerschaft muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. Stiripentol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist unumgänglich. Die Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden wird angeraten.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind wie folgt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind wie folgt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag, Hautallergie, Urtikaria
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag, Hautallergie, Urtikaria
• -
• -*Die Thrombozytopenie–Daten stammen aus klinischen Versuchen und der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen.
• +* Die Thrombozytopenie–Daten stammen aus klinischen Versuchen und der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen.
• -Daneben wurde Stiripentol als Zusatztherapie zu Clobazam und Valproat bei Kindern ab 3 Jahren mit Dravet-Syndrom in zwei prospektiven, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit ähnlichem Studiendesign untersucht (STICLO France und STICLO Italy).
• -Nach einer Baseline-Periode von 1 Monat mit einer bestehenden antiepileptischen Behandlung mit Valproat und Clobazam, wurden Placebo oder Stiripentol während eines doppelblinden Zeitraums von 2 Monaten zu Valproat und Clobazam hinzugefügt. Darauf folgte eine 30-tägige Periode, in welcher alle Patienten Stiripentol offen erhielten. Als Responder wurden diejenigen Probanden bezeichnet, bei denen eine mehr als 50%ige Reduktion der Häufigkeit der klonischen (oder tonisch-klonischen) Anfälle während des zweiten Monats des doppelblinden Zeitraums im Vergleich zur Baseline zu verzeichnen war. In STICLO France wurden 42 Kinder mit SMEI eingeschlossen, wovon 21 auf Stiripentol und 20 auf Placebo randomisiert wurden. 15 von 21 (71%) Patienten waren Responder auf Stiripentol (einschliesslich 9 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder von 20 Patienten (5%) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95% Konfidenzintervall (KI) Stiripentol 52.1-90.7 vs. Placebo 0-14.6). Das 95% KI der Differenz betrug 42.2-85.7. Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-69%) als bei Placebo (+7%), p<0.0001. Alle 21 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu acht bei Placebo. Die unerwünschten Wirkungen verschwanden nach Herabsetzung der Dosis der Begleitmedikation in 12 von 21 Fällen.
• -In STICLO Italy wurden 23 Patienten mit SMEI eingeschlossen (12 auf Stiripentol und 11 auf Placebo). Davon waren 8 (67%) Patienten Responder auf Stiripentol (einschliesslich 3 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder (9%) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95% KI Stiripentol 34.9-90.2 vs. Placebo 0.0-41.3). Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-74%) als bei Placebo (-13%). 10 von 12 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (insbesondere Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu 3 von 11 Patienten mit Placebo.
• +Daneben wurde Stiripentol als Zusatztherapie zu Clobazam und Valproat bei Kindern ab 3 Jahren mit Dravet-Syndrom in zwei prospektiven, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit ähnlichem Studiendesign untersucht (STICLO France und STICLO Italy).
• +Nach einer Baseline-Periode von 1 Monat mit einer bestehenden antiepileptischen Behandlung mit Valproat und Clobazam, wurden Placebo oder Stiripentol während eines doppelblinden Zeitraums von 2 Monaten zu Valproat und Clobazam hinzugefügt. Darauf folgte eine 30-tägige Periode, in welcher alle Patienten Stiripentol offen erhielten. Als Responder wurden diejenigen Probanden bezeichnet, bei denen eine mehr als 50%ige Reduktion der Häufigkeit der klonischen (oder tonisch-klonischen) Anfälle während des zweiten Monats des doppelblinden Zeitraums im Vergleich zur Baseline zu verzeichnen war. In STICLO France wurden 42 Kinder mit SMEI eingeschlossen, wovon 21 auf Stiripentol und 20 auf Placebo randomisiert wurden. 15 von 21 (71%) Patienten waren Responder auf Stiripentol (einschliesslich 9 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder von 20 Patienten (5%) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95% Konfidenzintervall (KI) Stiripentol 52.1-90.7 vs. Placebo 0-14.6). Das 95% KI der Differenz betrug 42.2-85.7. Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-69%) als bei Placebo (+7%), p<0.0001. Alle 21 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu acht bei Placebo. Die unerwünschten Wirkungen verschwanden nach Herabsetzung der Dosis der Begleitmedikation in 12 von 21 Fällen.
• +In STICLO Italy wurden 23 Patienten mit SMEI eingeschlossen (12 auf Stiripentol und 11 auf Placebo). Davon waren 8 (67%) Patienten Responder auf Stiripentol (einschliesslich 3 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder (9%) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95% KI Stiripentol 34.9-90.2 vs. Placebo 0.0-41.3). Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-74%) als bei Placebo (-13%). 10 von 12 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (insbesondere Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu 3 von 11 Patienten mit Placebo.
• -Die relative Bioäquivalenz zwischen den Kapseln und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde bei gesunden männlichen Probanden nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 1’000 mg untersucht. Die beiden Darreichungsformen waren hinsichtlich der AUC bioäquivalent, nicht jedoch in Hinblick auf die Cmax. Die Cmax des Pulvers im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen lag im Vergleich zur Kapsel geringfügig höher (23%) und entsprach nicht den Kriterien der Bioäquivalenz. Die tmax war bei beiden Darreichungsformen identisch. Bei einem Wechsel zwischen der Stiripentol-Kapsel und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• +Die relative Bioäquivalenz zwischen den Kapseln und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde bei gesunden männlichen Probanden nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 1'000 mg untersucht. Die beiden Darreichungsformen waren hinsichtlich der AUC bioäquivalent, nicht jedoch in Hinblick auf die Cmax. Die Cmax des Pulvers im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen lag im Vergleich zur Kapsel geringfügig höher (23%) und entsprach nicht den Kriterien der Bioäquivalenz. Die tmax war bei beiden Darreichungsformen identisch. Bei einem Wechsel zwischen der Stiripentol-Kapsel und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• -Die systemische Exposition gegenüber Stiripentol steigt deutlich stärker an im Vergleich zur Dosisproportionalität. Die Plasma-Clearance nimmt bei hohen Dosen deutlich ab; sie fällt von ca. 40 l/kg/Tag bei der Dosis von 600 mg/Tag auf etwa 8 l/kg/Tag bei einer Dosis von 2’400 mg ab. Nach wiederholter Anwendung von Stiripentol ist die Clearance geringer, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Cytochrom P450-Isoenzyme, die für diesen Metabolismus verantwortlich sind. Die Eliminationshalbwertzeit lag zwischen 4.5 h und 13 h und stieg mit zunehmender Dosis an.
• +Die systemische Exposition gegenüber Stiripentol steigt deutlich stärker an im Vergleich zur Dosisproportionalität. Die Plasma-Clearance nimmt bei hohen Dosen deutlich ab; sie fällt von ca. 40 l/kg/Tag bei der Dosis von 600 mg/Tag auf etwa 8 l/kg/Tag bei einer Dosis von 2'400 mg ab. Nach wiederholter Anwendung von Stiripentol ist die Clearance geringer, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Cytochrom P450-Isoenzyme, die für diesen Metabolismus verantwortlich sind. Die Eliminationshalbwertzeit lag zwischen 4.5 h und 13 h und stieg mit zunehmender Dosis an.
• -Es wurde eine pharmakokinetische Populationsstudie an 35 Kindern mit Dravet-Syndrom durchgeführt, die mit Stiripentol und zwei weiteren Substanzen, Valproat und Clobazam, behandelt wurden, welche soweit bekannt die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stiripentol nicht beeinflussen. Das Medianalter betrug 7.3 Jahre (Altersbereich: 1 bis 17.6 Jahre) und die durchschnittliche Tagesdosis Stiripentol betrug 45.4 mg/kg/Tag (Dosisbereich: 27.1 bis 89.3 mg/kg/Tag), verteilt über zwei bis drei Einzeldosen.
• +Es wurde eine pharmakokinetische Populationsstudie an 35 Kindern mit Dravet-Syndrom durchgeführt, die mit Stiripentol und zwei weiteren Substanzen, Valproat und Clobazam, behandelt wurden, welche soweit bekannt die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stiripentol nicht beeinflussen. Das Medianalter betrug 7.3 Jahre (Altersbereich: 1 bis 17.6 Jahre) und die durchschnittliche Tagesdosis Stiripentol betrug 45.4 mg/kg/Tag (Dosisbereich: 27.1 bis 89.3 mg/kg/Tag), verteilt über zwei bis drei Einzeldosen.
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30°C lagern.
• +Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
• -66528, 66529 (Swissmedic)
• +66528, 66529 (Swissmedic).
• -Zambon Schweiz AG, Cadempino
• +Zambon Schweiz AG, Cadempino.
• -September 2017
• +September 2017.