• -Wirkstoff: Darunavirum.
• -Hilfsstoffe: Cellulosum microcrystallinum, Silica colloidalis anhydrica, Copovidonum, Crospovidonum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Magnesii stearas, Poly(alcohol vinylicus), Macrogolum, Talcum, Ferri oxidum (E172), Titanii dioxidum (E171, Lactab zu 600 mg).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lactab (orange, oval, mit der Prägung «600» und Bruchrille) zu 600 mg Darunavir, teilbar
• -Lactab (rot, oval, mit der Prägung «800» und Bruchrille) zu 800 mg Darunavir, teilbar
• +Wirkstoffe
• +Darunavirum.
• +Hilfsstoffe
• +Cellulosum microcrystallinum, Silica colloidalis anhydrica, Copovidonum, Crospovidonum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Magnesii stearas, Poly(alcohol vinylicus), Macrogolum, Talcum, Ferri oxidum (E172), Titanii dioxidum (E171, Lactab zu 600 mg).
• +
• +Dapoxetin.
• +Naloxegol.
• -Ranolazin.
• +Ranolazin, Ivabradin.
• -Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow, wurden im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis, wurden im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die folgende Liste mit Beispielen für Arzneimittelinteraktionen ist nicht vollständig. Daher sollte die Fachinformation jedes mit Darunavir-Mepha zusammen verabreichten Arzneimittels konsultiert werden auf
• +·Art der Verstoffwechselung,
• +·Art der Interaktionen,
• +·möglichen Risiken und speziellen Vorsichtsmassnahmen
• +bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Darunavir-Mepha.
• +Ivabradin Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Ivabradin ist kontraindiziert.
• +
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zeigte eine Erhöhung der Clarithromycin-Exposition um 57%, während die Darunavir-Exposition nicht beeinflusst wurde. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung für Darunavir-Mepha/Ritonavir oder Clarithromycin notwendig. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist folgende Senkung der Clarithromycin-Dosis zu erwägen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% gesenkt werden.
• +Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zeigte eine Erhöhung der Clarithromycin-Exposition um 57%, während die Darunavir-Exposition nicht beeinflusst wurde. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung für Darunavir-Mepha/Ritonavir oder Clarithromycin notwendig. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist folgende Senkung der Clarithromycin-Dosis zu erwägen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% gesenkt werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P Glykoprotein), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Rivaroxaban wird nicht empfohlen. Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir beträgt 2.5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Eine klinische Überwachung und/oder eine Dosisanpassung werden empfohlen, wenn Edoxaban zusammen mit Darunavir-Mepha/Ritonavir angewendet wird.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P-Glykoprotein), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Rivaroxaban wird nicht empfohlen. Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir beträgt 2.5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Eine klinische Überwachung und/oder eine Dosisanpassung werden empfohlen, wenn Edoxaban zusammen mit Darunavir-Mepha/Ritonavir angewendet wird.
• -In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralinrespektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert. Wird Sertralin oder Paroxetin gleichzeitig mit Darunavir-Mepha/Ritonavir verabreicht, so wird eine sorgfältige Dosistitration des SSRI auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf das Antidepressivum empfohlen. Ausserdem sollten Patienten, die eine stabile Dosis von Sertralin oder Paroxetin erhalten und die Behandlung mit Darunavir-Mepha/Ritonavir beginnen, auf ihr Ansprechen auf das Antidepressivum hin überwacht werden.
• +In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert. Wird Sertralin oder Paroxetin gleichzeitig mit Darunavir-Mepha/Ritonavir verabreicht, so wird eine sorgfältige Dosistitration des SSRI auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf das Antidepressivum empfohlen. Ausserdem sollten Patienten, die eine stabile Dosis von Sertralin oder Paroxetin erhalten und die Behandlung mit Darunavir-Mepha/Ritonavir beginnen, auf ihr Ansprechen auf das Antidepressivum hin überwacht werden.
• -Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol
• -Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind potente CYP3A4-Inhibitoren und einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2× täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir/Ritonavir erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.
• +Itraconazol, Isavuconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol
• +Itraconazol, Isavuconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind mittelstarke bis starke CYP3A4-Inhibitoren, einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2× täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir/Ritonavir erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Posaconazol wird klinische Überwachung empfohlen.
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Posaconazol oder Isavuconazol wird klinische Überwachung empfohlen.
• -Dasatinib, Everolimus, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin
• -Es wird erwartet, dass sich die Plasmakonzentration dieser Antineoplastika bei Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir (Inhibition von CYP3A) erhöht, was die Wahrscheinlichkeit für mit diesen Mitteln assoziierte Nebenwirkungen erhöht. Bei der Kombination eines dieser Antineoplastika mit Darunavir-Mepha/Ritonavir ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Everolimus wird nicht empfohlen.
• +Dasatinib, Everolimus, Irinotecan, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin
• +Es wird erwartet, dass sich die Plasmakonzentration dieser Antineoplastika bei Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir (Inhibition von CYP3A) erhöht, was die Wahrscheinlichkeit für mit diesen Mitteln assoziierte Nebenwirkungen erhöht. Bei der Kombination eines dieser Antineoplastika mit Darunavir-Mepha/Ritonavir ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Everolimus oder Irinotecan wird nicht empfohlen.
• +Opioidantagonist
• +Naloxegol
• +Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Naloxegol ist kontraindiziert.
• +Behandlung von vorzeitigem Samenerguss
• +Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Dapoxetin ist kontraindiziert.
• +
• -Es sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Darunavir-Mepha und einem anderen pharmakokinetischen Verstärker eingeleitet werden. Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir und einem anderen pharmakokinetischen Verstärker schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Darunavir-Mepha und einem anderen pharmakokinetischen Verstärker eingeleitet werden. Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir und einem anderen pharmakokinetischen Verstärker schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen) *.
• +In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen)*.
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen) *:
• +In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen)*:
• -Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir 2× täglich 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× täglich 400/100 mg + OBR¹
• +Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir 2× täglich 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× täglich 400/100 mg + OBR¹
• -Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: J05AE010
• +ATC-Code
• +J05AE10
• -Wirkmechanismus
• +Wirkungsmechanismus
• -Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N
• +Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb, entwickeln, n/N
• -Behandlungserfolg Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz) Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/mlc Alle Patienten 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% (-0,5; 11,2)d 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7; 14,7)d
• +Behandlungserfolg Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz) Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz)
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/mlc Alle Patienten 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% (-0,5; 11,2)d 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7; 14,7)d
• -Mittlere CD4+ Zellzahl-Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)e 137 141 171 188
• +Mittlere CD4+- Zellzahl-Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)e 137 141 171 188
• -Baseline CD4+ Zellzahl (x 106/l)
• +Baseline CD4+ Zellzahl (x 10/l)6
• -Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich n= 131 Kontrolle n=124 Behandlungsunterschied Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich n= 131 Kontrolle n=124 Behandlungsunterschied
• +Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich n= 131 Kontrolle n=124 Behandlungsunterschied Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich n= 131 Kontrolle n=124 Behandlungsunterschied
• -Bei juvenilen Ratten, die bis zu einem Lebensalter von 23–26 Tagen mit Darunavir (mit 20–1'000 mg/kg) direkt behandelt wurden, kam es zu Todesfällen und bei einigen der Tieren zu Krampfanfällen. Innerhalb dieser Altersgruppe war die Plasma-, Leber- und Hirnexposition sowohl dosis- als auch altersabhängig und erheblicher grösser als die bei erwachsenen Ratten beobachteten Werte. Diese Beobachtungen wurden der Ontogenese der an der Verstoffwechselung von Darunavir beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unreife der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Unter den an Tag 26 ihres Lebens mit einer Darunavir-Einzeldosis von 1'000 mg/kg behandelten Jungtieren bzw. mit 500 mg/kg (wiederholte Dosis) an Tag 23–50, fand sich kein behandlungsbedingter Todesfall, wobei die Expositionen und das Toxizitätsprofil dem erwachsener Ratten ähnlich war. Beim Menschen nähert sich die Aktivität der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme im Alter von 3 Jahren dem Erwachsenenniveau an.
• +Bei juvenilen Ratten, die bis zu einem Lebensalter von 23–26 Tagen mit Darunavir (mit 20–1'000 mg/kg) direkt behandelt wurden, kam es zu Todesfällen und bei einigen der Tieren zu Krampfanfällen. Innerhalb dieser Altersgruppe war die Plasma-, Leber- und Hirnexposition sowohl dosisals auch altersabhängig und erheblicher grösser als die bei erwachsenen Ratten beobachteten Werte. Diese Beobachtungen wurden der Ontogenese der an der Verstoffwechselung von Darunavir beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unreife der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Unter den an Tag 26 ihres Lebens mit einer Darunavir-Einzeldosis von 1'000 mg/kg behandelten Jungtieren bzw. mit 500 mg/kg (wiederholte Dosis) an Tag 23–50, fand sich kein behandlungsbedingter Todesfall, wobei die Expositionen und das Toxizitätsprofil dem erwachsener Ratten ähnlich war. Beim Menschen nähert sich die Aktivität der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme im Alter von 3 Jahren dem Erwachsenenniveau an.
• -April 2019.
• -Interne Versionsnummer: 5.1
• +Mai 2019.
• +Interne Versionsnummer: 6.1