• -Durvalumab.
• +Durvalumab
• -L-Histidin, L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektion.
• +L-Histidin, L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektion
• -Ordentlich zugelassene Indikationen
• +Befristet zugelassene Indikationen
• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• +Imfinzi, in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Imfinzi als Monotherapie nach Operation, ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit resezierbarem NSCLC (Tumore ≥4 cm und/oder positiver Lymphknotenbefall) ohne bekannte Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) oder Rearrangements der anaplastischen Lymphomkinase (ALK).
• +Die Studie AEGEAN war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Imfinzi in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Imfinzi gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen Dokumentation, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen überführt werden.
• +Nicht befristet zugelassene Indikationen
• +Biliäres Karzinom (BTC)
• +Imfinzi, in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem biliärem Karzinom (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• +
• -Befristet zugelassene Indikationen
• -Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• -Imfinzi, in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Imfinzi als Monotherapie nach Operation, ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit resezierbarem NSCLC (Tumore ≥4 cm und/oder positiver Lymphknotenbefall) ohne bekannte Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) oder Rearrangements der anaplastischen Lymphomkinase (ALK).
• -Die Studie AEGEAN war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Imfinzi in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Imfinzi gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Biliäres Karzinom (BTC)
• -Imfinzi, in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem biliärem Karzinom (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage werden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Endometriumkarzinom (EC)
• +Imfinzi in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von Imfinzi als Monotherapie, ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit primärem fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom mit defizienter Mismatch-Reparatur (dMMR), die ein hohes Rezidivrisiko aufweisen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Endometriumkarzinom
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi beträgt 1120 mg in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel alle 3 Wochen (21 Tage) für mindestens 4 und für bis zu 6 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• +Die Angaben zur Dosierung des entsprechenden Chemotherapeutikums sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.
• +Bei Patientinnen mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger in der Erhaltungsphase ist eine gewichtsbezogene Dosierung erforderlich, entsprechend Imfinzi 20 mg/kg, bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg.
• +Von den 238 Patientinnen mit Endometriumkarzinom, die randomisiert einer platinbasierten Chemotherapie + Imfinzi zugeteilt wurden, waren 116 (48,7%) Patientinnen 65 Jahre oder älter und 29 (12,2%) waren 75 Jahre oder älter. Es gab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede im Hinblick auf die in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen Patientinnen im Alter ab 65 Jahren und jüngeren Patientinnen.
• +Behandlungsspezifische Vorsichtsmassnahmen
• +Aufgrund der geringen Stichprobengrösse bestätigen die Wirksamkeitsdaten für die ITT Subgruppe der neu diagnostizierten Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Stadium III derzeit nicht, dass die Behandlung einen Nutzen im Hinblick auf das progressionsfreie oder das Gesamtüberleben hat (genaue Einschlusskriterien für Patientinnen mit Primärtumor im Stadium III siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Sicherheit in nicht zugelassenen Indikationen
• +In klinischen Studien zu einer nicht zugelassen Indikation wurden bei Anwendung von Imfinzi in Kombination mit Olaparib nach Behandlung mit Imfinzi in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie Fälle von Aplasie der roten Blutkörperchen (PRCA, Pure Red Cell Aplasia) und Fälle von autoimmunhämolytischer Anämie (AIHA) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») beschrieben. Wenn eine PRCA oder eine AIHA bestätigt wird, ist die Behandlung mit Imfinzi und Olaparib abzusetzen.
• -Die Sicherheit von Imfinzi in Kombination mit einer Chemotherapie basiert auf gepoolten Daten von 1868 Patienten aus 5 Studien (TOPAZ-1, CASPIAN, POSEIDON, AEGEAN und NIAGARA). Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie (42,0 %), Anämie (40,7 %), Übelkeit (39,3 %), Fatigue (38,0 %), Obstipation (28,6 %), Appetit vermindert (22,6 %), Thrombozytopenie (20,3 %), Ausschlag (18,4 %), Diarrhö (16,5 %), Erbrechen (16,1 %), Leukopenie (14,8 %), Abdominalschmerzen (14,3 %), Alopezie (14,2 %), Fieber (13,8 %), Pruritus (12,0 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (11,3 %), Husten/Husten mit Auswurf (11,0 %) und periphere Neuropathie (10,5%). Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3-4 waren Neutropenie (25,2 %), Anämie (14,1 %), Thrombozytopenie (7,1 %), Leukopenie (4,6 %), Fatigue (3,2 %), Pneumonie (2,7 %), akute Nierenschädigung (2,5 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (2,0 %), febrile Neutropenie (2,0 %), Hypokaliämie (1,9 %), Lungenembolie (1,9 %), Hyponaträmie (1,8 %), Sepsis (1,6 %), Amylase erhöht (1,2 %), Diarrhö (1,2 %), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (1,2 %) und Dyspnoe (1,0 %).
• +Die Sicherheit von Imfinzi in Kombination mit einer Chemotherapie basiert auf gepoolten Daten von 2341 Patienten aus 6 Studien (TOPAZ-1, CASPIAN, POSEIDON, AEGEAN, NIAGARA und DUO-E). Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Wirkungen waren Anämie (42,5 %), Neutropenie (40,0 %), Übelkeit (39,2 %), Fatigue (38,7 %), Obstipation (28,4 %), Alopezie (21,5 %), Thrombozytopenie (21,5 %), Appetit vermindert (21,3 %), Ausschlag (19,0 %), periphere Neuropathie (18,6%), Diarrhö (18,4 %), Erbrechen (16,2 %), Leukopenie (15,4 %), Abdominalschmerzen (15,3 %), Fieber (12,3 %), Pruritus (12,1 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (11,3 %), Husten/Husten mit Auswurf (11,1 %) und Hypothyreose (10,1 %). Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3-4 waren Neutropenie (24,1 %), Anämie (14,3 %), Thrombozytopenie (6,8 %), Leukopenie (4,8 %), Fatigue (3,3 %), Pneumonie (2,3 %), febrile Neutropenie (2,1 %), akute Nierenschädigung (2,1 %), Hypokaliämie (2,0 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (1,9 %), Lungenembolie (1,8 %), Hyponaträmie (1,8 %), Sepsis (1,4 %), Diarrhö (1,2 %), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (1,2 %) und Amylase erhöht (1,0 %).
• -Häufig Pneumonieb,c, Influenza, orale Candidose, Infektionen von Zähnen und oralen Weichteilend Pneumonieb,c, Infektionen der oberen Atemwegea, Influenza, Infektionen von Zähnen und oralen Weichteilend, Sepsisc
• -Gelegentlich Orale Candidose
• +Häufig Pneumonieb,c, Influenza, orale Candidose, Infektionen von Zähnen und oralen Weichteilend Pneumonieb,c, Infektionen der oberen Atemwegea, Infektionen von Zähnen und oralen Weichteilend, Sepsisc
• +Gelegentlich Orale Candidose, Influenza
• -Sehr häufig Neutropeniev (42,0 %), Anämie (40,7 %), Thrombozytopeniew (20,3 %), Leukopeniex (14,8 %)
• -Häufig Febrile Neutropenie, Panzytopenie
• -Gelegentlich Immunthrombozytopeniec
• -Selten Hämophagozytische Lymphohistiozytosec
• +Sehr häufig Anämie (42,5 %), Neutropeniev (40,0 %), Thrombozytopeniew (21,5 %), Leukopeniex (15,4 %)
• +Häufig Febrile Neutropenie
• +Gelegentlich Immunthrombozytopeniec Panzytopeniec
• +Selten Hämophagozytische Lymphohistiozytosec, Immunthrombozytopenie
• -Sehr häufig Hypothyreose (11,6 %)e
• -Häufig Hyperthyreosef, TSH erhöht Hyperthyreosef, Hypothyreosee, TSH erhöht
• -Gelegentlich TSH erniedrigt, Thyreoiditisg, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Typ-1-Diabetes mellitus Nebenniereninsuffizienz, TSH erniedrigt, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Thyreoiditisg, Typ 1 Diabetes mellitus
• +Sehr häufig Hypothyreose (11,6 %)e Hypothyreosee (10,1 %)
• +Häufig Hyperthyreosef, TSH erhöht Hyperthyreosef
• +Gelegentlich TSH erniedrigt, Thyreoiditisg, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Typ-1-Diabetes mellitus Nebenniereninsuffizienz, TSH erniedrigt, TSH erhöht, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Thyreoiditisg, Typ 1 Diabetes mellitus
• +Gelegentlich Uveitis
• +
• -Sehr häufig Appetit vermindertc (22,6%)
• +Sehr häufig Appetit vermindertc (21,3 %)
• -Sehr häufig Periphere Neuropathie1 (10,5%)
• -Häufig Zerebrovaskuläre Ereignissec,u Kopfschmerzen
• -Gelegentlich Enzephalitisi, Myasthenia gravish Myasthenia gravish
• +Sehr häufig Periphere Neuropathie1 (18,6 %)
• +Häufig Kopfschmerzen
• +Gelegentlich Enzephalitisi, Myasthenia gravish Zerebrovaskuläre Ereignissec,u, Myasthenia gravish
• -Gelegentlich Myokarditis Myokarditisc
• +Gelegentlich Myokarditis
• +Selten Myokarditisc
• -Sehr häufig Husten/Husten mit Auswurf (18,1 %) Husten/Husten mit Auswurf (11,0 %)
• +Sehr häufig Husten/Husten mit Auswurf (18,1 %) Husten/Husten mit Auswurf (11,1 %)
• -Sehr häufig Diarrhö (15,1 %), Abdominalschmerzenj (11,8 %) Übelkeit (39,3 %), Obstipation (28,6 %), Erbrechen (16,1 %), Diarrhö (16,5 %), Abdominalschmerzenj (14,3 %)
• +Sehr häufig Diarrhö (15,1 %), Abdominalschmerzenj (11,8 %) Übelkeit (39,2 %), Obstipation (28,4 %), Erbrechen (16,2 %), Diarrhö (18,4 %), Abdominalschmerzenj (15,3 %)
• -Sehr häufig Ausschlago (15,0 %), Pruritus (11,1 %) Alopezie (14,2 %), Ausschlago (18,4 %), Pruritus (12,0 %)
• +Sehr häufig Ausschlago (15,0 %), Pruritus (11,1 %) Alopezie (21,5 %), Ausschlago (19,0 %), Pruritus (12,1 %)
• -Sehr häufig Fieber (12,5 %) Fatiguez (38,0 %), Fieber (13,8 %)
• +Sehr häufig Fieber (12,5 %) Fatiguez (38,7 %), Fieber (12,3 %)
• -9 Umfasst Kalzium im Blut erniedrigt und Hypokalzämie.
• +9 Umfasst Hypokalzämie.
• -11 Umfasst Autoimmun-Arthritis und Polyarthritis.
• -11 Umfasst Autoimmun-Arthritis, immunvermittelte Arthritis, Polyarthritis und rheumatoide Arthritis.
• +11 Umfasst immunvermittelte Arthritis, Polyarthritis und rheumatoide Arthritis.
• +In klinischen Studien für ein nicht zugelassenes Indikationsgebiet wurde bei der Anwendung von Imfinzi in Kombination mit Olaparib nach einer Behandlung mit Imfinzi in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie die folgende Nebenwirkung identifiziert.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei Patientinnen, die mit Imfinzi in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie, gefolgt von Imfinzi in Kombination mit Olaparib behandelt wurden (nicht zugelassene Indikation)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig Aplasie der roten Blutkörperchen
• +Gelegentlich Autoimmunhämolytische Anämie
• +
• -Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen beziehen sich auf Imfinzi als Monotherapie im gepoolten Sicherheitsdatensatz für verschiedene Tumorarten (n=4642, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) oder auf gepoolte Sicherheitsdaten für Imfinzi + Chemotherapie (n=1868), sofern nichts anderes angegeben ist. Der Imfinzi+Chemotherapie-Pool umfasste Patienten aus 5 Studien: TOPAZ-1 (Durvalumab + Gemcitabin/Cisplatin (Gem/Cis); Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem BTC), CASPIAN (Durvalumab + Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie; Erstlinienbehandlung des ES-SCLC), POSEIDON (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Erstlinienbehandlung bei metastasiertem NSCLC), AEGEAN (Durvalumab + Chemotherapie vor der Operation, gefolgt von Durvalumab nach der Operation; resezierbares NSCLC) und NIAGARA (Durvalumab + Chemotherapie auf Cisplatinbasis als neoadjuvante Behandlung gefolgt von Durvalumab als adjuvante Monotherapie nach radikaler Zystektomie; MIBC).
• +Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen beziehen sich auf Imfinzi als Monotherapie im gepoolten Sicherheitsdatensatz für verschiedene Tumorarten (n=4642, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) oder auf gepoolte Sicherheitsdaten für Imfinzi + Chemotherapie (n=2341), sofern nichts anderes angegeben ist. Der Imfinzi+Chemotherapie-Pool umfasste Patienten aus 6 Studien: TOPAZ-1 (Durvalumab + Gemcitabin/Cisplatin (Gem/Cis); Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem BTC), CASPIAN (Durvalumab + Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie; Erstlinienbehandlung des ES-SCLC), POSEIDON (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Erstlinienbehandlung bei metastasiertem NSCLC), AEGEAN (Durvalumab + Chemotherapie vor der Operation, gefolgt von Durvalumab nach der Operation; resezierbares NSCLC), NIAGARA (Durvalumab + Chemotherapie auf Cisplatinbasis als neoadjuvante Behandlung gefolgt von Durvalumab als adjuvante Monotherapie nach radikaler Zystektomie; MIBC) und DUO-E (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Endometriumkarzinom).
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 45 Patienten (2,4 %) auf, einschliesslich 12 Patienten (0,6 %) mit Grad 3, 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 4 und 5 Patienten (0,3 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 161 Tage (Bereich: 11-529 Tage). 22 der 45 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 2 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Bei 13 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 28 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 49 Patienten (2,1 %) auf, einschliesslich 15 Patienten (0,6 %) mit Grad 3, 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 4 und 5 Patienten (0,2 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 161 Tage (Bereich: 11-529 Tage). 44 der 49 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 4 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Bei 16 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 31 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hepatitis bei 40 Patienten (2,1 %) auf, einschliesslich 20 Patienten (1,1 %) mit Grad 3, 7 Patienten (0,4 %) mit Grad 4 und 1 Patient (0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 78 Tage (Bereich: 6-455 Tage). 27 der 40 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 2 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 15 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 35 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hepatitis bei 47 Patienten (2,0 %) auf, einschliesslich 25 Patienten (1,1 %) mit Grad 3, 7 Patienten (0,3 %) mit Grad 4 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 78 Tage (Bereich: 6-656 Tage). 43 der 47 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 2 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 19 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 40 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie kam es zu immunvermittelter Colitis oder Diarrhö bei 24 Patienten (1,3 %), einschliesslich 5 Patienten (0,3 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 193 Tage (Bereich: 6-657 Tage). Vierzehn der 24 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 9 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 20 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie kam es zu immunvermittelter Colitis oder Diarrhö bei 31 Patienten (1,3 %), einschliesslich 8 Patienten (0,3 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 194 Tage (Bereich: 6-657 Tage). 23 der 31 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 2 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 10 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 25 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypothyreose bei 163 Patienten (8,7 %) auf. Es gab einen Grad 3 Fall. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 175 Tage (Bereich: 1-659 Tage). 121 der 163 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Hypothyreose abgesetzt.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypothyreose bei 213 Patienten (9,1 %) auf. Es gab einen Grad 3 Fall. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 162 Tage (Bereich: 1-659 Tage). Alle 213 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Hypothyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 53 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hyperthyreose bei 40 Patienten (2,1 %) auf, einschliesslich 1 Patient (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 68 Tage (Bereich: 21-372 Tage). 32 der 40 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 4 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 27 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hyperthyreose bei 48 Patienten (2,1 %) auf, einschliesslich 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 58 Tage (Bereich: 21-372 Tage). 46 der 48 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 6 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei einem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 35 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Thyreoiditis bei 11 Patienten (0,6 %) ein. Es gab keine Fälle Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 100 Tage (Bereich: 43-260 Tage). Zehn der 11 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie und 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei zwei Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 3 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Thyreoiditis bei 12 Patienten (0,5 %) ein. Es gab keine Fälle Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 99 Tage (Bereich: 43-260 Tage). Alle 12 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie und 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei zwei Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 3 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 15 Patienten (0,8 %) auf, einschliesslich 1 Patient (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 234 Tage (Bereich: 86-739 Tage). 12 der 15 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 2 der 15 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei einem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 17 Patienten (0,7 %) auf, einschliesslich 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 234 Tage (Bereich: 35-739 Tage). 16 der 17 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 3 der 17 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei einem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat bei 4 Patienten (0,2 %) ein immunvermittelter Typ 1 Diabetes mellitus auf, darunter 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 3 und 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 157 Tage (Bereich: 68-316 Tage). Ein Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Alle 4 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 1 Patienten aufgrund des immunvermittelten Typ 1 Diabetes mellitus dauerhaft abgesetzt.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat bei 5 Patienten (0,2 %) ein immunvermittelter Typ 1 Diabetes mellitus auf, darunter 3 Patienten (0,1 %) mit Grad 3 und 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 186 Tage (Bereich: 68-387 Tage). Ein Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Alle 5 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 1 Patienten aufgrund des immunvermittelten Typ 1 Diabetes mellitus dauerhaft abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei einem Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 6 Patienten (0,3 %) auf, einschliesslich 1 Patient (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 335 Tage (Bereich: 53-420 Tage). Fünf Patienten erhielten eine systemische Kortikosteroidtherapie und bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 6 Patienten (0,3 %) auf, einschliesslich 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 335 Tage (Bereich: 53-420 Tage). 6 Patienten erhielten eine systemische Kortikosteroidtherapie und bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nephritis bei 13 Patienten (0,7 %) auf, einschliesslich 4 Patienten (0,2 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 152 Tage (Bereich: 8-414 Tage). Elf Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und alle Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 8 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 7 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nephritis bei 13 Patienten (0,6 %) auf, einschliesslich 4 Patienten (0,2 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 152 Tage (Bereich: 8-414 Tage). Alle 13 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 12 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 8 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 7 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat ein immunvermitteltes Exanthem oder eine Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 61 Patienten (3,3 %) auf, darunter 12 Patienten (0,6 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 90 Tage (Bereich: 1-856 Tage). 38 der 61 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 11 dieser Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag); 1 Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 7 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 53 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat ein immunvermitteltes Exanthem oder eine Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 86 Patienten (3,7 %) auf, darunter 21 Patienten (0,9 %) mit Grad 3 und ein Patient (< 0,1%) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 48 Tage (Bereich: 1-856 Tage). 85 der 86 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 35 dieser Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag); ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 10 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 76 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 37 Patienten (2,0 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei einem Patienten (0,1 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 66 Patienten (2,8 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei 3 Patienten (0,1 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.
• +In der DUO-E-Studie wurden von den Patientinnen, die mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi (n=198) behandelt wurden und die im Hinblick auf das Vorliegen von ADA auswertbar waren, 2 (1,0 %) Patientinnen im Arm mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi positiv auf während der Behandlung auftretende ADA getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 1 (0,5%) Patienten im Behandlungsarm nachgewiesen. Die Anzahl der Patientinnen mit während der Behandlung auftretenden ADA oder neutralisierenden Antikörpern war zu niedrig, um zu beurteilen, ob ADA die Pharmakokinetik oder Sicherheit von Durvalumab beeinflussen.
• +
• -Basierend auf der modellierten Beziehung zwischen Exposition und Wirksamkeit/Sicherheit, unterstützt durch limitierte klinische Daten, ergeben sich für die Imfinzi Dosierungen von 10 mg/kg alle 2 Wochen und 1500 mg alle 4 Wochen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), deren Erkrankung nach einer definitiven platinbasierten Chemoradiotherapie nicht fortgeschritten ist keine klinisch relevanten Unterschiede.
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS [HR = 0,68 (95%-KI: 0,53; 0,88), p = 0,003902] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm. Ausserdem zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des pCR [Differenz der Anteile 12,96 % (95%-KI: 8,67, 17,57)] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm. Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) hatten keine ausreichende Reife zum Zeitpunkt der EFS-Analyse. Siehe Tabelle 3.
• -Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse der AEGEAN-Studie (mITT)
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS [HR = 0,68 (95%-KI: 0,53; 0,88), p = 0,003902] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm. Ausserdem zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des pCR [Differenz der Anteile 12,96 % (95%-KI: 8,67, 17,57)] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm. Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) hatten keine ausreichende Reife zum Zeitpunkt der EFS-Analyse. Siehe Tabelle 4.
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der AEGEAN-Studie (mITT)
• -Bei einer geplanten Zwischenanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des OS für Imfinzi verglichen mit Placebo [HR=0,73 (95%-KI: 0,569, 0,928), p=0,01042]. Die Studie zeigte ausserdem eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS für Imfinzi verglichen mit Placebo [HR=0,76 (95%-KI: 0,606, 0,950), p=0,01608]. Siehe Tabelle 4.
• -Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse der ADRIATIC-Studie
• +Bei einer geplanten Zwischenanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des OS für Imfinzi verglichen mit Placebo [HR=0,73 (95%-KI: 0,569, 0,928), p=0,01042]. Die Studie zeigte ausserdem eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS für Imfinzi verglichen mit Placebo [HR=0,76 (95%-KI: 0,606, 0,950), p=0,01608]. Siehe Tabelle 5.
• +Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse der ADRIATIC-Studie
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFS bei einer vorab geplanten Zwischenanalyse basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenze und der tatsächlichen Anzahl an beobachteten Ereignissen (Lan und DeMets, 1983) [HR = 0,80 (95%-KI: 0,66, 0,97), p=0,021 für das OS und HR=0,75 (95%-KI: 0,63, 0,89), p=0,001 für das PFS]. Die Reife in Bezug auf das OS betrug 61,9 %, und die Reife in Bezug auf das PFS betrug 83,6 %. Die Ergebnisse dieser Analyse für das PFS sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• -Eine weitere OS-Analyse wurde 6,5 Monate nach der Zwischenanalyse mit einer OS-Reife von 76,9 % durchgeführt. Die HR für das OS betrug 0,76 (95%-KI: 0,64, 0,91) und das mediane Überleben betrug 12,9 Monate (95%-KI: 11,6, 14,1). Die Ergebnisse dieser OS-Analyse sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• -Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse der TOPAZ-1-Studie
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFS bei einer vorab geplanten Zwischenanalyse basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenze und der tatsächlichen Anzahl an beobachteten Ereignissen (Lan und DeMets, 1983) [HR = 0,80 (95%-KI: 0,66, 0,97), p=0,021 für das OS und HR=0,75 (95%-KI: 0,63, 0,89), p=0,001 für das PFS]. Die Reife in Bezug auf das OS betrug 61,9 %, und die Reife in Bezug auf das PFS betrug 83,6 %. Die Ergebnisse dieser Analyse für das PFS sind in Tabelle 6 aufgeführt.
• +Eine weitere OS-Analyse wurde 6,5 Monate nach der Zwischenanalyse mit einer OS-Reife von 76,9 % durchgeführt. Die HR für das OS betrug 0,76 (95%-KI: 0,64, 0,91) und das mediane Überleben betrug 12,9 Monate (95%-KI: 11,6, 14,1).
• +Eine explorative OS-Analyse wurde mit rund 3 Jahren Nachbeobachtung ab Randomisierung des letzten Patienten in der globalen Kohorte durchgeführt (3-Jahres-Update; DCO: 23 Okt 2023). Die HR für das OS betrug 0,74 (95 %-KI: 0,63; 0,87) und war konsistent mit der Zwischenanalyse nach 6,5 Monaten. Die Ergebnisse dieser OS-Analyse sind in Tabelle 6 aufgeführt.
• +Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse der TOPAZ-1-Studie
• -OS (DCO: 25 Feb 2022)
• -Anzahl der Todesfälle (%) 248 (72,7) 279 (81,1)
• +OS (DCO: 23 Okt 2023)
• +Anzahl der Todesfälle (%) 293 (85,5) 319 (92,7)
• -HR (95%-KI)b 0, 76 (0,64; 0,91)
• -OS nach 24 Monaten (%) (95%-KI)a 23,6(18,7; 28,9) 11,5(7,6; 16,2)
• +HR (95%-KI)b 0,74 (0,63; 0,87)
• +OS nach 24 Monaten (%) (95%-KI)a 22,9 (18,5; 27,5) 13,1 (9,8; 17,0)
• -Es wurde eine Subgruppenanalyse nach geographischer Region durchgeführt, die sich auf Patienten stützte, die in Prüfzentren in Asien randomisiert wurden (178 Patienten für Durvalumab + Gem/Cis und 196 Patienten für Placebo + Gem/Cis), sowie auf Patienten, die in weltweit verteilten Prüfzentren randomisiert wurden (163 Patienten bzw. 148 Patienten). Die Hazard Ratio für das OS (95% KI) betrug 0,68 (0,54, 0,85) in Asien und 0,91 (95% KI: 0,70, 1,18) im Rest der Welt (siehe Abbildungen 1 und 2).
• -Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurve für das OS in Asien (DCO: 25 Feb 2022)
• +Für das 3-Jahres-Update wurde eine Subgruppenanalyse nach geographischer Region durchgeführt, die sich auf Patienten stützte, die in Prüfzentren in Asien randomisiert wurden (178 Patienten für Durvalumab + Gem/Cis und 196 Patienten für Placebo + Gem/Cis), sowie auf Patienten, die in weltweit verteilten Prüfzentren randomisiert wurden (163 Patienten bzw. 148 Patienten). Die Hazard Ratio für das OS betrug 0,62 (95% KI: 0,50; 0,78) in Asien und 0.88 (95% KI: 0,69; 1,12) im Rest der Welt (siehe Abbildungen 1 und 2).
• +Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurve für das OS in Asien (DCO: 23 Okt 2023)
• -Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das OS im Rest der Welt (DCO: 25 Feb 2022)
• +Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das OS im Rest der Welt (DCO: 23 Okt 2023)
• -In der zweiten präspezifizierten Zwischenanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des Überlebens im Imfinzi+Chemotherapie-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [HR = 0,68 (95%-KI: 0,56; 0,82), p < 0,0001]. Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Imfinzi+Chemotherapie-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [HR = 0,75 (95%-KI: 0,59; 0.93), p = 0,0106]. Eine numerische Verbesserungder pCR-Raten ,welche jedoch nicht statistisch signifikant war, wurde im Imfinzi + Chemotherapie-Arm [Ansprechrate = 37,3 % (95%-KI: 33,2; 41,6)] im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [Ansprechrate = 27,5 % (95%-KI: 23.8, 31.6)] beobachtet. Siehe Tabelle 6.
• -Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der NIAGARA-Studie
• +In der zweiten präspezifizierten Zwischenanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des Überlebens im Imfinzi+Chemotherapie-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [HR = 0,68 (95%-KI: 0,56; 0,82), p < 0,0001]. Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Imfinzi+Chemotherapie-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [HR = 0,75 (95%-KI: 0,59; 0.93), p = 0,0106]. Eine numerische Verbesserungder pCR-Raten ,welche jedoch nicht statistisch signifikant war, wurde im Imfinzi + Chemotherapie-Arm [Ansprechrate = 37,3 % (95%-KI: 33,2; 41,6)] im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [Ansprechrate = 27,5 % (95%-KI: 23.8, 31.6)] beobachtet. Siehe Tabelle 7.
• +Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse der NIAGARA-Studie
• +Endometriumkarzinom – DUO-E Studie
• +DUO-E war eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur Erstlinienbehandlung mittels platinbasierter Chemotherapie in Kombination mit Imfinzi, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Imfinzi mit oder ohne Olaparib bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom. Die Patientinnen mussten ein Endometriumkarzinom einer der folgenden Kategorien aufweisen: neu diagnostizierte Erkrankung im Stadium III (messbare Erkrankung gemäss RECIST 1.1 nach Operation oder diagnostischer Biopsie), neu diagnostizierte Erkrankung im Stadium IV (mit oder ohne Erkrankung nach Operation oder diagnostischer Biopsie) oder rezidivierte Erkrankung (messbare oder nicht messbare Erkrankung gemäss RECIST 1.1), bei der das Heilungspotenzial durch einen chirurgischen Eingriff allein oder in Kombination gering war. Bei Patientinnen mit rezidivierter Erkrankung war eine chemotherapeutische Vorbehandlung nur erlaubt, wenn diese als adjuvante Therapie verabreicht worden war und zwischen dem Datum der letzten Dosis der Chemotherapie und dem Rezidiv mindestens 12 Monate vergangen waren. Die Studie schloss Patientinnen mit epithelialem Endometriumkarzinom aller histologischen Unterformen ein, einschliesslich Karzinosarkomen. Patientinnen mit Endometriumsarkom waren ausgeschlossen.
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem MMR(Mismatch-Repair)-Status des Tumorgewebes (kompetent [pMMR] versus defizient [dMMR]), Krankheitsstatus (Rezidiv versus Neudiagnose) und geographischer Region (Asien versus Rest der Welt). Die Patientinnen wurden randomisiert im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt:
• +·Arm 1 (platinbasierte Chemotherapie): Platinbasierte Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit Durvalumab-Placebo alle 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive Krankheitsprogression als Erhaltungstherapie Durvalumab-Placebo alle 4 Wochen und Olaparib-Placebo-Tabletten zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression.
• +·Arm 2 (platinbasierte Chemotherapie + Imfinzi): Platinbasierte Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit 1120 mg Imfinzi alle 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive Krankheitsprogression als Erhaltungstherapie 1500 mg Durvalumab alle 4 Wochen mit Olaparib-Placebo-Tabletten zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression.
• +·Arm 3 (platinbasierte Chemotherapie + Imfinzi + Olaparib): Platinbasierte Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit 1120 mg Imfinzi alle 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive Krankheitsprogression als Erhaltungstherapie 1500 mg Durvalumab alle 4 Wochen mit 300 mg Olaparib-Tabletten zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression.
• +Die Behandlung wurde bis zu einer gemäss RECIST V1.1 definierten Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Beurteilungen des Tumorstatus erfolgten in den ersten 18 Wochen nach der Randomisierung alle 9 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen.
• +Der primäre Endpunkt war das PFS, beurteilt durch die Prüfärzte anhand von RECIST 1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten OS.
• +Die Baseline-Merkmale der Erkrankung waren in den drei Studienarmen im Allgemeinen ausgewogen (241 Patientinnen in Arm 1, 238 Patientinnen in Arm 2 und 239 Patientinnen in Arm 3). Die demographischen Baseline-Merkmale waren: Alter ≥65 Jahre (47%), medianes Alter von 64 Jahren (Spannweite: 22 bis 86 Jahre), weiss (57%), asiatisch (30%), schwarz (5%) und andere (4%). Die Krankheitsmerkmale waren: WHO/ECOG PS 0 (67%) vs. PS 1 (33%), 47% Neudiagnosen und 53% Rezidive;; 67% PD-L1-positiv und 30% PD-L1-negativ; 26% mit HRR-Mutation, 60% ohne HRR-Mutation und 14% mit unbekanntem HRR-Mutationsstatus; 11% mit BRCA-Mutation. Die histologischen Subtypen waren endometrioid (60%), serös (21%), Karzinosarkom (7%), gemischt-epithelial (4%), klarzellig (3%), undifferenziert (2%), muzinös (<1%) und andere (3%).
• +Die mediane Beobachtungszeit für PFS betrug bei zensierten Patientinnen im Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi 15,4 Monate und im Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie 12,6 Monate. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse hatten die OS-Daten der Zwischenanalyse eine Reife von 31%, und bei 147 von 479 Patientinnen, die mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden, waren Ereignisse eingetreten.
• +Tabelle 8. Wirksamkeitsergebnisse der DUO-E-Studie
• + Platinbasierte Chemotherapie + Imfinzi n=238 Platinbasierte Chemotherapie n=241
• +PFSa (Primäranalyse, DCO: 12. April 2023)
• +Anzahl der Ereignisse (%) 139 (58,4) 173 (71,8)
• +Medianesb PFS (Monate) (95%-KI) 10,2 (9,7-14,7) 9,6 (9,0-9,9)
• +HRc (95%-KI) 0,71 (0,57-0,89)
• +p-Wertd 0,003
• +
• +a Durch die Prüfärzte beurteilt.
• +b Mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet.
• +c Eine HR unter 1 spricht zugunsten des Behandlungsarms mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi vs. platinbasierte Chemotherapie.
• +d Der p-Wert wurde mit einem Log-Rank-Test berechnet.
• +Zum Zeitpunkt einer späteren deskriptiven Analyse (DCO 18. Oktober 2023) waren 34,4 % der OS-Ereignisse aufgetreten. Das mediane OS wurde in keinem Arm erreicht. Das OS-HR betrug 0,84 (0,62–1,12) zugunsten der Patienten, die mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi im Vergleich zu platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden.
• +Der Status der Mismatch-Reparatur (MMR) wurde zentral mithilfe eines MMR-spezifischen immunhistochemischen Panel-Assays bestimmt. Von den insgesamt 718 in der Studie randomisierten Patientinnen wiesen 575 (80%) einen Tumorstatus mit kompetenter MMR (pMMR) und 143 Patientinnen (20%) einen Tumorstatus mit defizienter MMR (dMMR) auf.
• +Patientinnen mit Endometriumkarzinom mit defizienter MMR (dMMR)
• +Unter den Patientinnen mit dMMR-Tumorstatus waren die demografischen Merkmale und die Baseline-Merkmale in den Behandlungsarmen im Allgemeinen ausgewogen. Die demografischen Baseline-Merkmale in den drei Studienarmen waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 34 bis 85 Jahre), 41% waren 65 Jahre oder älter und 1,5% 75 Jahre oder älter, 62% waren weiss, 29% asiatisch und 2% waren schwarz oder afroamerikanisch. Die Krankheitsmerkmale waren: ECOG PS 0 (58%) oder 1 (42%), 46 % Neudiagnosen und 54% Rezidive, 80% PD-L1-positiv und 18% PD-L1-negativ; 32% mit HRR-Mutation, 43% ohne HRR-Mutation und 26% mit unbekanntem HRR-Mutationsstatus; 13% mit BRCA-Mutation. Die histologischen Subtypen waren endometrioid (83%), gemischt-epithelial (5%), serös (3%), Karzinosarkom (3%), undifferenziert (2%) und andere (3%).
• +Die Ergebnisse für die Patientinnen mit dMMR-Tumorstatus sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die mediane Nachbeobachtungsdauer für das PFS betrug bei zensierten Patientinnen mit dMMR-Tumorstatus im Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi 15,5 Monate und im Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie 10,2 Monate. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse hatten die OS-Daten der Zwischenanalyse eine Reife von 26%, und bei 25 von 95 der mit einer platinbasierten Chemotherapie + Imfinzi bzw. einer platinbasierten Chemotherapie behandelten Patientinnen waren Ereignisse eingetreten.
• +Tabelle 9. Wirksamkeitsergebnisse der DUO-E-Studie (Patientinnen mit dMMR-Tumorstatus)
• + Platinbasierte Chemotherapie + Imfinzi N = 46 Platinbasierte Chemotherapie N = 49
• +PFS*,† (Primäranalyse, DCO: 12. April 2023)
• +Anzahl an Ereignissen (%) 15 (32,6) 25 (51,0)
• +Medianes PFS, Monate (95%-KI)‡ n. e. (n. e.; n. e.) 7,0 (6,7; 14,8)
• +HR (95%-KI) 0,42 (0,22; 0,80) -
• +
• +* Durch die Prüfärzte beurteilt.
• +† Ergebnisse der Primäranalyse (PFS) (DCO: 12. April 2023).
• +‡ Mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet.
• +KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; n.e. = nicht erreicht
• +Zum Zeitpunkt einer späteren deskriptiven Analyse (DCO 18. Oktober 2023) waren 25,2 % der OS-Ereignisse aufgetreten. Das mediane OS wurde in keinem Arm erreicht. Das OS-HR betrug 0,40 (0,17–0,86) zugunsten der Patienten, die mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi im Vergleich zu platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden.
• -April 2025
• +Juni 2025