• -Wirkstoff: Stiripentolum.
• +Wirkstoffe
• +Stiripentolum.
• +Hilfsstoffe:
• +
• -Hilfsstoffe: Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171), Erythrosinum (E127), Indigotinum (E132).
• +Hilfsstoffe: Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171), Erythrosinum (E127), Indigotinum (E132), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).
• -Hilfsstoffe: Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171).
• +Hilfsstoffe: Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartkapseln zu 250 mg und 500 mg Stiripentol.
• -Die Kapseln enthalten 0.16 mg Natrium pro 250 mg-Kapsel bzw. 0.32 mg Natrium pro 500 mg-Kapsel.
• -Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu 250 mg und 500 mg Stiripentol.
• -Jeder Beutel zu 250 mg enthält 0.11 mg Natrium, 2.5 mg Aspartam, 500 mg sprühgetrockneten Glucose-Sirup und 2.4 mg Sorbitol.
• -Jeder Beutel zu 500 mg enthält 0.22 mg Natrium, 5.0 mg Aspartam, 1'000 mg sprühgetrockneten Glucose-Sirup und 4.8 mg Sorbitol.
• -Die klinische Pivotalbeurteilung von Diacomit erfolgte bei Kindern ab 3 Jahren mit SMEI. Die klinische Entscheidung der Anwendung von Diacomit bei Kindern mit SMEI unter 3 Jahren muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. In dieser jüngeren Patientengruppe sollte eine Zusatztherapie mit Diacomit nur dann begonnen werden, wenn die Diagnose der SMEI klinisch bestätigt ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Diacomit bei Kindern im Alter unter 12 Monaten vor. Bei diesen Kindern erfolgt die Anwendung von Diacomit unter engmaschiger Kontrolle durch den Arzt.
• +Die klinische Pivotalbeurteilung von Diacomit erfolgte bei Kindern ab 3 Jahren mit SMEI. Die klinische Entscheidung der Anwendung von Diacomit bei Kindern mit SMEI unter 3 Jahren muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potenziellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. In dieser jüngeren Patientengruppe sollte eine Zusatztherapie mit Diacomit nur dann begonnen werden, wenn die Diagnose der SMEI klinisch bestätigt ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Diacomit bei Kindern im Alter unter 12 Monaten vor. Bei diesen Kindern erfolgt die Anwendung von Diacomit unter engmaschiger Kontrolle durch den Arzt.
• -Trotz des Fehlens umfassender pharmakologischer Daten über potentielle Arzneimittelinteraktionen beruhen folgende Hinweise zu Änderungen der Dosen und Dosierungspläne der anderen, zusammen mit Stiripentol angewendeten Antiepileptika auf klinischen Erfahrungen.
• +Trotz des Fehlens umfassender pharmakologischer Daten über potenzielle Arzneimittelinteraktionen beruhen folgende Hinweise zu Änderungen der Dosen und Dosierungspläne der anderen, zusammen mit Stiripentol angewendeten Antiepileptika auf klinischen Erfahrungen.
• -In den Pivotalstudien betrug die tägliche Dosis Clobazam zu Beginn der Anwendung von Stiripentol 0.5 mg/kg/Tag, die im Allgemeinen in zwei Teildosen pro Tag eingenommen wurde. Bei klinischen Anzeichen von unerwünschten Wirkungen oder einer Überdosierung von Clobazam (d.h. Benommenheit, Hypotonie und Reizbarkeit bei Kleinkindern) wurde diese tägliche Dosis jede Woche um 25% reduziert. Ein ca. zwei- bis dreifacher Anstieg der Plasmakonzentration von Clobazam bzw. ein fünffacher Anstieg von Norclobazam wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Stiripentol bei Kindern mit Dravet-Syndrom beobachtet.
• +In den Pivotalstudien betrug die tägliche Dosis Clobazam zu Beginn der Anwendung von Stiripentol 0.5 mg/kg/Tag, die im Allgemeinen in zwei Teildosen pro Tag eingenommen wurde. Bei klinischen Anzeichen von unerwünschten Wirkungen oder einer Überdosierung von Clobazam (d.h. Benommenheit, Hypotonie und Reizbarkeit bei Kleinkindern) wurde diese tägliche Dosis jede Woche um 25 % reduziert. Ein ca. zwei- bis dreifacher Anstieg der Plasmakonzentration von Clobazam bzw. ein fünffacher Anstieg von Norclobazam wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Stiripentol bei Kindern mit Dravet-Syndrom beobachtet.
• -Das Potential für metabolische Interaktionen zwischen Stiripentol und Valproat wird als geringfügig betrachtet, daher sollte keine Änderung der Valproat-Dosierung notwendig sein, wenn Stiripentol zusätzlich angewendet wird, es sei denn aus Gründen der klinischen Sicherheit. In den Pivotalstudien wurde bei unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen wie Appetitverlust und Gewichtsverlust die tägliche Dosis Valproat jede Woche um ca. 30% reduziert.
• +Das Potenzial für metabolische Interaktionen zwischen Stiripentol und Valproat wird als geringfügig betrachtet, daher sollte keine Änderung der Valproat-Dosierung notwendig sein, wenn Stiripentol zusätzlich angewendet wird, es sei denn aus Gründen der klinischen Sicherheit. In den Pivotalstudien wurde bei unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen wie Appetitverlust und Gewichtsverlust die tägliche Dosis Valproat jede Woche um ca. 30 % reduziert.
• -Bei einem anormalen Blutbild oder einem anormalen Leberfunktionstest muss die klinische Entscheidung, ob die Anwendung fortgesetzt oder die Stiripentol-Dosis bei gleichzeitiger Dosisanpassung von Clobazam und Valproat angepasst wird, im Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei einem anormalen Blutbild oder einem anormalen Leberfunktionstest muss die klinische Entscheidung, ob die Anwendung fortgesetzt oder die Stiripentol-Dosis bei gleichzeitiger Dosisanpassung von Clobazam und Valproat angepasst wird, im Einzelfall unter Berücksichtigung des potenziellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stiripentol hemmt CYP1A2 in vitro. Interaktionen mit Theophyllin und Koffein können nicht ausgeschlossen werden, da die durch Hemmung ihres hepatischen Metabolismus möglicherweise auftretenden erhöhten Theophyllin- und Koffein-Plasmakonzentrationen potentiell zu Toxizität führen können. Die Anwendung zusammen mit Stiripentol wird nicht empfohlen. Diese Warnung ist nicht nur auf Arzneimittel begrenzt, sondern gilt auch für eine beträchtliche Zahl von Nahrungsmitteln und Nährstoffen für Kinder wie z.B. Colagetränke, die signifikante Mengen an Koffein oder Schokolade mit Theophyllin-Spuren enthalten.
• +Stiripentol hemmt CYP1A2 in vitro. Interaktionen mit Theophyllin und Koffein können nicht ausgeschlossen werden, da die durch Hemmung ihres hepatischen Metabolismus möglicherweise auftretenden erhöhten Theophyllin- und Koffein-Plasmakonzentrationen potenziell zu Toxizität führen können. Die Anwendung zusammen mit Stiripentol wird nicht empfohlen. Diese Warnung ist nicht nur auf Arzneimittel begrenzt, sondern gilt auch für eine beträchtliche Zahl von Nahrungsmitteln und Nährstoffen für Kinder, wie z.B. Colagetränke, die signifikante Mengen an Koffein oder Schokolade mit Theophyllin-Spuren enthalten.
• -Interaktionspotential von Stiripentol mit Transportern:
• +Interaktionspotenzial von Stiripentol mit Transportern:
• -Interaktionspotential von Stiripentol mit anderen Arzneimitteln:
• +Interaktionspotenzial von Stiripentol mit anderen Arzneimitteln:
• -·Statine (Atorvastatin, Simvastatin, usw.)Erhöhtes Risiko dosisabhängiger unerwünschter Wirkungen wie Rhabdomyolyse (verminderter hepatischer Metabolismus cholesterinsenkender Stoffe)
• +·Statine (Atorvastatin, Simvastatin, usw.)Erhöhtes Risiko dosisabhängiger unerwünschter Wirkungen wie Rhabdomyolyse (verminderter hepatischer Metabolismus cholesterinsenkender Stoffe)
• -Die Hemmung der CYP450-Isoenzyme CYP2C19 und CYP3A4 kann pharmakokinetische Interaktionen (Hemmung ihres hepatischen Metabolismus) mit Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Clobazam (siehe «Dosierung/Anwendung»), Valproat (siehe «Dosierung/Anwendung»), Diazepam (verstärkte Muskelrelaxation), Ethosuximid und Tiagabin auslösen. Die Konsequenzen sind erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Antikonvulsiva mit dem potentiellen Risiko einer Überdosierung. Bei Kombination mit Stiripentol wird eine klinische Überwachung der Plasmaspiegel anderer Antikonvulsiva, mit möglicher Dosisanpassung, empfohlen.
• +Die Hemmung der CYP450-Isoenzyme CYP2C19 und CYP3A4 kann pharmakokinetische Interaktionen (Hemmung ihres hepatischen Metabolismus) mit Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Clobazam (siehe «Dosierung/Anwendung»), Valproat (siehe «Dosierung/Anwendung»), Diazepam (verstärkte Muskelrelaxation), Ethosuximid und Tiagabin auslösen. Die Konsequenzen sind erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Antikonvulsiva mit dem potenziellen Risiko einer Überdosierung. Bei Kombination mit Stiripentol wird eine klinische Überwachung der Plasmaspiegel anderer Antikonvulsiva, mit möglicher Dosisanpassung, empfohlen.
• -In einem französischen Compassionate-Use-Programm mit Stiripentol wurde in 41% von 230 Fällen Topiramat zu Stiripentol, Clobazam und Valproat hinzugefügt. Aufgrund der klinischen Beobachtungen in dieser Patientengruppe liegt kein Grund dafür vor, bei gleichzeitiger Anwendung mit Stiripentol eine Änderung der Topiramat-Dosis und des Dosierungsplans vorzuschlagen.
• -Bei Topiramat geht man davon aus, dass die potentielle Konkurrenz der Hemmung von CYP2C19 nicht auftritt, da sie wahrscheinlich 5-15mal höhere Plasmakonzentrationen erfordert als die mit der empfohlenen Standard-Topiramat-Dosis und den Dosierungsplänen erzielten.
• +In einem französischen Compassionate-Use-Programm mit Stiripentol wurde in 41 % von 230 Fällen Topiramat zu Stiripentol, Clobazam und Valproat hinzugefügt. Aufgrund der klinischen Beobachtungen in dieser Patientengruppe liegt kein Grund dafür vor, bei gleichzeitiger Anwendung mit Stiripentol eine Änderung der Topiramat-Dosis und des Dosierungsplans vorzuschlagen.
• +Bei Topiramat geht man davon aus, dass die potenzielle Konkurrenz der Hemmung von CYP2C19 nicht auftritt, da sie wahrscheinlich 5-15mal höhere Plasmakonzentrationen erfordert als die mit der empfohlenen Standard-Topiramat-Dosis und den Dosierungsplänen erzielten.
• -Es wurde nachgewiesen, dass bei den Nachkommen von Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal grösser ist als der Prozentsatz von ca. 3% in der Allgemeinbevölkerung. Wenn auch andere Faktoren wie z.B. die Epilepsie selbst, dazu beitragen können, weisen die verfügbaren Erkenntnisse darauf hin, dass dieser Anstieg weitgehend auf die Behandlung zurückzuführen ist. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Missbildungen nach Polytherapie festgestellt.
• +Es wurde nachgewiesen, dass bei den Nachkommen von Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal grösser ist als der Prozentsatz von ca. 3 % in der Allgemeinbevölkerung. Wenn auch andere Faktoren, wie z.B. die Epilepsie selbst, dazu beitragen können, weisen die verfügbaren Erkenntnisse darauf hin, dass dieser Anstieg weitgehend auf die Behandlung zurückzuführen ist. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Missbildungen nach Polytherapie festgestellt.
• -Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zu Auswirkungen auf Schwangerschaft, fetale Entwicklung, und/ oder die postnatale Entwicklung vor (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Entscheidung zur Anwendung von Stiripentol während der Schwangerschaft muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. Stiripentol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist unumgänglich. Die Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden wird angeraten.
• +Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zu Auswirkungen auf Schwangerschaft, fetale Entwicklung, und/ oder die postnatale Entwicklung vor (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Entscheidung zur Anwendung von Stiripentol während der Schwangerschaft muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potenziellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. Stiripentol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist unumgänglich. Die Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden wird angeraten.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind wie folgt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind wie folgt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Anorexie/Appetitverlust (41%), Gewichtsverlust (14%) (vor allem in Kombination mit Natriumvalproat
• -Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Schlaflosigkeit (8%)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Anorexie/Appetitverlust (41 %), Gewichtsverlust (14 %) (vor allem in Kombination mit Natriumvalproat
• +Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Schlaflosigkeit (8 %)
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Somnolenz (39%), Ataxie (22%), Hypotonie/Dystonie (11%)
• +Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Somnolenz (39 %), Ataxie (22 %), Hypotonie/Dystonie (11 %)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag, Hautallergie, Urtikaria
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Gelegentlich Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag, Hautallergie, Urtikaria
• -ATC-Code: N03X17
• +ATC-Code
• +N03X17
• -An einem französischen Compassionate-Use-Programm nahmen Kinder ab 6 Monaten teil, denn die Diagnose des Dravet-Syndroms kann bei manchen Patienten in diesem Alter mit Sicherheit gestellt werden. Die klinische Entscheidung für die Anwendung von Diacomit bei Kindern unter 3 Jahren mit SMEI muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Daneben wurde Stiripentol als Zusatztherapie zu Clobazam und Valproat bei Kindern ab 3 Jahren mit Dravet-Syndrom in zwei prospektiven, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit ähnlichem Studiendesign untersucht (STICLO France und STICLO Italy).
• -Nach einer Baseline-Periode von 1 Monat mit einer bestehenden antiepileptischen Behandlung mit Valproat und Clobazam, wurden Placebo oder Stiripentol während eines doppelblinden Zeitraums von 2 Monaten zu Valproat und Clobazam hinzugefügt. Darauf folgte eine 30-tägige Periode, in welcher alle Patienten Stiripentol offen erhielten. Als Responder wurden diejenigen Probanden bezeichnet, bei denen eine mehr als 50%ige Reduktion der Häufigkeit der klonischen (oder tonisch-klonischen) Anfälle während des zweiten Monats des doppelblinden Zeitraums im Vergleich zur Baseline zu verzeichnen war. In STICLO France wurden 41 Kinder mit SMEI eingeschlossen, wovon 21 auf Stiripentol und 20 auf Placebo randomisiert wurden. 15 von 21 (71%) Patienten waren Responder auf Stiripentol (einschliesslich 9 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder von 20 Patienten (5%) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95% Konfidenzintervall (KI) Stiripentol 52.1-90.7 vs. Placebo 0-14.6). Das 95% KI der Differenz betrug 42.2-85.7. Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-69%) als bei Placebo (+7%), p<0.0001. Alle 21 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu acht bei Placebo. Die unerwünschten Wirkungen verschwanden nach Herabsetzung der Dosis der Begleitmedikation in 12 von 21 Fällen.
• -In STICLO Italy wurden 23 Patienten mit SMEI eingeschlossen (12 auf Stiripentol und 11 auf Placebo). Davon waren 8 (67%) Patienten Responder auf Stiripentol (einschliesslich 3 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder (9%) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95% KI Stiripentol 34.9-90.2 vs. Placebo 0.0-41.3). Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-74%) als bei Placebo (-13%). 10 von 12 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (insbesondere Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu 3 von 11 Patienten mit Placebo.
• +An einem französischen Compassionate-Use-Programm nahmen Kinder ab 6 Monaten teil, denn die Diagnose des Dravet-Syndroms kann bei manchen Patienten in diesem Alter mit Sicherheit gestellt werden. Die klinische Entscheidung für die Anwendung von Diacomit bei Kindern unter 3 Jahren mit SMEI muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potenziellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Daneben wurde Stiripentol als Zusatztherapie zu Clobazam und Valproat bei Kindern ab 3 Jahren mit Dravet-Syndrom in zwei prospektiven, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit ähnlichem Studiendesign untersucht (STICLO France und STICLO Italy).
• +Nach einer Baseline-Periode von 1 Monat mit einer bestehenden antiepileptischen Behandlung mit Valproat und Clobazam, wurden Placebo oder Stiripentol während eines doppelblinden Zeitraums von 2 Monaten zu Valproat und Clobazam hinzugefügt. Darauf folgte eine 30-tägige Periode, in welcher alle Patienten Stiripentol offen erhielten. Als Responder wurden diejenigen Probanden bezeichnet, bei denen eine mehr als 50%ige Reduktion der Häufigkeit der klonischen (oder tonisch-klonischen) Anfälle während des zweiten Monats des doppelblinden Zeitraums im Vergleich zur Baseline zu verzeichnen war. In STICLO France wurden 41 Kinder mit SMEI eingeschlossen, wovon 21 auf Stiripentol und 20 auf Placebo randomisiert wurden. 15 von 21 (71 %) Patienten waren Responder auf Stiripentol (einschliesslich 9 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder von 20 Patienten (5 %) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95 % Konfidenzintervall (KI) Stiripentol 52,1-90,7 vs. Placebo 0-14,6). Das 95 % KI der Differenz betrug 42,2-85,7. Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-69 %) als bei Placebo (+7 %), p<0.0001. Alle 21 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu acht bei Placebo. Die unerwünschten Wirkungen verschwanden nach Herabsetzung der Dosis der Begleitmedikation in 12 von 21 Fällen.
• +In STICLO Italy wurden 23 Patienten mit SMEI eingeschlossen (12 auf Stiripentol und 11 auf Placebo). Davon waren 8 (67 %) Patienten Responder auf Stiripentol (einschliesslich 3 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder (9 %) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95 % KI Stiripentol 34,9-90,2 vs. Placebo 0,0-41,3). Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-74 %) als bei Placebo (-13 %). 10 von 12 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (insbesondere Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu 3 von 11 Patienten mit Placebo.
• -Stiripentol wird schnell resorbiert, mit einer Zeitdauer von ca. 1.5 Stunden bis zum Erreichen der höchsten Plasmakonzentration. Die absolute Bioverfügbarkeit von Stiripentol ist nicht bekannt, da keine intravenöse Formulierung für Tests zur Verfügung steht. Es wird bei oraler Gabe gut resorbiert, da der grösste Teil einer oralen Dosis über den Harn ausgeschieden wird.
• -Die relative Bioäquivalenz zwischen den Kapseln und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde bei gesunden männlichen Probanden nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 1’000 mg untersucht. Die beiden Darreichungsformen waren hinsichtlich der AUC bioäquivalent, nicht jedoch in Hinblick auf die Cmax. Die Cmax des Pulvers im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen lag im Vergleich zur Kapsel geringfügig höher (23%) und entsprach nicht den Kriterien der Bioäquivalenz. Die tmax war bei beiden Darreichungsformen identisch. Bei einem Wechsel zwischen der Stiripentol-Kapsel und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• +Stiripentol wird schnell resorbiert, mit einer Zeitdauer von ca. 1,5 Stunden bis zum Erreichen der höchsten Plasmakonzentration. Die absolute Bioverfügbarkeit von Stiripentol ist nicht bekannt, da keine intravenöse Formulierung für Tests zur Verfügung steht. Es wird bei oraler Gabe gut resorbiert, da der grösste Teil einer oralen Dosis über den Harn ausgeschieden wird.
• +Die relative Bioäquivalenz zwischen den Kapseln und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde bei gesunden männlichen Probanden nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 1’000 mg untersucht. Die beiden Darreichungsformen waren hinsichtlich der AUC bioäquivalent, nicht jedoch in Hinblick auf die Cmax. Die Cmax des Pulvers im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen lag im Vergleich zur Kapsel geringfügig höher (23 %) und entsprach nicht den Kriterien der Bioäquivalenz. Die tmax war bei beiden Darreichungsformen identisch. Bei einem Wechsel zwischen der Stiripentol-Kapsel und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• -Stiripentol bindet extensiv an zirkulierende Plasmaproteine (ca. 99%).
• +Stiripentol bindet extensiv an zirkulierende Plasmaproteine (ca. 99 %).
• -Die systemische Exposition gegenüber Stiripentol steigt deutlich stärker an im Vergleich zur Dosisproportionalität. Die Plasma-Clearance nimmt bei hohen Dosen deutlich ab; sie fällt von ca. 40 l/kg/Tag bei der Dosis von 600 mg/Tag auf etwa 8 l/kg/Tag bei einer Dosis von 2’400 mg ab. Nach wiederholter Anwendung von Stiripentol ist die Clearance geringer, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Cytochrom P450-Isoenzyme, die für diesen Metabolismus verantwortlich sind. Die Eliminationshalbwertzeit lag zwischen 4.5 h und 13 h und stieg mit zunehmender Dosis an.
• +Die systemische Exposition gegenüber Stiripentol steigt deutlich stärker an im Vergleich zur Dosisproportionalität. Die Plasma-Clearance nimmt bei hohen Dosen deutlich ab; sie fällt von ca. 40 l/kg/Tag bei der Dosis von 600 mg/Tag auf etwa 8 l/kg/Tag bei einer Dosis von 2’400 mg ab. Nach wiederholter Anwendung von Stiripentol ist die Clearance geringer, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Cytochrom P450-Isoenzyme, die für diesen Metabolismus verantwortlich sind. Die Eliminationshalbwertzeit lag zwischen 4,5 h und 13 h und stieg mit zunehmender Dosis an.
• -In vitro-Studien belegen, dass CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 als die Haupt-Leber-Cytochrom P450-Isoenzyme gelten, die am Phase 1-Metabolismus beteiligt sind.
• +In vitro-Studien belegen, dass CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 als die Haupt-Leber-Cytochrom P450-Isoenzyme gelten, die am Phase-1-Metabolismus beteiligt sind.
• -Die Harnmetaboliten des Stiripentols betrugen insgesamt die Mehrheit (73%) einer oralen akuten Dosis, während weitere 13-24% als unveränderte Substanz in den Fäzes wiedergefunden wurden.
• +Die Harnmetaboliten des Stiripentols betrugen insgesamt die Mehrheit (73 %) einer oralen akuten Dosis, während weitere 13-24 % als unveränderte Substanz in den Fäzes wiedergefunden wurden.
• -Es wurde eine pharmakokinetische Populationsstudie an 35 Kindern mit Dravet-Syndrom durchgeführt, die mit Stiripentol und zwei weiteren Substanzen, Valproat und Clobazam, behandelt wurden, welche soweit bekannt die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stiripentol nicht beeinflussen. Das Medianalter betrug 7.3 Jahre (Altersbereich: 1 bis 17.6 Jahre) und die mediane Tagesdosis Stiripentol betrug 45.4 mg/kg/Tag (Dosisbereich: 27.1 bis 89.3 mg/kg/Tag), verteilt über zwei bis drei Einzeldosen.
• -Die Daten stimmten am besten mit einem Einkompartimentmodell mit Absorptions- und Eliminationsprozessen erster Ordnung überein. Die für die Population geschätzte Absorptionsratenkonstante Ka betrug 2.08 h-1 (CV% = 122%). Die Clearance und das Verteilungsvolumen waren abhängig vom Körpergewicht gemäss einem allometrischen Modell mit den Exponenten 0.433 bzw. 1: je mehr das Körpergewicht von 10 kg auf 60 kg ansteigt, desto mehr steigt die sichtbare orale Clearance von 2.60 auf 5.65 l/h und das sichtbare Verteilungsvolumen von 32.0 auf 191.8 l. Die Folge davon war das Ansteigen der Halbwertzeit von 8.5 h (bei 10 kg) auf 23.5 h (bei 60 kg).
• +Es wurde eine pharmakokinetische Populationsstudie an 35 Kindern mit Dravet-Syndrom durchgeführt, die mit Stiripentol und zwei weiteren Substanzen, Valproat und Clobazam, behandelt wurden, welche soweit bekannt die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stiripentol nicht beeinflussen. Das Medianalter betrug 7,3 Jahre (Altersbereich: 1 bis 17,6 Jahre) und die mediane Tagesdosis Stiripentol betrug 45,4 mg/kg/Tag (Dosisbereich: 27,1 bis 89,3 mg/kg/Tag), verteilt über zwei bis drei Einzeldosen.
• +Die Daten stimmten am besten mit einem Einkompartimentmodell mit Absorptions- und Eliminationsprozessen erster Ordnung überein. Die für die Population geschätzte Absorptionsratenkonstante Ka betrug 2,08 h-1 (CV % = 122 %). Die Clearance und das Verteilungsvolumen waren abhängig vom Körpergewicht gemäss einem allometrischen Modell mit den Exponenten 0,433 bzw. 1: je mehr das Körpergewicht von 10 kg auf 60 kg ansteigt, desto mehr steigt die sichtbare orale Clearance von 2,60 auf 5,65 l/h und das sichtbare Verteilungsvolumen von 32,0 auf 191,8 l. Die Folge davon war das Ansteigen der Halbwertzeit von 8,5 h (bei 10 kg) auf 23,5 h (bei 60 kg).
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30°C lagern.
• +Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
• -Polypropylenflasche mit kinder- und manipulationssicherem Polyethylen-Schraubverschluss.
• +Polyethylenflasche mit kinder- und manipulationssicherem Polypropylen-Schraubverschluss.
• -Zambon Schweiz AG, Cadempino
• +Zambon Schweiz AG
• +6814 Cadempino